Comprensión de la enfermedad
La genética ha permitido el avance de la comprensión de muchos trastornos, a veces permitiendo que sean reclasificados. Por ejemplo, se cambió la clasificación de muchas ataxias espinocerebelosas de una basada en criterios clínicos a una basada en criterios genéticos.
La base de datos Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) es un catálogo de búsqueda de genes humanos y enfermedades genéticas.
(Véase también Generalidades sobre la genética).
Diagnóstico
Los os estudios genéticos se utilizan para diagnosticar muchas enfermedades (p. ej., síndrome de Turner, síndrome de Klinefelter, hemocromatosis). A menudo, el diagnóstico de un trastorno genético indica que los familiares de la persona afectada deben ser evaluados para el defecto genético o para el estado de portador. Un catálogo de pruebas genéticas y revisiones de muchas enfermedades genéticas con estrategias de diagnóstico y recomendaciones para el asesoramiento sobre riesgos están disponibles en Genetic Testing Registry.
Cribado genético
El cribado genético puede estar indicado en las poblaciones en riesgo de un trastorno genético particular. Los criterios habituales para el cribado genético son
Patrones conocidos de herencia genética.
Se dispone de tratamiento eficaz.
Las pruebas de cribado sean lo suficientemente válidas, fiables, sensibles y específicas, no invasivas y seguras.
La prevalencia en una población definida debe ser los suficientemente alta como para justificar el costo del cribado.
Uno de los objetivos del cribado genético prenatal es identificar heterocigotos asintomáticos parentales que portan un gen de un trastorno recesivo. Por ejemplo, los judíos ashkenazi son evaluados para la enfermedad de Tay-Sachs, las personas de raza negras lo son para la anemia drepanocítica y varios grupos étnicos, para talasemia. Si ambos miembros de una pareja son heterocigotos, la pareja está en riesgo de tener un hijo afectado. Si el riesgo es suficientemente alto, puede llevarse a cabo el diagnóstico prenatal (p. ej., con amniocentesis, muestra de las vellosidades coriónicas, muestras de sangre del cordón umbilical, muestras de sangre materna o estudios por la imagen del feto). En algunos casos, los trastornos genéticos diagnosticados en forma prenatal pueden de este modo tratarse y prevenir las complicaciones. Por ejemplo, la dieta especial o el tratamiento sustitutivo puede minimizar o eliminar los efectos de la fenilcetonuria, la galactosemia y el hipotiroidismo. Los corticosteroides administrados a la madre antes del nacimiento pueden disminuir la gravedad de la hipoplasia suprarrenal virilizante congénita.
El cribado puede ser apropiado para las personas con antecedentes familiares de un trastorno heredado en forma dominante que se manifiesta más tarde en la vida, como la enfermedad de Huntington o los cánceres asociados con anomalías de los genes BRCA1 y BRCA2. El cribado clarifica el riesgo de desarrollar la enfermedad de esa persona, y entonces pueden hacerse planes adecuados, como exámenes más frecuentes o tratamiento preventivo.
El cribado también puede estar indicado cuando a un miembro de la familia se le diagnostica un trastorno genético. Una persona que es identificada como portador puede tomar decisiones acerca de la reproducción.
Tratamiento
La comprensión de las bases genéticas y moleculares de los trastornos puede ayudar a orientar el tratamiento. Por ejemplo, la restricción en la dieta puede eliminar compuestos tóxicos para los pacientes con ciertos defectos genéticos, como fenilcetonuria u homocistinuria. Las vitaminas u otros agentes pueden modificar una vía bioquímica y así reducir los niveles tóxicos de un compuesto; p. ej., el folato (ácido fólico) reduce los niveles de homocisteína en personas con polimorfismo de 5,10-metilentetrahidrofolato reductasa. El tratamiento puede implicar la sustitución de un compuesto deficiente o el bloqueo de una vía hiperactiva.
Farmacogenómica
La farmacogenómica es la ciencia que estudia el modo en que las características genéticas afectan la respuesta a los fármacos. Un aspecto de la farmacogenómica es analizar cómo los genes afectan la farmacocinética. Las características genéticas de una persona ayudan a predecir la respuesta a tratamientos. Por ejemplo, el metabolismo de la warfarina está determinado en parte por las variantes en los genes que codifican la enzima CYP2C9 y la proteína 1 del complejo de la vitamina K epóxido reductasa. Las variaciones genéticas (p. ej., en la producción de UDP [difosfato de uridina]-glucuronosiltransferasa 1A1) también ayudan a predecir si el fármaco antineoplásico irinotecán tendrá efectos adversos intolerables.
Otro aspecto de la farmacogenómica es la farmacodinámica (cómo interactúan los fármacos con los receptores celulares). La genética y, por lo tanto, las características de los receptores del tejido alterado pueden ayudar a proporcionar objetivos más precisos en el desarrollo de fármacos (p. ej., fármacos antineoplásicos). Por ejemplo, el trastuzumab puede dirigirse a receptores específicos de células neoplásicas en casos de cáncer de mama metastásico que amplifican el gen HER2/neu. La presencia del cromosoma Philadelphia en pacientes con leucemia mieloide crónica ayuda a orientar la quimioterapia.
Terapia génica
En un sentido amplio, la terapia génica puede ser considerada como cualquier tratamiento que cambia la función del gen. Sin embargo, a menudo es considerada de modo específico como la inserción de genes normales en las células de una persona que carece de dichos genes debido a un trastorno genético específico. Los genes normales pueden ser fabricados, mediante PCR (polymerase chain reaction), a partir de DNA normal donado por otra persona. Dado que los trastornos genéticos son en su mayoría recesivos, por lo general se inserta un gen normal dominante. En la actualidad, esta terapia génica de inserción es más probable que sea eficaz en la prevención o la curación de defectos de un único gen, como la fibrosis quística.
La transfección viral es una forma de transferir DNA a las células huésped. El DNA normal se inserta en un virus, que luego se transfecta a las células huéspedes y transmite así el DNA en el núcleo de la célula. Algunas preocupaciones importantes acerca de la inserción mediante el empleo de un virus comprenden las reacciones contra el virus, la pérdida rápida del nuevo DNA normal (falta de propagación) y el daño al virus por los anticuerpos desarrollados contra el virus, el vector viral o la proteína transfectada, que el sistema inmunitario reconoce como extraña. Otra forma de transferir DNA utiliza liposomas, que son absorbidos por las células del huésped y así proveen su DNA al núcleo de la célula. Posibles problemas con los métodos de inserción del liposoma incluyen el fracaso de absorber los liposomas en las células, la rápida degradación del DNA normal nuevo y pérdida rápida de integración del DNA.
Mediante la tecnología antisentido, en lugar de insertar genes normales puede modificarse la expresión génica. El RNA modificado puede usarse para atacar partes específicas del DNA o el RNA con el fin de evitar o disminuir la expresión génica. En la actualidad, se intenta aplicar la tecnología antisentido en el tratamiento contra el cáncer y algunos trastornos neurológicos, pero aún se encuentra en un nivel muy experimental. Sin embargo, parece más prometedora que la terapia génica de inserción porque las tasas de éxito pueden ser mayores con menos complicaciones. Los oligonucleótidos antisentido están disponibles para uso clínico para el tratamiento de las atrofias musculares espinales y la distrofia muscular de Duchenne.
Otro enfoque para la terapia génica consiste en modificar por métodos químicos la expresión génica (p. ej., mediante la modificación de la metilación del DNA). Estos métodos mostraron ser eficaces en el nivel experimental para tratar el cáncer. La modificación química también puede afectar el sellado genómico, aunque este efecto no es claro.
La terapia génica también está estudiándose en el nivel experimental en la cirugía de trasplante. La alteración de los genes de los órganos trasplantados los convierte en más compatibles con los genes del receptor que determinan que sea menos probable el rechazo (y, por lo tanto, la necesidad de fármacos inmunosupresores). Sin embargo, hasta el momento este proceso funciona solo en raras ocasiones.
CRISPR-CAS9 (clustered regularly interspaced short palindromic repeats-CRISPR-associated protein 9) utiliza una plataforma versátil de edición de genes de DNA guiada por RNA adaptada de la biología bacteriana para manipular y modificar la composición genética de un organismo. Aunque todavía es experimental, el CRISPR-CAS9 avanza con rapidez para el tratamiento en humanos.
Más información
Los siguientes recursos en inglés pueden ser útiles. Tenga en cuenta que el MANUAL no es responsable por el contenido de estos recursos.
Base de datos Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): catálogo continuamente actualizado de genes humanos y trastornos y rasgos genéticos, con especial atención a la relación molecular entre la variación genética y la expresión fenotípica
Genetic Testing Registry: proporciona una ubicación central para el envío voluntario de información de pruebas genéticas por parte de los proveedores
Conceptos clave
La evaluación genética se justifica sólo si la prevalencia de la enfermedad es suficientemente alta, el tratamiento es factible y las pruebas son lo suficientemente precisas.
