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Herencia de los trastornos monogénicos

Por

David N. Finegold

, MD, University of Pittsburgh

Última revisión completa ago. 2017
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Los genes son segmentos de ácido desoxirribonucleico (ADN) que contienen el código para una proteína específica cuya función se realiza en uno o más tipos de células del cuerpo.

Los cromosomas están formados por una hebra muy larga de ADN que contiene muchos genes (cientos a miles). Excepto en algunas células (por ejemplo los espermatozoides y los óvulos), toda célula humana contiene 23 pares de cromosomas. Del total de 46 cromosomas, 22 pares de cromosomas son somáticos o no relacionados con el sexo (autosomas o cromosomas autosómicos) y un único par son cromosomas sexuales. Normalmente, cada par está compuesto por un cromosoma de la madre y otro del padre.

Los cromosomas sexuales determinan si un feto será masculino o femenino. Un varón tiene un solo cromosoma sexual X y un solo cromosoma sexual Y. El cromosoma X procede de la madre y el cromosoma Y procede del padre. Una mujer tiene dos cromosomas X. Uno de los cromosomas X proviene de su madre y el otro cromosoma X proviene de su padre.

Los rasgos (cualquier característica determinada por los genes, como el color de los ojos) producidos por un gen se pueden clasificar como

  • Dominante

  • Recesivo

Los rasgos dominantes se expresan cuando está presente una única copia del gen para ese rasgo.

Los rasgos recesivos aportados por los cromosomas autosómicos solo se expresan cuando están presentes las dos copias del gen para ese rasgo porque, si no, en su lugar se expresa el gen que no es para este rasgo. Las personas con una copia de un gen anormal para un rasgo recesivo (y que, por tanto, no padecen la enfermedad) se denominan portadoras.

En el caso de los rasgos codominantes, ambas copias de un gen se expresan hasta cierto punto. Un ejemplo de rasgo codominante es el grupo sanguíneo. Si una persona tiene un gen que codifica el grupo sanguíneo A y otro gen que codifica el grupo sanguíneo B, la persona tendrá ambos grupos sanguíneos A y B (grupo sanguíneo AB).

Un gen ligado al cromosoma X (ligado al sexo) es un gen que está localizado en un cromosoma X. La vinculación con el cromosoma X también determina la expresión genética. En los varones, casi todos los genes del cromosoma X se expresan, sin importar que sean dominantes o recesivos, debido a que no existe un gen emparejado para contrarrestar su expresión.

Penetrancia y expresividad

La penetrancia se refiere a cuán frecuentemente se expresa un rasgo entre las personas que portan un gen para ese rasgo. La penetrancia puede ser completa o incompleta. Un gen con penetrancia incompleta no siempre se expresa aunque el rasgo que determina sea dominante; o aunque sea recesivo y esté presente en ambos cromosomas. Si la mitad de las personas con un gen muestran el rasgo, se dice que su penetrancia es del 50%.

La expresividad se refiere a la manera en que un rasgo afecta a una persona, es decir, si la afectación de la persona es grave, moderada o leve.

Cómo afectan los genes a las personas: penetrancia y expresividad

Las personas que tienen un mismo gen pueden resultar afectadas en diferente modo. Hay dos conceptos que explican estas diferencias: la penetrancia y la expresividad.

Cómo afectan los genes a las personas: penetrancia y expresividad

La penetrancia se refiere a si el gen se expresa o no, es decir, se refiere a cuántas personas con el gen presentan el rasgo asociado al mismo. La penetrancia es completa (100%) si cada persona con dicho gen presenta el rasgo correspondiente, y es incompleta si solo algunas personas que poseen el gen presentan el rasgo. La penetrancia es incompleta si solo algunas personas que poseen el gen presentan el rasgo. Por ejemplo, el 50% de penetrancia significa que solo la mitad de las personas que poseen el gen poseen el rasgo asociado al mismo.

Cómo afectan los genes a las personas: penetrancia y expresividad

La expresividad se refiere a la medida en que el rasgo afecta a una persona (o se expresa en ella). Un rasgo puede ser muy pronunciado, no ser apreciable, o estar entre ambos extremos. La expresividad puede verse afectada por diversos factores, como la composición genética, la exposición a sustancias nocivas, otras influencias ambientales y la edad.

Tanto la penetrancia como la expresividad pueden variar. Las personas con el gen pueden tener o no tener el rasgo, y en las personas que tienen el rasgo, puede variar su expresividad.

Patrones de herencia

Muchos trastornos genéticos, sobre todo los que involucran rasgos controlados por múltiples genes o los que son muy sensibles a factores ambientales, no tienen un patrón hereditario evidente. No obstante, algunos trastornos producidos por un solo gen responden a patrones característicos, especialmente cuando la penetrancia es alta y la expresividad es total. En tales casos, los patrones pueden identificarse basándose en que el rasgo sea dominante o recesivo o el gen esté ligado al cromosoma X o esté localizado en el genoma mitocondrial.

Tabla
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Ejemplos de trastornos genéticos

Gen

Dominante

Recesivo

Autosómico (no ligado al cromosoma X)

Ligado al cromosoma X

Daltonismo (ceguera a los colores rojo y verde)

Herencia autosómica (o no ligada al cromosoma X)

Los genes no ligados al cromosoma X están localizados en los 22 pares de cromosomas restantes (cromosomas autosómicos o somáticos).

Enfermedades dominantes

En general, los siguientes principios se aplican a las enfermedades dominantes determinadas por un gen autosómico dominante:

  • Cuando un progenitor tiene la enfermedad y el otro no, cada hijo tiene un 50% de probabilidad de heredar la enfermedad.

  • Las personas que no tienen la enfermedad generalmente no son portadoras del gen y por tanto no pasan el rasgo a su descendencia.

  • Los hombres y las mujeres tienen igual probabilidad de estar afectados.

  • La mayoría de las personas con este trastorno tienen por lo menos uno de los progenitores con el trastorno, aunque el trastorno puede no ser obvio y puede incluso no haber sido diagnosticado en el padre afectado. No obstante, la enfermedad aparece a veces como una nueva mutación genética.

Enfermedades recesivas

Los siguientes principios suelen aplicarse a las enfermedades recesivas determinadas por un gen autosómico recesivo:

  • Prácticamente en todos los individuos que tienen la enfermedad se encontrará que ambos progenitores son portadores de una copia del gen, aun cuando normalmente ningún progenitor tenga la enfermedad (debido a que son necesarias dos copias del gen anormal para que este se exprese).

  • Es mucho menos probable que una nueva mutación cause una enfermedad recesiva respecto a lo que ocurre con una enfermedad dominante (debido a que la expresión en las enfermedades recesivas requiere que ambos pares de genes sean anormales).

  • Cuando un progenitor tiene la enfermedad y el otro es portador de un gen anormal pero no tiene la enfermedad, es probable que la mitad de la descendencia tenga la enfermedad. Sus otros hijos serán portadores de un gen anormal.

  • Cuando un progenitor tiene la enfermedad y el otro progenitor no es portador de un gen anormal, ninguno de sus hijos tendrán la enfermedad, pero todos la heredarán y serán portadores del gen anormal que podrán transmitir a su descendencia.

  • Si una persona no tiene la enfermedad y sus padres tampoco, pero sus hermanos sí, tiene un 66% de probabilidad de ser portador del gen anormal.

  • Los hombres y las mujeres tienen igual probabilidad de estar afectados.

Trastornos autosómicos recesivos (o no ligados al cromosoma X)

Algunos trastornos o enfermedades representan un rasgo autosómico recesivo (o no ligado al cromosoma X). Para padecer una enfermedad de este tipo, la persona debe recibir dos genes anormales, uno de cada progenitor. Si los dos progenitores poseen un gen anormal y un gen normal, ninguno de los progenitores tiene la enfermedad pero cada uno de ellos tiene un 50% de probabilidad de transmitir el gen anormal a los hijos. Por lo tanto, cada hijo tiene

  • Una probabilidad del 25% de heredar dos genes anormales (y, por tanto, desarrollar la enfermedad)

  • Una probabilidad del 25% de heredar dos genes normales

  • Un 50% de probabilidad de heredar un gen normal y un gen anormal (convirtiéndose así en portador de la enfermedad, como los progenitores)

Por consiguiente, entre los hijos, la probabilidad de no desarrollar la enfermedad (es decir, de ser normal o portador) es del 75%.

Trastornos autosómicos recesivos (o no ligados al cromosoma X)

Herencia ligada al cromosoma X

Los genes ligados al cromosoma X están localizados en los cromosomas X.

Enfermedades dominantes

En general, los siguientes principios se aplican a la expresión de enfermedades dominantes determinadas por un gen dominante ligado al cromosoma X:

  • Los varones afectados transmiten la enfermedad a todas sus hijas pero a ninguno de sus hijos varones. (Los hijos varones del padre afectado reciben su cromosoma Y, que no es portador del gen anormal.)

  • Las madres afectadas con un solo gen anormal, transmitirán la enfermedad, en promedio, a la mitad de su descendencia, tanto a varones como a mujeres.

  • Las madres afectadas con dos genes anormales transmitirán la enfermedad a toda su descendencia.

  • Muchas enfermedades dominantes ligadas al cromosoma X son mortales en los varones que las padecen. En las mujeres, incluso aunque el gen sea dominante, el hecho de tener un segundo gen normal en el otro cromosoma X compensa en cierta medida el efecto del gen dominante y reduce la gravedad de la enfermedad resultante.

  • La enfermedad afecta a más mujeres que varones. La diferencia entre sexos es incluso mayor si la enfermedad es mortal para los varones.

Las enfermedades graves causadas por los genes dominantes ligados al cromosoma X son raras. A modo de ejemplo tenemos el raquitismo familiar (raquitismo hipofosfatémico familiar) y la nefritis hereditaria (síndrome de Alport). Las mujeres con raquitismo hereditario tienen menos síntomas óseos que los varones afectados. Las mujeres con nefritis hereditaria generalmente no manifiestan síntomas y presentan una función renal ligeramente anormal, mientras que los varones afectados presentan insuficiencia renal al inicio de su vida adulta.

Enfermedades recesivas

Los siguientes principios se aplican a enfermedades recesivas determinadas por un gen recesivo ligado al cromosoma X:

  • Casi todos los afectados son varones.

  • Todas las hijas de un hombre afectado son portadoras del gen anormal.

  • Un hombre afectado no transmite la enfermedad a sus hijos varones.

  • Las mujeres que portan el gen no tienen el trastorno (a menos que tengan el gen anormal en ambos cromosomas X o que haya una inactivación del cromosoma normal). A pesar de esto, transmiten el gen a la mitad de sus hijos varones, los cuales generalmente tienen la enfermedad. Las hijas, como sus madres, no suelen tener la enfermedad, pero la mitad de ellas son portadoras.

Un ejemplo frecuente de rasgo recesivo ligado al cromosoma X es el daltonismo, que afecta aproximadamente al 10% de los varones pero es excepcional en las mujeres. En los varones, el gen que provoca el trastorno proviene de la madre, que tiene visión normal pero es portadora del gen del daltonismo. El gen anormal nunca proviene del padre quien, en cambio, proporciona el cromosoma Y. Es poco frecuente que las hijas de padres daltónicos tengan este trastorno a pesar de que siempre serán portadoras del gen del daltonismo. Un ejemplo de enfermedad grave causada por un gen recesivo ligado al cromosoma X es la hemofilia, una enfermedad que provoca un sangrado excesivo.

Trastornos recesivos ligados al cromosoma X

Si un gen está ligado al cromosoma X, quiere decir que está localizado en el cromosoma X. Los trastornos recesivos ligados al cromosoma X suelen desarrollarse solo en los varones. Este desarrollo exclusivo de los varones se produce porque los varones solo tienen un cromosoma X y, por lo tanto, no existe un gen emparejado para que compense el efecto del gen anormal. Las mujeres tienen dos cromosomas X, así que habitualmente reciben un gen normal o gen de compensación en el segundo cromosoma X. El gen normal o compensador, generalmente, evita que las mujeres desarrollen el trastorno (a menos que el gen compensador se inactive o se pierda).

Si el padre tiene el gen anormal ligado al cromosoma X (y por lo tanto la enfermedad) y la madre tiene dos genes normales, todas sus hijas recibirán un gen anormal y un gen normal, lo que las hace portadoras del gen anormal. En cambio, ninguno de los hijos varones recibirá el gen anormal, ya que reciben el cromosoma Y del padre.

Si la madre es portadora y el padre tiene genes normales, cualquier hijo varón tiene un 50% de probabilidad de recibir el gen anormal de la madre (y desarrollar el trastorno). Cualquier hija tiene un 50% de probabilidad de recibir un gen anormal y otro normal (convirtiéndose en portadora) y un 50% de probabilidad de recibir dos genes normales.

Trastornos recesivos ligados al cromosoma X

Herencia ligada al sexo

Un rasgo que aparece en un solo sexo se llama ligado al sexo. La herencia ligada al sexo es diferente a la herencia ligada al cromosoma X. La herencia ligada al sexo se refiere a rasgos localizados en el cromosoma X. Dicha herencia, quizás más correctamente definida como herencia influenciada por el sexo, tiene lugar cuando la penetrancia y expresividad de un rasgo difiere entre hombres y mujeres. Las diferencias de penetrancia y expresividad ocurren porque los hombres y las mujeres tienen diferentes hormonas sexuales y debido a otros factores. Por ejemplo, la alopecia androgénica (también conocida como calvicie de patrón masculino o calvicie prematura) es un rasgo dominante no ligado al cromosoma X. No obstante, esta alopecia se expresa también (aunque raramente) en mujeres y por lo general solo después de la menopausia.

Genes mitocondriales anormales

Las mitocondrias son estructuras minúsculas situadas en el interior de todas las células que proporcionan energía a la célula. Hay muchas mitocondrias dentro de cada célula. Las mitocondrias llevan su propio cromosoma, que contiene algunos de los genes que controlan su funcionamiento.

Varias enfermedades raras se deben a genes anormales del cromosoma de una mitocondria. Un ejemplo es la neuropatía óptica hereditaria de Leber, que causa una pérdida de visión variable en ambos ojos y frecuentemente es devastadora. Este trastorno suele empezar durante la adolescencia. Otro ejemplo es un trastorno caracterizado por diabetes tipo 2 y sordera.

Las enfermedades causadas por genes mitocondriales anormales son casi siempre transmitidas por la madre, porque, generalmente, el padre no transfiere el ADN mitocondrial a su descendencia. Por lo tanto, todos los hijos de una madre afectada tienen el riesgo de heredar la anomalía, pero por lo general, los hijos de un padre afectado no presentan este riesgo. No obstante, no todas las enfermedades mitocondriales están causadas por genes mitocondriales anormales (en algunas de ellas, los causantes son genes del núcleo celular que afectan a las mitocondrias). Por tanto, el ADN del padre puede contribuir a la aparición de algunas enfermedades mitocondriales.

A diferencia del ADN del núcleo celular, la cantidad de ADN mitocondrial anormal varía de una célula a otra en todo el organismo. Por ello, un gen mitocondrial anormal en una célula no significa necesariamente que exista una enfermedad en otra célula. Incluso cuando parezca que dos personas tienen la misma alteración de un gen mitocondrial, la expresión de la enfermedad puede ser muy diferente en ambas personas. Esta variación dificulta el diagnóstico y hace que las pruebas genéticas y el asesoramiento genético sean complicados cuando se trata de hacer pronósticos en pacientes con alteraciones genéticas mitocondriales probadas o sospechadas.

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