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Tratamientos inmunitarios

Por

Peter J. Delves

, PhD, University College London, London, UK

Última modificación del contenido dic. 2018
Información: para pacientes
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Se han obtenido y están obteniéndose sustancias terapéuticas que usan o modifican los mecanismos inmunitarios. La utilización de estas sustancias evoluciona ahora rápidamente; es seguro que aparecerán nuevas clases, nuevos fármacos y nuevos usos de la sustancias actuales. Se han desarrollado diferentes tipos de agentes inmunoterapéuticos (véase tabla Algunas sustancias inmunoterapéuticas de uso clínico):

  • Anticuerpos monoclonales

  • Proteínas de fusión

  • Receptores solubles de citocinas

  • Citocinas recombinantes

  • Simuladores de moléculas pequeñas

  • Terapias celulares

Tabla
icon

Algunas sustancias inmunoterapéuticas de uso clínico

Agente

Efectos

Algunas indicaciones

Anticuerpos monoclonales*

Abciximab

Anti-receptor de la glucoproteína IIb/IIIa

Prevención de complicaciones isquémicas cardíacas en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea o en algunos pacientes de alto riesgo con síndrome coronario agudo

Adalimumab

Anti–TNF-alfa

Enfermedad de Crohn moderada a grave refractaria a tramientos convencionales

Artritis reumatoide juvenil moderada a grave poliarticular

Artritis reumatoide de moderada a grave

La colitis ulcerosa moderada a grave refractaria a tramientos convencionales

Uveítis no infecciosa intermedia, posterior y panuveítis

Psoriasis en placas

Alemtuzumab

Contra linfocitos B (CD52)

Leucemia linfática crónica B refractaria a tratamientos convencionales

Esclerosis múltiple recidivante en pacientes que han tenido una respuesta inadecuada a ≥ 2 fármacos

Alirocumab

Anti-proproteína convertasa subtilisina kexina tipo 9

Disminución del colesterol LDL, como complemento de la dieta y las estatinas, en adultos con hipercolesterolemia familiar heterocigótica o enfermedad cardiovascular aterosclerótica

Atezolizumab

Anti-PD-L1

Carcinoma de células de transición (urotelial) localmente avanzado o cáncer de pulmón no microcítico metastásico si progresa durante o después de la quimioterapia basada en platino

Avelumab

Anti-PD-L1

Carcinoma urotelial de células de transición localmente avanzado o metastásico en pacientes con progresión de la enfermedad durante o después de la quimioterapia basada en platino

Basiliximab

Anti-receptor de IL-2

Prevención del rechazo agudo de un riñón trasplantado

Belimumab

Proteína estimuladora anti linfocito B (anti-BLyS)

Autoanticuerpos anti-lupus eritematoso sistémico positivos en adultos que reciben tratamiento estándar

Benralizumab

Anti-receptor alfa de IL-5

Se agrega tratamiento de mantenimiento en los pacientes ≥ 12 años con asma eosinofílica grave

Bevacizumab

Anti-VEGF-A

Cáncer de ovario epitelial, de la trompa uterina, o peritoneal primario (utilizado con paclitaxel, doxorrubicina liposomal pegilada o topotecán en pacientes con enfermedad recurrente resistente al platino que no recibieron más de 2 regímenes de quimioterapia previos; con carboplatino y paclitaxel, seguido de bevacizumab como agente único, para la enfermedad en estadio III o IV después de la resección quirúrgica inicial; en combinación con carboplatino y paclitaxel o carboplatino y gemcitabina, seguido de bevacizumab como agente único, para la enfermedad recurrente sensible al platino)

Glioblastoma en adultos si el trastorno progresa después de que se han probado otros tratamientos

Cáncer colorrectal metastásico (se usa con quimioterapia basada en 5-fluorouracilo IV como tratamiento de primera o segunda línea)

Cáncer colorrectal metastásico (utilizado con quimioterapia basada en fluoropirimidina, irinotecán o fluoropirimidina-oxaliplatino como tratamiento de segunda línea) si el cáncer progresó durante el tratamiento con un régimen de primera línea que contiene bevacizumab

Carcinoma renal metastásico (usado con IFN-alfa)

Cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico (usado con paclitaxel y cisplatino o paclitaxel y topotecan)

Cáncer de pulmón no epidermoide no microcítico irresecable, localmente avanzado, recurrente o metastásico (utilizado con carboplatino y paclitaxel como tratamiento de primera línea)

Bezlotoxumab

Anti-toxina B de Clostridium difficile

Infección por Clostridium difficile en adultos que reciben antibióticos y con alto riesgo de recurrencia

Blinatumomab

Biespecíficos: anti-CD19 y anti-CD3c

LLA por precursor de células B refractario o recidivante

LLA de células B precursoras en la primera o segunda remisión completa con enfermedad residual mínima ≥ 0,1%

Brentuximab vedotin

Anti-CD30 (vinculado al agente antimitótico auristatina monometil E)

El linfoma de Hodgkin después del fracaso del trasplante autólogo de células madre (ASCT) o de al menos 2 regímenes de quimioterapia con múltiples fármacos en pacientes que no son candidatos para TACM

Linfoma sistémico anaplásico de células grandes tras el fracaso de al menos un régimen de quimioterapia multirresistente

Brodalumab

Anti-receptor A de IL-17

Psoriasis en placas moderada a grave en adultos que no responden a otras terapias sistémicas

Burosumab

Anti-fibroblast growth factor 23

Hipofosfatemia ligada al cromosoma X

Canakinumab

Anti–IL-1 beta

Artritis idiopática juvenil sistémica en pacientes ≥ 2 años

Síndromes de fiebre periódica:

Certolizumab (fragmento Fab pegilado)

Anti–TNF-alfa

Enfermedad de Crohn de moderada a grave si la respuesta a los tratamientos convencionales es inadecuada

Psoriasis en placa de moderada a grave

Artritis reumatoide de moderada a grave en adultos

Cetuximab

Anti-EGFR

Carcinoma epidermoide de la cabeza y el cuello recurrente locorregional o metastásico (utilizado con terapia a base de platino y 5-fluorouracilo)

Carcinoma escamocelular recurrente o metastásico de la cabeza y el cuello si progresa después de la terapia basada en platino

Cáncer colorrectal metastásico que expresa EGFR, dado de la siguiente manera:

  • Con FOLFIRI como tratamiento de primera línea

  • Con irinotecan si el cáncer es refractario a la quimioterapia basada en irinotecan

  • Como agente único si la quimioterapia basada en oxaliplatino e irinotecán es ineficaz o los pacientes no pueden tolerar irinotecán

Daratumumab

Anti-CD38

  • Los pacientes han recibido ≥ 3 regímenes previos de medicamentos, que incluyen un inhibidor del proteasoma y un fármaco inmunomodulador

    o

  • El cáncer es refractario tanto a un inhibidor del proteasoma como a un fármaco inmunomodulador

Denosumab

Anti-RANKL

Prevención de eventos relacionados con el esqueleto (p. ej., fracturas, dolor de huesos) en pacientes con mieloma múltiple o metástasis óseas de tumores sólidos

Tratamiento de adultos y adolescentes con huesos maduros y un tumor de células gigantes de hueso si el tumor es irresecable o si es probable que la resección quirúrgica provoque una grave morbilidad

Tratamiento de la hipercalcemia asociada a neoplasias malignas refractaria a la terapia con bisfosfonatos

Osteoporosis en pacientes con alto riesgo de fractura

Para aumentar la masa ósea en hombres que reciben terapia de privación de andrógenos para pacientes con cáncer de prostata no metastásico y en mujeres que reciben terapia adyuvante con inhibidores de la aromatasa para el cáncer de mamacon alto riesgo de fractura

Dinutuximab

Glicolípido anti-GD2

Neuroblastoma pediátrico de alto riesgo que ha respondido, al menos parcialmente, a la terapia multimedicamentosa de primera línea previa y multimodal (utilizada con GM-CSF, IL-2 e isotretinoína [13-cis-ácido retinoico])

Dupilumab

Anti-receptor alpha de IL-4

Dermatitis atópica moderada a grave cuando la enfermedad no se controla adecuadamente con terapias tópicas o cuando esas terapias no son recomendables

Durvalumab

Anti-PD-L1

Carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico con progresión de la enfermedad durante o después de la quimioterapia basada en platino

Cáncer de pulmón no microcítico estadio III irresecable cuando la enfermedad no ha progresado después de la quimioterapia basada en platino y la radioterapia concurrentes

Eculizumab

Anti-componente C5 del complemento

Elotuzumab

Anti-SLAMF7

Mieloma múltiple en pacientes que han recibido de 1 a 3 terapias anteriores (usadas con lenalidomida y dexametasona)

Emicizumab

Anti-factor IXa y anti-factor Xa biespecíficos

Prevención o reducción de la frecuencia de episodios de sangrado en pacientes con hemofilia A que desarrollan inhibidores del factor VIII

Erenumab

Anti-receptor del péptido relacionado con el gen de la calcitonina

Evolocumab

Anti-proproteína convertasa subtilisina kexina tipo 9

Reducción del riesgo cardiovascular en pacientes con enfermedad coronaria

Disminución del colesterol LDL, como un complemento de la dieta y las estatinas, en adultos con hipercolesterolemia familiar homocigótica o heterocigótica o enfermedad cardiovascular aterosclerótica

Gemtuzumab

Conjugado de ozogamicina anti-CD33

Leucemia mieloide aguda CD33 + recién diagnosticada en adultos, o enfermedad recidivante o refractaria en adultos y niños ≥ 2 años

Golimumab

Anti–TNF-alfa

Artritis reumatoide moderada a grave (utilizada con metotrexato)

Colitis ulcerosa moderada a grave si

  • Los pacientes revelan una respuesta inadecuada o no toleran los tratamientos anteriores

    o

  • Requieren terapia con corticosteroides continuos

Guselkumab

Anti-IL-23

Psoriasis en placa de moderada a grave

Ibalizumab

Anti-CD4

Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) tipo 1 (en combinación con otros antirretrovirales en adultos que recibieron varios tratamientos y presentan infección resistente a múltiples fármacos)

Ibritumomab

Contra el linfocito B (CD20; ligado a la sustancia radioactiva itrio 90)

Idarucizumab

Anti-dabigatran

Reversión de los efectos anticoagulantes del dabigatrán cuando sea necesario para cirugía de emergencia o procedimientos urgentes o en hemorragias potencialmente letales o no controladas

Infliximab

Anti–TNF-alfa

Enfermedad de Crohn de moderada a grave o colitis ulcerosa si la respuesta a los tratamientos convencionales es inadecuada

Artritis reumatoide moderada a grave (utilizada con metotrexato)

Psoriasis en placa crónica activa cuando otros tratamientos son menos adecuados

Inotuzumab

Conjugado de ozogamicina con anti-CD22

Adultos con LLA de precursores de células B recidivante o refractaria

Ipilimumab

Anti-CTLA-4

Melanoma avanzado inoperable o metastásico

Melanoma con afectación patológica de ganglios linfáticos regionales de > 1 mm en pacientes sometidos a resección completa, incluida la linfadenectomía total

Carcinoma de células renales avanzado previamente no tratado (en combinación con nivolumab)

Ixekizumab

Anti-IL17A

Psoriasis en placa de moderada a grave

Mepolizumab

Anti-IL-5

Tratamiento de mantenimiento complementario para el asma eosinofílica grave en pacientes de ≥ 12 años

Natalizumab

Contra la subunidad alfa-4 de la integrina

Esclerosis múltiple o enfermedad de Crohn cuando otros tratamientos no son adecuados

Necitumumab

EGFR1

Cáncer epidermoide de pulmón no microcítico metastásico como tratamiento de primera línea (utilizado con gemcitabina y cisplatino)

Nivolumab

Anti-PD-1

Melanoma irresecable o metastásico (utilizado con ipilimumab y, si el melanoma es positivo para la mutación de BRAF V600, con un inhibidor de BRAF)

Cáncer de pulmón no microcítico metastásico si progresa durante o después de la quimioterapia basada en platino

Carcinoma de células renales avanzado en pacientes que recibieron terapia antiangiogénica previa o en pacientes no tratados, administrado en combinación con ipilimumab

Linfoma de Hodgkin que reaparece o progresa después de un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) autólogoas y tratamiento postrasplante con brentuximab vedotin o después de ≥ 3 líneas de terapia sistémica, incluso con TCMH autólogas

Carcinoma escamocelular recurrente o metastásico de la cabeza y el cuello con progresión de la enfermedad durante o después de la terapia basada en platino

Carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico con progresión de la enfermedad durante o después de la terapia basada en platino

Cáncer colorrectal metastásico con inestabilidad elevada de microsatélites o con deficiencia en la reparación de desequilibrios que ha progresado después del tratamiento con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán

Carcinoma hepatocelular tratado en forma previa con sorafenib

Obiltoxaximab

Anti-antígeno protector de Bacillus anthracis

Carbunco inhalatorio (en combinación con antibióticos)

Obinutuzumab

Anti-CD20

Linfoma folicular que reapareció después o es refractario a un régimen que contiene rituximab (se usa primero con bendamustina, luego se administra como monoterapia)

Pacientes adultos con linfoma folicular voluminoso estadio III o IV no tratado previamente (utilizado en combinación con quimioterapia seguida de monoterapia con obinutuzumab en pacientes que logran al menos una remisión parcial)

LLC sin tratamiento previo (usado con clorambucilo)

Ocrelizumab

Anti-CD20

Formas recurrentes o progresivas primarias de esclerosis múltiple

Ofatumumab

Contra linfocitos B (CD20)

Tratamiento prolongado del la LLC en pacientes con respuesta completa o parcial después de ≥ 2 regímenes farmacológicos para la enfermedad recurrente o progresiva

LLC refractario a fludarabina y alemtuzumab

LLC recidivante (utilizado en combinación con fludarabina y ciclofosfamida)

Olaratumab

Anti-receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas alfa

En combinación con doxorrubicina para el tratamiento de pacientes adultos con sarcoma de tejidos blandos con un subtipo histológico para el cual es apropiado un régimen que contenga antraciclina y que no sea susceptible de tratamiento curativo con radioterapia o cirugía

Omalizumab

Contra IgE

Asma moderada a grave en pacientes > 12 años con enfermedad alérgica demostrada mal controlada con corticoides inhalados

Urticaria idiopática crónica en pacientes ≥ 12 años que permanecen sintomáticos a pesar H1tratamiento antihistamínico

Palivizumab

Anti-proteína F del virus sincitial respiratorio (RSV)

Infección por RSV grave de las vías aéreas inferiores en niños

Panitumumab

Anti-EGFR

El tipo RAS salvaje de cáncer colorrectalmetastásico como tratamiento de primera línea (utilizado con FOLFOX o como monoterapia) si el cáncer progresa después del tratamiento previo con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán

Pembrolizumab

Anti-PD-1

Melanoma avanzado inoperable o metastásico

Cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) PD-L1+ como agente único para el tratamiento de primera línea en pacientes sin aberraciones tumorales genómicas en EGFR o ALK

Como agente único para el tratamiento de pacientes con CPNM metastásico PD-L1+ con progresión de la enfermedad en o después de la quimioterapia basada en platino (los pacientes con aberraciones tumorales genómicas en EGFR o ALK deben demostrar una progresión de la enfermedad a pesar de la terapia aprobada por la FDA para estas aberraciones antes de recibir pembrolizumab)

Tratamiento de primera línea del CPNM no epidermoide metastásico (en combinación con pemetrexed y carboplatino)

Carcinoma escamocelular recurrente o metastásico de la cabeza y el cuello con progresión de enfermedad durante o después de la quimioterapia basada en platino

Pacientes con linfoma de Hodgkin con enfermedad refractaria o que han recaído después de ≥ 3 líneas previas de terapia

Pacientes con linfoma de células B grandes mediastínico primario con enfermedad refractaria o que han recaído después de ≥ 2 líneas previas de terapia

Carcinoma urotelial PD-L1+ localmente avanzado o metastásico en pacientes no elegibles para quimioterapia que contiene cisplatino, o que no son elegibles para ninguna quimioterapia basada en platino, independientemente del estado de PD-L1, o que tienen progresión de la enfermedad durante o después de la quimioterapia basada en platino o dentro de 12 meses del tratamiento neoadyuvante o adyuvante con quimioterapia basada en platino

Cáncer irresecable o metastásico con inestabilidad de microsatélites o tumores sólidos con deficiencia de reparación de desequilibrios que han progresado después del tratamiento en pacientes que no tienen opciones terapéuticas alternativas satisfactorias

Cáncer colorrectal que ha progresado después del tratamiento con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán

Adenocarcinoma localmente avanzado o metastásico recurrente de la unión gástrica o gastroesofágica PD-L1+ con progresión de enfermedad durante o después de ≥ 2 líneas previas de terapia que incluya una fluoropirimidina o quimioterapia basada en platino y, si se considera apropiado, terapia dirigida contra HER2/neu.

Cáncer de cuello uterino recurrente o metastásico PD-L1+ con progresión de enfermedad durante o después de la quimioterapia

Pertuzumab

Anti-HER2

Cáncer de mama metastásico HER2 + en pacientes que no han recibido terapia anti-HER2 previa o quimioterapia para el cáncer metastásico (utilizado con trastuzumab y docetaxel)

Cáncer de mama HER2+, localmente avanzado, inflamatorio o en estadio temprano (más de 2 cm de diámetro o con ganglios positivos) para el tratamiento neoadyuvante (utilizado con trastuzumab y docetaxel) como parte de un régimen de tratamiento completo para el cáncer de mama inicial

Ramucirumab

Anti-VEGFR-2

Cáncer colorrectal metastásico que ha progresado durante o después de un régimen de medicamentos de primera línea que contiene bevacizumab, oxaliplatino y una fluoropirimidina (utilizada con FOLFIRI)

Cáncer metastásico de pulmón no microcítico que progresó durante o después de la quimioterapia basada en platino (utilizado con docetaxel)

Adenocarcinoma avanzado o metastásico de la unión gástrica o gastroesofágica si progresa durante o después de una quimioterapia previa que contiene una fluoropirimidina o un medicamento basado en platino

Ranibizumab

Anti-VEGF

Edema macular después de la oclusión de la vena retiniana

Edema macular diabético

Retinopatía diabética en pacientes con edema macular diabético

Neovascularización coroidea miópica

Raxibacumab

Anti-antígeno protector de Bacillus anthracis

Carbunco inhalatorio (en combinación con antibióticos)

Reslizumab

Anti-IL-5

Se agrega tratamiento de mantenimiento para el asma eosinofílica grave en pacientes de ≥ 12 años

Rituximab

Contra linfocito B (CD20)

Linfoma no Hodgkin de células B CD20+ folicular de grado bajo refractario o recidivante

CD20 + CLL (utilizado con fludarabina y ciclofosfamida)

Artritis reumatoide moderada a severa (utilizado con metotrexato) cuando la respuesta a los antagonistas del TNF es inadecuada

Pénfigo vulgar moderado a grave

Granulomatosis con poliangeítis (granulomatosis de Wegener)

Sarilumab

Anti-receptor de IL-6

Adulto con artritis reumatoide moderada a grave que han tenido una respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más modificadores de la respuesta biológica

Secukinumab

Anti-IL-17A

Psoriasis en placa de moderada a grave

Siltuximab

Anti-IL-6

Enfermedad de Castleman multicéntrica en los pacientes que son HIV y el HHV-8 negativos

Tildrakizumab

Anti-IL-23

Adultos con psoriasis en placas de moderada a grave

Tocilizumab

Receptor anti-IL-6 (anti-IL-6R)

Artritis reumatoide de moderada a grave cuando la respuesta a al menos un FARME es inadecuada

Artritis idiopática juvenil sistémica o poliarticular en pacientes ≥ 2 años

Pacientes ≥ 2 años que experimentan síndrome de liberación de citocinas grave o potencialmente letal después del tratamiento con células T CAR

Tositumomab

anti-linfocito B (CD20; ligado a yodo radioactivo [131I])

Linfoma no Hodgkin folicular o transformado de bajo grado CD20+ refractario y recidivante

Trastuzumab

Anti-HER2

Adenocarcinoma metastásico de estómago o de la unión gastroesofágica HER2+

Ustekinumab

Anti-IL-12 e IL-23

Psoriasis en placa de moderada a grave

Enfermedad de Crohn moderada a grave

Artritis psoriásica

Vedolizumab

Anti-alfa-4 beta-7 integrina

Colitis ulcerosa activa de moderada a grave si la respuesta a la terapia convencional o a los antagonistas del TNF es inadecuada

Enfermedad de Crohn de moderada a grave si la respuesta a la terapia convencional o a los antagonistas del TNF es inadecuada

Proteínas de fusión

Abatacept (CTLA-4 dominio extracelular fusionado a la región Fc de la IgG1)

Inhibicion de la activación del linfocito T

Artritis reumatoide de moderada a grave

Denileukin diftitox (fusión de la IL-2 a la toxina diftérica)

Aporte de la toxina del componente CD25 del receptor de la IL-2

Linfoma cutáneo de linfocitos T CD25+

Etanercept (fusión de 2 receptores de TNF-alfa CD120b a la región Fc de la IgG1)

Disminución de las concentraciones del TNF

Artritis reumatoide juvenil poliarticular en pacientes ≥ 2 y

Receptor soluble de citocina

Anakinra (IL-1 receptor antagonista, a veces pegilado para aumentar semivida)

Inhibición competitiva de las actividades de IL-1 alfa e IL-1 beta

En pacientes 18 años: artritis reumatoide de moderada a grave, algunos sindromes periódicos asociados a criopirina

Citocinas

IFN-alfa

Antiproliferativa y antivírica

En pacientes 18 años: hepatitis crónica C, sarcoma de Kaposi relacionado con el sida, leucemia de células pilosas, leucemia mielógena crónica, melanoma metastásico

IFN-beta

Antiproliferativa y antivírica

Reducción de la cantidad de crisis de esclerosis múltiple recidivante

IFN-gamma

Inmunoestimulador y antivírico

Control de infección en enfermedad granulomatosa crónica, retraso en la progresión de la osteopetrosis maligna grave

IL-2

Immunoestimulador

IL-11

Factor de crecimiento trombopoyético

Prevención de trombocitopenia tras quimioterapia mielosupresora

G-CSF

Estimula la producción de granulocitos

Reversión de neutropenia tras quimioterapia, radioterapia o ambas

GM-CSF

Estimula la producción de granulocitos y monocitos/macrófagos

Reversión de neutropenia tras quimioterapia, radioterapia o ambas

Terapia celular

Axicabtageno ciloleucel (CAR T)

Célula T autóloga modificada genéticamente dirigida contra CD19

Adultos con linfoma de células B grandes recidivante o refractaria después 2 líneas de terapia sistémica

Sipuleucel-T

Células mononucleares de sangre periférica ICAM-1 + autólogas circulantes activadas con fosfatasa ácida prostática y GM-CSF

Cáncer de próstata asintomático o mínimamente sintomático resistente a la castración (terapia hormonal)

Adultos con linfoma de células B grandes recidivante o refractaria después 2 líneas de terapia sistémica

Tisagenlecleucel (CAR T)

Célula T autóloga modificada genéticamente dirigida contra CD19

Pacientes de hasta 25 años con LLA de células B precursoras refractarios o a partir de una segunda recaída

*No se incluyen los mAb que se usan para pruebas de diagnóstico e imágenes radiológicas.

LLA = leucemia linfoblástica aguda; ANCA = anticuerpos citoplásmicos antineutrófilos; CAR = receptor del antígeno quimérico; CD = clústers de diferenciación; LLC = leucemia linfocítica crónica; CTLA = antígeno de linfocitos T citotóxicos; FARME = fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad; EGFR = receptor del factor de crecimiento epidérmico; Fc = fragmento cristalizable; FOLFIRI = leucovorina (ácido folínico), fluorouracilo, más irinotecán; FOLFOX = leucovorina (ácido folínico), fluorouracilo, más oxaliplatino; G-CSF = factor estimulante de colonias de granulocitos; GM-CSF = factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; HER2 = receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano; HHV-8 = herpesvirus humano 8; ICAM = molécula de adhesión intercelular; IFN = interferón; mAc = anticuerpo monoclonal; ERM = enfermedad residual mínima; PD-L1 = ligando de muerte programado 1; RANKL = activador del receptor del ligando del factor nuclear kappa beta; SLAMF7 = miembro 7 de la familia de moléculas de activación de linfocitos de señalización; TNF = factor de necrosis tumoral; VEGF-A = factor de crecimiento endotelial vascular A; VEGFR = receptor de VEGF.

Anticuerpos monoclonales

Los anticuerpos monoclonales (mAc) se fabrican en el laboratorio para que reconozcan antígenos diana (Ag) específicos; se usan para tratar tumores sólidos y hematopoyéticos y trastornos inflamatorios. Los anticuerpos monoclonales de uso clínico en la actualidad incluyen

  • Murinos

  • Quiméricos

  • Humanizados

  • Totalmente humano

Los anticuerpos monoclonales murinos se producen mediante inyección de un antígeno a un ratón, recolección de su bazo para obtener células B que produzcan anticuerpos específicos para ese antígeno, fusión de esas células con células de mieloma murino inmortales, crecimiento de esas células hibridomas (p. ej., en cultivos de células) y recolección de los antígenos. Aunque los anticuerpos de los ratones son similares los de los ratones, el uso clínico de los Ac murinos es limitado porque inducen la producción de anticuerpos monoclonales humanos contra los de ratón, pueden causar una enfermedad del suero por inmunocomplejos (una reacción de hipersensibilidad del tipo III) y son rápidamente eliminados.

Para minimizar los problemas debido al uso de anticuerpos murinos puros, los investigadores usan técnicas de DNA recombinante para crear anticuerpos monoclonales que son en parte humanos y en parte murinos. Dependiendo de la porción de la molécula de anticuerpos que es humana, el producto resultante se denomina de la siguiente manera:

  • Quiméricos

  • Humanizados

En ambos casos, el proceso suele comenzar como antes con la producción de células de un hibridoma murino que sintetizan el anticuerpo contra el antígeno deseado. Luego, el DNA para algunas partes o para toda la porción variable del anticuerpo murino se fusiona con el DNA para la inmunoglobulina humana. El DNA resultante se coloca en un cultivo de células de mamífero, que luego expresan el gen resultante y producen el anticuerpo deseado. Si el gen murino para toda la región variable es empalmado con la región constante humana, el producto se denomina "quimérico"; si se utiliza el gen murino solo para la porción de las regiones hipervariables de unión al antígeno de la región variable, el producto se denomina "humanizado".

Los anticuerpos monoclonales quiméricos activan las células presentadoras del antígeno (APC) y los linfocitos T en forma más eficiente que los anticuerpos monoclonales murinos, pero aún pueden inducir la producción de anticuerpos monoclonales humanos contra los quiméricos.

Se dispone de anticuerpos monoclonales humanizadoscontra diversos antígenos para el tratamiento del cáncer colorrectal, el cáncer de mama, la leucemia, alergias, algunas enfermedades autoinmunitarias, el rechazo de trasplante y la infección por virus sincitial respiratorio.

Los anticuerpos monoclonales completamente humanos se producen usando ratones transgénicos que contienen genes de inmunoglobulina humana o usando presentación de fagos (es decir, un método de clonación basado en bacteriófagos) de genes de inmunoglobulina aislados de células B humanas. Los anticuerpos monoclonales completamente humanos tienen menor inmunogenicidad y, por lo tanto, pueden tener menos efectos adversos en los pacientes.

Anticuerpos monoclonales que se dirigen contra moléculas del punto de control en células T o células tumorales (denominados inhibidores del punto de control, véase tabla Algunos agentes inmunoterapéuticos en uso clínico) se utilizan para prevenir la regulación negativa de las respuestas antitumorales y tratar eficazmente algunos cánceres resistentes hasta ahora. Sin embargo, debido a que las moléculas del punto de control también están involucradas en otros tipos de respuesta inmunitaria, los inhibidores del punto de control pueden causar reacciones inflamatorias y autoinmunitarias graves relacionadas con el sistema inmunitario (tanto sistémicas como específicas de órganos).

Proteínas de fusión

Estas proteínas híbridas se crean para unir las secuencias génicas que codifican toda o parte de 2 proteínas diferentes para generar un polipéptido quimérico que incorpora los atributos deseables a partir de las moléculas progenitoras (p. ej., componentes de un blanco celular combinado con una toxina celular). A menudo, la vida media circulante de las proteínas terapéuticas también pueden mejorarse mediante la fusión de esta proteína con otra que naturalmente tenga una vida media sérica más larga (p. ej., la región Fc de la IgG).

Receptores solubles de citocinas

Las versiones solubles de los receptores de citocinas se usan como reactivos terapéuticos. Pueden bloquear la acción de las citocinas mediante su unión a estas últimas antes de que se adhieran a sus receptores de superficie normales.

El etanercept, una proteína de fusión, consiste en 2 cadenas idénticas del receptor CD120b para el factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa. Esta sustancia bloquea así el TNF-alfa y es usada para tratar la artritis reumatoide refractaria a otros tratamientos, la espondilitis anquilosante y la artritis psoriásica y el psoriásis en placa.

Están desarrollándose receptores solubles de IL (p. ej., los de IL-1, IL-2, IL-4, IL-5 y IL-6) para el tratamiento de trastornos inflamatorios y alérgicos y el cáncer.

Citocinas recombinantes

Los factores estimulantes de colonias (CSF), como la eritropoyetina, el CSF del granulocito (G-CSF) y el CSF del granulocito-macrófago (GM-CSF), se usan en pacientes sometidos a quimioterapia o trasplante por trastornos sanguíneos y cánceres (véase tabla Algunas sustancias inmunoterapéuticas de uso clínico). El interferón-alfa (IFN-alfa) y el IFN-gamma son utilizados para tratar el cáncer, los trastornos de inmunodeficiencias y las infecciones víricas; el IFN-beta se usa para tratar la esclerosis múltiple recidivante. Muchas otras citocinas están en estudio.

La anakinra usada para tratar la artritis reumatoide, es una forma recombinante levemente modificada del antagonista IL-1R que se produce de forma natural; este fármaco se adhiere al receptor de la IL-1 y así evita la unión de la IL-1, pero a diferencia de la IL-1, no activa al receptor.

Las células que expresan receptores para citocinas pueden ser un blanco de versiones modificadas de citocinas relevantes (p. ej., denileucina diftitox, una proteína de fusión que contiene secuencias de IL-2 y toxina diftérica). La denileucina se usa el linfoma cutáneo T para dirigirse contra los linfocitos T que expresen el componente CD25 del receptor de la IL-2.

Simuladores de moléculas pequeñas

Se están desarrollando pequeños péptidos lineales, péptidos cíclicos y pequeñas moléculas orgánicas como agonistas o antagonistas para varias aplicaciones. La detección de bibliotecas de péptido y compuestos orgánicos puede identificar posibles simuladores (p. ej., agonistas de los receptores para la eritropoyetina, la trombopoyetina, la trombopoyetina y el G-CSF).

Terapias celulares

Se obtienen células del sistema inmunitario (p. ej., por leucoféresis) y se activan in vitro antes de que se devuelvan al paciente. El objetivo es amplificar la respuesta inmunitaria natural normalmente inadecuada para el cáncer. Los métodos de activación de las células inmunitarias incluyen el uso de citocinas para estimular y aumentar el número de células T citotóxicas antitumorales y la exposición pulsada a células presentadoras del antígeno tales como las células dendríticas con antígenos tumorales. Antes de regresar al paciente, las células T pueden modificarse genéticamente para expresar receptores de antígeno quimérico (CAR) o receptores de células T (TCR) capaces de reconocer antígenos tumorales, un enfoque que ha demostrado eficacia en pacientes con leucemia y linfoma.

Información: para pacientes
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