La actividad de las enzimas encargadas de metabolizar los fármacos suele diferir considerablemente entre diferentes individuos sanos, por lo que el metabolismo es muy variable. Las velocidades de eliminación de fármacos pueden diferir hasta 40 veces. Parece que esta variabilidad se debe sobre todo a factores genéticos y al envejecimiento.
La variabilidad farmacogenética (p. ej., en la acetilación, la hidrólisis, la oxidación o las enzimas que metabolizan los fármacos) puede tener consecuencias clínicas (véase tabla Ejemplos de variaciones farmacogenéticas). Así, puede ser necesario administrar dosis más altas y frecuentes a los pacientes que metabolizan con rapidez determinados fármacos para alcanzar las concentraciones terapéuticas, mientras que aquellos que lo hacen más lentamente pueden precisar dosis más bajas y espaciadas a fin de evitar la aparición de efectos tóxicos, en especial cuando se trata de fármacos con un margen de seguridad estrecho. Por ejemplo, en la actualidad se evalúa de manera habitual el genotipo para tiopurina metiltransferasa (TPMT) en los pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria que necesitan tratamiento con azatioprina para determinar la dosis de inicio más apropiada. Sin embargo, la mayoría de estas diferencias genéticas no pueden predecirse antes de la terapia farmacológica, y se han asociado específicamente con ciertas variaciones genéticas cambios en la eficacia y el riesgo de toxicidad para una cantidad creciente de fármacos (p. ej., carbamacepina, clopidogrel, warfarina). La respuesta a los fármacos también puede verse afectada por muchos factores ambientales y del desarrollo, que a su vez pueden interactuar entre sí y con los factores genéticos (véase figura Factores genéticos, ambientales y del desarrollo que pueden interactuar).
Ejemplos de variaciones farmacogenéticas
Variación |
Incidencia |
Efectos |
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Acetilación, rápida |
— |
Necesidad de dosis mayores o más frecuentes de aquellos fármacos que son acetilados (p. ej., isoniazida) para obtener los efectos terapéuticos deseados |
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Acetilación, lenta (inactivación del fármaco por parte de la N-acetiltransferasa hepática) |
Aproximadamente el 50% de la población de los Estados Unidos |
Incremento de la susceptibilidad a los efectos adversos de los fármacos que se metabolizan mediante acetilación (p. ej., con isoniazida, neuritis periférica; con hidralazina o procainamida, lupus) |
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Deficiencia de aldehído deshidrogenasa-2 |
Aproximadamente el 50% de los japoneses, chinos y otras poblaciones asiáticas |
Notable aumento de la concentración sanguínea de acetaldehído tras la ingestión de alcohol, que da lugar a enrojecimiento facial, taquicardia, sudoración, debilidad muscular y, a veces, a vasodilatación mediada por catecolaminas y asociada a euforia |
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Polimorfismos genéticos de CYP2C9 |
El 30% en un estudio Más frecuente en los individuos del este de Asia |
Disminución de la activación enzimática de clopidogrel, que conduce a un efecto antiplaquetario reducido y riesgo elevado de trombosis en pacientes de alto riesgo |
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Deficiencia de G6PD |
10% de los varones de raza negra Mayor prevalencia en las poblaciones de origen mediterráneo |
Aumento del riesgo de anemia hemolítica tras la administración de agentes oxidantes, como algunos antipalúdicos (p. ej., cloroquina, primaquina) |
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Polimorfismos genéticos de CYP2C9 y complejo vitamina K epóxido reductasa subunidad 1 (VKORC1) |
— |
Aumento de la acción de la warfarina,* riesgo creciente de eventos hemorrágicos |
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HLA-B*1502 |
1 a 6/10.000 en los países que tienen principalmente población blanca En algunos países asiáticos, aproximadamente 10 veces mayor |
Aumento del riesgo de reacciones adversas a la carbamacepina, que incluyen reacciones dermatológicas graves (p. ej., síndrome de Stevens-Johnson) |
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Deficiencia de seudocolinesterasa plasmática |
Aproximadamente 1/1500 personas |
Disminución de la inactivación de succinilcolina Parálisis prolongada de los músculos respiratorios tras la administración de dosis convencionales de succinilcolina y, en ocasiones, apnea persistente que puede requerir ventilación asistida hasta que el fármaco se elimine por vías alternativas |
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*En un estudio, las variaciones en los genes CYP2C9 o VKORC1 explicaron alrededor del 40% de la varianza en la dosificación de warfarina. |
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