Embolia pulmonar

1. 1. Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, et al: 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J 2020;41(4):543-603. doi:10.1093/eurheartj/ehz405

La probabilidad clínica de embolia pulmonar puede evaluarse mediante la combinación de hallazgos del ECG y la radiografía de tórax con los datos surgidos de la anamnesis y el examen físico. Las puntuaciones de predicciones clínicas, como la puntuación de Wells, la puntuación de Ginebra revisada (1), o la puntuación de los criterios para descartar la embolia pulmonar (PERC, en inglés) pueden ayudar a los médicos a evaluar la posibilidad de la presencia de embolia pulmonar aguda. Estas puntuaciones de predicción asignan puntos a una variedad de factores clínicos, con puntuaciones acumuladas que se corresponden con la probabilidad de embolia pulmonar antes de las pruebas (probabilidad preprueba). Por ejemplo, el resultado del puntaje de Wells se clasifica como probable o improbable para embolia pulmonar. La puntuación de probabilidad clínica se ha estudiado mejor en pacientes que acuden al servicio de urgencias.

Uno de los criterios clínicos importantes es determinar si la embolia pulmonar es más probable que un diagnóstico alternativo, y esta determinación es algo subjetiva. Sin embargo, el criterio clínico de médicos experimentados es tan sensible, o incluso más sensible, que los resultados de las puntuaciones predictivas formales. La embolia pulmonar debe tal vez ser considerada más probable si uno o más de sus signos y síntomas, sobre todo la disnea, la hemoptisis, la taquicardia o la hipoxemia, no pueden ser explicados por la clínica o por los resultados de la radiografía de tórax.

La probabilidad preprueba orienta la estrategia para los estudios y la interpretación de los resultados de las pruebas. En los pacientes en los cuales la probabilidad de embolia pulmonar es escasa, solo podrían necesitarse mínimos estudios complementarios adicionales (es decir, medición del dímero D en pacientes ambulatorios). En tales casos, una medición del dímero D negativa (< 0,4 mcg/mL [< 2,2 nmol/L]) es altamente indicativa de ausencia de embolia pulmonar. En cambio, si hay una alta sospecha clínica de embolia pulmonar y el riesgo de hemorragia es bajo, se deben considerar de inmediato los anticoagulantes mientras se confirma el diagnóstico con pruebas adicionales.

La regla PERC especifica 8 criterios. La presencia de todos estos criterios en un paciente que tiene bajo riesgo según los hallazgos clínicos indica que no deben indicarse pruebas para la EP (2). Los criterios son:

• Edad < 50 años

• Frecuencia cardíaca < 100

• Saturación de oxígeno ≥ 95%

• Sin antecedentes de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar

• Sin edema unilateral de la pierna

• Sin uso de estrógenos

• Sin hemoptisis

• Sin cirugía ni traumatismo que haya requerido hospitalización en las últimas 4 semanas

Se ha recomendado el uso de la regla PERC para disminuir las tasas de evaluación para identificar embolia pulmonar en lugar de las pruebas convencionales que usan dímero-D, pero con tasas similares de sensibilidad y valores predictivos negativos.

• Exploración sistemática de pacientes ambulatorios con la medición del dímero D si la probabilidad preprueba es baja o intermedia

• Si la probabilidad preprueba es alta o si el resultado de dímero D es elevado, realizar angioTC o gammagrafía V/Q en presencia de fallo renal o cuando esté contraindicada la TC con contraste.

• A veces, ecografía de las piernas o los brazos (para confirmar la trombosis venosa profunda cuando la imagen pulmonar se retrasa o no está contraindicada)

No hay un algoritmo universalmente aceptado para el abordaje por la sospecha de embolia pulmonar aguda. Las pruebas más útiles para el diagnóstico o la exclusión de embolia pulmonar son

• Medición del dímero-d

• Angiografía por TC

• Gammagrafía ventilación/perfusión

• Ecografía dúplex

La ecocardiografía puede ser útil para identificar la embolia pulmonar que se dirige al pulmón (coágulo en tránsito) o para encontrar evidencia de una disfunción del ventrículo derecho de comenzo reciente. Los hallazgos ecocardiográficos que pueden sugerir una embolia pulmonar incluyen el signo 60/60, que es la combinación de un tiempo de aceleración de la arteria pulmonar < 60 milisegundos con un gradiente en el pico sistólico de la válvula tricúspide < 60 mm Hg (3), y el signo de McConnell, que refleja una disminución de la contractilidad de la pared libre del VD en comparación con la punta del VD (4).

El dímero-D es un subproducto de la fibrinólisis intrínseca; por lo tanto, ante la presencia de un trombo reciente aparecen valores elevados. El abordaje tradicional indica que cuando la probabilidad preprueba se considera baja o intermedia, un nivel negativo de dimero D (< 0,4 mcg/mL [< 2,2 nmol/L]) es altamente sensible para la ausencia de embolia pulmonar, con un valor predictivo negativo > 95%; en la mayoría de los casos, este resultado es suficientemente fiable para descartar el diagnóstico de embolia pulmonar en el departamento de emergencia o en una atención ambulatoria. Más recientemente, los datos han demostrado que la edad puede elevar los niveles de dímero D, lo que puede causar un resultado falso positivo. Por lo tanto, en pacientes con una probabilidad preprueba de embolia pulmonar baja o intermedia y edad mayor de 50 años, el factor de corrección más común es utilizar como valor de corte la edad multiplicada por 10 en ng/mL. Sin embargo, los niveles elevados de dímero D no son específicos para la presencia de un trombo venoso porque muchos pacientes sin trombosis venosa profunda (TVP) o EP también tienen niveles elevados (sobre todo en pacientes hospitalizados). Por lo tanto, se requieren más pruebas cuando el nivel de dímero D es elevado o cuando la probabilidad preprueba de embolia pulmonar es alta.

La angiografía por TC es la técnica de diagnóstico por la imagen preferida para el diagnóstico de embolia pulmonar aguda. Es rápida, precisa y altamente sensible y específica. También puede dar más información acerca de otra patología pulmonar (p. ej., la demostración de neumonía en lugar de embolia pulmonar como causa de la hipoxia o dolor torácico pleurítico) además de la gravedad de la embolia pulmonar (p. ej., en función del tamaño del ventrículo derecho o el reflujo en las venas hepáticas). Aunque las exploraciones de baja calidad debido a artefactos de movimiento o bolos de bajo contraste pueden limitar la sensibilidad del examen, la tecnología de TC ahora permite tiempos de adquisición < 2 segundos, proporcionando imágenes relativamente libres de movimiento en pacientes con disnea. El tiempo rápido de la exploración permite el uso de volúmenes más pequeños de contraste yodado, lo que reduce el riesgo de lesión renal aguda.

Embolia pulmonar (ATC torácica)

Imagen

Imagen cortesía de Victor F. Tapson, MD.

La sensibilidad de la angiografía por TC es más alta para la embolia pulmonar en la arteria pulmonar principal o los vasos lobulares o segmentarios. La sensibilidad de la angiografía por TC es la más baja para las embolias en los vasos subsegmentarios (alrededor del 30% del total de las embolias pulmonares). Sin embargo, la angiografía por TC sigue siendo el método de elección para diagnosticar la embolia pulmonar aguda si no hay contraindicaciones.

En la embolia pulmonar, la gammagrafías de ventilación/perfusión (V/Q) detecta áreas pulmonares ventiladas pero no perfundidas. La gammagrafía V/Q lleva más tiempo que la angiografía por TC y es menos específica. Sin embargo, cuando los resultados de la radiografía de tórax son normales o casi normales y no existe una enfermedad pulmonar subyacente significativa, es una prueba muy sensible. La exploración V/Q es particularmente útil cuando la insuficiencia renal impide el uso de agentes de contraste, que de otro modo se requieren para la angiografía por TC, y en pacientes embarazadas (5). En algunos hospitales, la gammagrafía V/Q se puede hacer con un equipo portátil que proporciona 3 vistas de ventilación y perfusión, lo cual es útil cuando un paciente está demasiado enfermo para moverse. Los defectos de la perfusión pueden aparecer en muchas otras enfermedades pulmonares (p. ej., enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar, neumonía, derrame pleural). Los defectos por desequilibrio de perfusión que pueden simular la embolia pulmonar pueden ocurrir en la vasculitis pulmonar, la enfermedad venooclusiva pulmonar y la sarcoidosis.

Los resultados se basan en los patrones de desequilibrio V/Q y se informan de manera típica como

• Normal: excluye embolia pulmonar con una precisión de casi el 100%

• Muy baja probabilidad: < 5%

• Baja probabilidad: 15% de probabilidad de embolia pulmonar

• Probabilidad intermedia: 30 a 40% de probabilidad de embolia pulmonar

• Alta probabilidad: 80 a 90% de probabilidad de embolia pulmonar

Los resultados del estudio clínico de probabilidad se deben utilizar junto con el resultado de la gammagrafía para determinar la necesidad de tratamiento o pruebas adicionales (6).

Embolia pulmonar (gammagrafía de ventilación-perfusión)

Imagen

Imagen cortesía de Victor F. Tapson, MD.

La ecografía duplex es una técnica segura, no invasiva y portátil para detectar trombos en las piernas o brazos. Un coágulo puede detectarse por la demostración de la compresibilidad deficiente de la vena o por la demostración de la reducción del flujo por ecografía Doppler. La prueba tiene una sensibilidad > 95% y una especificidad > 95% para trombos. Confirmar la trombosis venosa profunda en las venas de la pantorrilla o ilíacas puede ser más difícil pero en general puede lograrse. El ecografista siempre debe tratar de obtener la imagen por debajo de la vena poplítea en su trifurcación.

La ausencia de trombos en las venas de la pierna no descarta la posibilidad de un trombo de otro origen, como los miembros superiores o vasculatura pélvica, si bien los pacientes con trombosis venosa profunda sospechada y resultados negativos en la ecografía doble Doppler tienen una supervivencia sin complicaciones > 95%, porque los trombos de otros orígenes son mucho menos frecuentes.

Si bien la ecografía de las piernas y los brazos no es diagnóstica para la embolia pulmonar, un estudio que revela trombos en la subclavia-axilar o en la pierna establece la necesidad de anticoagulación y puede evitar el empleo de otras pruebas diagnósticas, a menos que se considere una terapia más agresiva (p. ej., terapia trombolítica). Por lo tanto, detener la evaluación de diagnóstico después de la detección de la trombosis venosa profunda en la ecografía de las piernas o los brazos es lo más apropiado para los pacientes estables con contraindicaciones para la TC con contraste y en los cuales se espera que la medición V/Q tenga baja sensibilidad (p. ej., en pacientes con radiografía de tórax anormal). Si se sospecha embolia pulmonar aguda, un resultado negativo en la ecografía no descarta la necesidad de estudios adicionales.

La ecocardiografía puede mostrar un coágulo en la aurícula o el ventrículo derecho, pero la ecocardiografía es más comúnmente utilizada para la estratificación de riesgo en la embolia pulmonar aguda. La presencia de dilatación e hipocinesia ventricular derecha puede sugerir la necesidad de terapia más agresiva.

Las pruebas de marcadores cardíacos son una manera útil para estratificar el riesgo de mortalidad en pacientes con embolia pulmonar aguda. La prueba de marcadores cardíacos se puede utilizar como complemento de otras pruebas si se sospecha o se confirma embolia pulmonar. Las concentraciones elevadas de troponina indican isquemia ventricular derecha (o a veces, ventricular izquierda). Las concentraciones elevadas del péptido natriurético cerebral (BNP) y del pro-BNP pueden indicar disfunción del ventrículo derecho; sin embargo estas pruebas no son específicas para la disfunción del ventrículo derecho o para la embolia pulmonar.

La evaluación para detectar un trastorno trombótico (trombofilia) no deben realizarse en forma sistemática. Debe considerarse la evaluación en pacientes con embolia pulmonar no provocada (es decir, sin factores de riesgo ni causa conocida), especialmente si son más jóvenes (edad < 60 años), tienen embolia pulmonar recurrente o tienen antecedentes familiares positivos. Ciertas trombofilias, como el síndrome antifosfolípido, requieren tipos de terapia anticoagulante específicos para la enfermedad. La infección por el SARS-CoV-2 debe considerarse en el contexto clínico apropiado.

La arteriografía pulmonar rara vez se necesita para diagnosticar la embolia pulmonar aguda porque la angiografía por TC no invasiva tiene una sensibilidad y una especificidad similares. Sin embargo, en pacientes en los que se está utilizando la terapia trombolítica con catéter, la angiografía pulmonar se indica para evaluar la colocación del catéter y puede ser utilizada como un medio rápido para determinar el éxito del procedimiento cuando se retira el catéter. La arteriografía pulmonar también está utilizada junto con el cateterismo cardíaco derecho para evaluar si los pacientes con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica son candidatos para la endarterectomía pulmonar.

1. 1. Le Gal G, Righini M, Roy PM, et al: Prediction of pulmonary embolism in the emergency department: the revised Geneva score. Ann Intern Med 144:165–171, 2006.

2. 2. Kline JA, Courtney DM, Kabrhel C, et al. Prospective multicenter evaluation of the pulmonary embolism rule-out criteria. J Thromb Haemost 6(5):772-780, 2008. doi:10.1111/j.1538-7836.2008.02944.x

3. 3. Kurzyna M, Torbicki A, Pruszczyk P, et al: Disturbed right ventricular ejection pattern as a new Doppler echocardiographic sign of acute pulmonary embolism. Am J Cardiol 90(5):507–511, 2002. doi:10.1016/s0002-9149(02)02523-7

4. 4. McConnell MV, Solomon SD, Rayan ME, et al: Regional right ventricular dysfunction detected by echocardiography in acute pulmonary embolism. Am J Cardiol 78(4):469–473, 1996. doi:10.1016/s0002-9149(96)00339-6

5. 5. Leung AN, Bull TM, Jaeschke R, et al. An official American Thoracic Society/Society of Thoracic Radiology clinical practice guideline: evaluation of suspected pulmonary embolism in pregnancy. Am J Respir Crit Care Med 2011;184(10):1200-1208. doi:10.1164/rccm.201108-1575ST

6. 6. PIOPED Investigators: Value of the ventilation/perfusion scan in acute pulmonary embolism. Results of the prospective investigation of pulmonary embolism diagnosis (PIOPED). JAMA 263(20):2753–2759, 1990. doi:10.1001/jama.1990.03440200057023

Dada la evolución de las opciones terapéuticas y la falta de ensayos clínicos controlados aleatorizados, la elección del tratamiento adecuado para cada paciente puede ser un desafío. Muchos hospitales utilizan un grupo multidisciplinario de médicos (equipo de respuesta a la embolia pulmonar) para evaluar rápidamente a los pacientes, determinar el nivel de riesgo de embolia pulmonar y tomar las decisiones de tratamiento complejas necesarias. Estos equipos pueden estar compuestos por médicos especialistas en medicina pulmonar/cuidados críticos, cardiología intervencionista, radiología intervencionista, cirugía cardiotorácica, hematología, medicina de emergencia, y otras especialidades. En estudios monocéntricos publicados en etapa reciente se hallaron tasas más bajas de hemorragia, menor tiempo hasta la anticoagulación terapéutica, disminución de la mortalidad a los 30 días y del uso de filtros en la VCI en pacientes cuya atención se maneja con un equipo de respuesta a la embolia pulmonar. La European Society of Cardiology recomienda en la actualidad el empleo del equipo de respuesta a la embolia pulmonar para el tratamiento de la EP aguda (1, 2).

1. 1. Chaudhury P, Gadre SK, Schneider E, et al. Impact of Multidisciplinary Pulmonary Embolism Response Team Availability on Management and Outcomes. Am J Cardiol 2019;124(9):1465-1469. doi:10.1016/j.amjcard.2019.07.043

2. 2. Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS): The Task Force for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Respir J 2019;54(3):1901647. doi:10.1183/13993003.01647-2019

Las opciones de anticoagulación inicial para la embolia pulmonar aguda son

• Heparina no fraccionada intravenosa

• Heparina de bajo peso molecular subcutánea

• Inhibidores del Factor Xa (apixaban, edoxaban o rivaroxaban por vía oral, o fondaparinux subcutáneo)

• Inhibidores directos de la trombina (argatroban, dabigatrán) para pacientes con trombocitopenia inducida por la heparina

La heparina no fraccionada intravenosa tiene una vida media corta (útil cuando el potencial de sangrado se considera mayor que lo habitual) y se revierte con protamina. Se administra un bolo inicial de heparina no fraccionada, seguido de una infusión de heparina dosificada de acuerdo con el protocolo para lograr un tiempo de tromboplastina parcial activada (TTP) 1,5 a 2,5 veces mayor que el control normal. Por lo tanto, la heparina no fraccionada requiere hospitalización continua para ser administrada. Además, la farmacocinética de la heparina no fraccionada es relativamente impredecible, lo que resulta en períodos frecuentes de anticoagulación excesiva y otros de anticoagulación insuficiente, y que requiere frecuentes ajustes de la dosis. Algunos médicos prefieren este régimen de heparina no fraccionada IV cuando se implementa o se contempla el tratamiento trombolítico o cuando los pacientes están en riesgo de hemorragias, porque si se produce sangrado, la vida media corta permite que la anticoagulación se revierta rápidamente después de suspender la infusión.

La heparina de bajo peso molecular por vía subcutánea tiene varias ventajas sobre la heparina sin fraccionar; ellas son

• Biodisponibilidad superior

• La dosificación según el peso logra un efecto anticoagulante más predecible que el de la dosificación de la heparina no fraccionada basada en el peso, lo que permite alcanzar la cobertura terapéutica más rápido

• Fácil de administrar (se puede administrar por vía subcutánea una o 2 veces al día)

• Disminución de la incidencia de hemorragia

• Potencialmente mejores resultados

• Posibilidad de que los pacientes se autoinyecten (permitiendo así un alta más temprana del hospital)

• Menor riesgo de trombocitopenia inducida por heparina en comparación con la heparina no fraccionada estándar

Las heparinas de bajo peso molecular que pueden usarse incluyen dalteparina, enoxaparina y tinzaparina.

En los pacientes con insuficiencia renal, se necesitan reducciones de la dosis y se debe realizar la posterior verificación de la dosis apropiada mediante el control de los niveles séricos del factor Xa (objetivo: 0,5 a 1,2 UI/mL medido entre 3 y 4 h después de la cuarta dosis). Las heparinas de bajo peso molecular están generalmente contraindicadas en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 mL/min). Las heparinas de bajo peso molecular se revierten parcialmente con protamina.

Los efectos adversos de todas las heparinas incluyen

• Hemorragia

• Trombocitopenia (incluida la trombocitopenia inducida por heparina que puede ocasionar tromboembolia)

• Urticaria

• Anafilaxia (rara)

El sangrado causado por la heparinización excesiva con heparina no fraccionada puede tratarse con una infusión de protamina. La heparinización excesiva con una heparina de bajo peso molecular también puede tratarse con protamina.

El fondaparinux es un antagonista del factor Xa administrado por vía subcutánea. Se puede utilizar en la trombosis venosa profunda aguda en lugar de la heparina o la heparina de bajo peso molecular. Los resultados parecen ser similares a los de la heparina no fraccionada. Las ventajas incluyen la administración de dosis fijas una o 2 veces al día, sin necesidad de monitorear el grado de anticoagulación y con menor riesgo de trombocitopenia. El fármaco está contraindicado si la depuración de creatinina es < 30 mL/min.

Los otros inhibidores del factor Xa apixabán, rivaroxabán y endoxabán, tienen las ventajas de la dosificación oral fija, la capacidad de ser utilizado como anticoagulantes de mantenimiento, sin necesidad de control de laboratorio del efecto anticoagulante. También causan unas pocas interacciones adversas con otros medicamentos, aunque la terapia antimicótica con azoles y las terapias contra el HIV más antiguas (inhibidores de la proteasa) aumentan los niveles del inhibidor del factor Xa por vía oral, y ciertos anticonvulsivos y la rifampicina disminuyen los niveles del fármaco inhibidor del factor Xa por vía oral. Aunque rivaroxabán y apixabán no requieren superposición con un anticoagulante parenteral cuando se usan como terapia inicial, edoxabán requiere el uso de un anticoagulante parenteral durante 5 a 10 días.

Hay que reducir la dosis en los pacientes con insuficiencia renal. El apixabán puede usarse en pacientes con insuficiencia renal y el uso es seguro en pacientes sometidos a hemodiálisis.

La reversión de la anticoagulación por inhibidores orales de Factor Xa (rivaroxabán, apixabán, edoxabán) es posible con andexanet, aunque este medicamento no está ampliamente utilizada. La acción del fondaparinux puede revertirse con factor VII activado recombinante (1). La vida media de los inhibidores del factor Xa es mucho más corta que la de la warfarina. Si se desarrolla sangrado debe revertirse el efecto, para lo que se puede considerar el uso de un concentrado del complejo factor de protrombina 4 y se recomienda la consulta con hematología.

La seguridad y la eficacia de estos medicamentos en pacientes con embolia pulmonar complicada por descompensación cardiopulmonar grave aún no se han estudiado, y deben usarse medicamentos por vía parenteral para la anticoagulación en estos pacientes hasta que se observe una mejoría significativa de la función cardiopulmonar.

El inhibidor directo de la trombina dabigatrán también es eficaz para el tratamiento de la trombosis venosa profunda aguda y la embolia pulmonar. El dabigatrán requiere superposición con un anticoagulante por vía parenteral cuando se usa como terapia inicial; el idarucizumab es eficaz para revertir la acción del dabigatrán.

Por último, en pacientes con presunta o comprobada trombocitopenia inducida por heparina, se puede utilizar argatroban intravenoso o fondaparinux subcutáneo para la anticoagulación. El uso de anticoagulantes orales directos en esta situación ha demostrado ser seguro en un metanálisis reciente (2).

El mantenimiento de la anticoagulación está indicado para reducir el riesgo de extensión del coágulo o de embolia y para reducir el riesgo de formación de nuevos coágulos. Las opciones de fármacos para el mantenimiento de la anticoagulación incluyen

• Antagonista de la vitamina K oral (warfarina en los Estados Unidos)

• Inhibidores del factor Xa oral (apixabán, rivaroxabán, edoxabán)

• Inhibidor directo de la trombina oral (dabigatrán)

• Rara vez, heparina subcutánea de bajo peso molecular o fondaparinux subcutáneo

La warfarina es una opción anticoagulante oral eficaz a largo plazo que se ha utilizado durante décadas, pero es poco práctico debido a varias razones. En la mayoría de los pacientes, la warfarina se inicia el mismo día que el tratamiento con heparina (o fondaparinux) para la anticoagulación inicial. El tratamiento con heparina (o fondaparinux) debe superponerse con la terapia con warfarina durante un mínimo de 5 días y hasta que el índice internacional normalizado (IIN) se encuentre dentro del rango terapéutico (2 a 3) durante al menos 24 horas.

Las principales desventajas de la warfarina son la necesidad de un control periódico del índice internacional normalizado (IIN), con ajustes de dosis frecuentes, y las interacciones con fármacos, suplementos, y alimentos. Los médicos que prescriben warfarina deben paciente que recibe warfarina, se deben evaluar casi todos los fármacos o sustancias nuevos

La hemorragia es la complicación más frecuente del tratamiento con warfarina; los pacientes > 65 años y los que presentan otras enfermedades (sobre todo diabetes, infarto de miocardio reciente, hematocrito < 30% o cratinina > 1,5 mg/dL [>133 micromol/L]) y antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia digestiva son los que tienen mayor riesgo. La hemorragia puede ser revertida con vitamina K en caso de emergencia, con plasma fresco congelado o una nueva formulación de concentrados (concentrados del complejo de protrombina) que contiene factor II (protrombina), factor VII, factor IX, factor X, proteína C y proteína S. La vitamina K puede causar eritema facial, dolor local y, raras veces, anafilaxia.

La necrosis inducida por warfarina, una complicación devastadora de la terapia con warfarina, es un estado de hipercoagulabilidad paradójico que puede surgir al inicio de la terapia con warfarina. La warfarina inactiva los factores de coagulación dependientes de la vitamina K II, VII, IX y X. Al mismo tiempo, las proteínas C y S dependientes de la vitamina K se inactivan. Esto puede causar un estado de hipercoagulabilidad paradójico en el que se forman microtrombos en las vénulas cutáneas y subcutáneas, lo que conduce a la necrosis de la piel. Sobre la base de estas consideraciones y el desarrollo de anticoagulantes orales más convenientes, el uso de la warfarina ha ido disminuyendo sustancialmente. Sin embargo, las consideraciones sobre costos siguen haciendo que la warfarina sea una opción de tratamiento razonable para algunos pacientes.

Los anticoagulantes orales inhibidores del factor Xa apixabán, edoxaban y rivaroxabán se pueden utilizar tanto para el tratamiento anticoagulante inicial como para el de mantenimiento (véase tabla Anticoagulantes orales). Estos medicamentos son más convenientes que la warfarina debido a su dosificación fija y porque no necesitan ser monitorizados con pruebas de laboratorio, además de tener menos interacciones. En ensayos clínicos, rivaroxaban (3, 4), apixabán (5) y edoxabán (6) fueron tan eficaces (en análisis de no inferioridad) como la warfarina en la prevención de la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar recurrentes. Un metanálisis de grandes ensayos controlados y aleatorizados de fase III demostró que las tasas de hemorragia mayor, incluida la hemorragia intracraneal, fueron significativamente más bajas con los anticoagulantes orales inhibidores del factor Xa que con la warfarina (7). Otra ventaja tanto de rivaroxabán como de apixaban es que las dosis pueden reducirse después de que los pacientes han sido tratados durante 6 a 12 meses (8).

Una advertencia importante es que el edoxabán requiere la administración previa de heparina tradicional o heparina de bajo peso molecular durante un período de 5 a 10 días.

El dabigatrán, inhibidor directo de la trombina, también se puede utilizar para la terapia anticoagulante de mantenimiento. Al igual que con el edoxabán, se necesitan 5 a 10 días de tratamiento con heparina no fraccionada o heparina de bajo peso molecular antes de poder iniciar el dabigatrán. La hemorragia clínicamente relevante es menor con dabigatrán que con warfarina. El uso de dabigatrán como terapia de mantenimiento tiene las mismas ventajas y desventajas que el uso de los inhibidores del factor Xa.

La necesidad de un tratamiento inicial con heparina antes de administrar edoxabán o dabigatrán refleja la forma en que se llevaron a cabo los ensayos clínicos.

La heparina subcutánea de bajo peso molecular se ha utilizado principalmente en pacientes con cáncer con alto riesgo de embolia pulmonar o en pacientes con embolia pulmonar recurrente a pesar del uso de otros anticoagulantes. Sin embargo, se han completado múltiples ensayos recientes de apixaban, edoxaban y rivaroxaban en pacientes con cáncer y estos agentes ahora se recomiendan sobre la heparina de bajo peso molecular (9).

La aspirina ha sido estudiada para el tratamiento de mantenimiento a largo plazo. Parece más eficaz que el placebo, pero menos eficaz que el resto de los anticoagulantes disponibles. El rivaroxabán 10 mg 1 vez al día, ha demostrado ser más eficaz para reducir la trombosis venosa profunda/embolia pulmonar recurrente, pero es tan seguro como la aspirina en pacientes que ya han recibido anticoagulación durante 6 a 12 meses (8).

La duración de la anticoagulación de mantenimiento para la embolia pulmonar depende de una variedad de factores (p. ej., factores de riesgo para la embolia pulmonar, el riesgo de hemorragia) y puede variar de 3 meses a un tratamiento de por vida. Los factores de riesgo claramente transitorios (p. ej., inmovilización, cirugía reciente, traumatismo) requieren solo 3 meses de tratamiento. Los pacientes con embolia pulmonar no provocada, aquellos con factores de riesgo más duraderos para la embolia pulmonar (p. ej., cáncer, trastorno trombofílico) y aquellos con embolia pulmonar recurrente podrían beneficiarse con la anticoagulación de por vida siempre que el riesgo de hemorragia sea bajo o moderado. En pacientes con tromboembolia venosa no provocada, debe realizarse una evaluación anual del riesgo de sangrado frente al riesgo de coagulación y debe tomarse una decisión conjunta informada sobre la continuación de la anticoagulación.

Los factores de riesgo para hemorragia incluyen

• Edad > 65 años

• Hemorragia previa

• Trombocitopenia

• Terapia antiplaquetaria

• Control anticoagulante deficiente

• Caídas frecuentes

• Insuficiencia hepática

• Consumo excesivo de alcohol

• Cirugía reciente

• Capacidad funcional reducida

• Accidente cerebrovascular previo

• Diabetes

• Anemia

• Cáncer

• Insuficiencia renal

El bajo riesgo de hemorragia se define como ausencia de factores de riesgo para hemorragia, el riesgo moderado de hemorragia se define como un factor de riesgo, y alto riesgo de hemorragia se define como dos o más factores de riesgo.

Como ya se describió, para los pacientes en los que la anticoagulación a largo plazo se considera apropiada, después de 6 meses de tratamiento con rivaroxabán o apixabán, se puede considerar una disminución de la dosis.

1. 1. Yee J, Kaide CG. Emergency Reversal of Anticoagulation. West J Emerg Med 2019;20(5):770-783. doi:10.5811/westjem.2018.5.38235

2. 2. Nilius H, Kaufmann J, Cuker A, Nagler M. Comparative effectiveness and safety of anticoagulants for the treatment of heparin-induced thrombocytopenia. Am J Hematol 2021;96(7):805-815. doi:10.1002/ajh.26194

3. 3. EINSTEIN Investigators, Bauersachs R, Berkowitz SD, et al: Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 363(26):2499–2510, 2010.

4. 4. EINSTEIN-PE Investigators, Buller HR, Prins MH, et al: Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med 366 (14):1287–1297, 2012.

5. 5. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al: Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 369(9):799–808, 2013.

6. 6. Hokusai-VTE Investigators, Buller HR, Decousus H, et al: Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 369(15): 1406–1415, 2013.

7. 7. van Es N, Coppens M, Schulman S, et al: Direct oral anticoagulants compared with vitamin K antagonists for acute symptomatic venous thromboembolism: evidence from phase 3 trials. Blood124 (12): 1968–1975, 2014.

8. 8. Weitz JI, Lensing AWA, Prins MH, et al: Rivaroxaban or aspirin for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med 376:1211–1222, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1700518.

9. 9. Stevens SM, Woller SC, Kreuziger LB, et al: Antithrombotic therapy for VTE disease: Second update of the CHEST Guideline and Expert Panel Report [published correction appears in Chest 2022 Jul;162(1):269]. Chest 2021;160(6):e545-e608. doi:10.1016/j.chest.2021.07.055

El tratamiento trombolítico sistémico con alteplasa (activador de plasminógeno tisular [tPA]), ofrece una manera no invasiva de restablecer rápidamente el flujo sanguíneo pulmonar, pero no están sopesados con claridad los beneficios al largo plazo respecto del riesgo de hemorragia en algunos pacientes. La mayoría de los expertos coinciden en que la terapia trombolítica sistémica debe administrarse a pacientes con compromiso hemodinámico, si no hay contraindicaciones, sobre todo cuando no se dispone de otros medios para reducir rápidamente la carga de coágulos. Aunque no hay un ensayo aleatorizado prospectivo sobre terapia trombolítica sistémica que haya demostrado mejorar la supervivencia en pacientes con riesgo intermedio/submasivo de embolia pulmonar, algunos expertos recomiendan trombolíticos, particularmente cuando los pacientes también tienen coágulos numerosos o grandes, disfunción del ventrículo derecho muy grave, taquicardia importante, hipoxemia significativa; otros hallazgos concomitantes tales como coágulo residual en la pierna, valores de troponina positivos y/o valores elevados de BNP; y no hay contraindicaciones activas para su administración. Otros expertos reservan el tratamiento trombolítico soólo para los pacientes con embolia pulmonar de alto riesgo (masiva).

Las contraindicaciones absolutas de la terapia trombolítica son las siguientes:

• Accidente cerebrovascular hemorrágico previo

• Accidente cerebrovascular isquémico dentro del año

• Sangrado externo o interno activo de cualquier fuente

• Lesión intracraneal o cirugía dentro de los 2 meses

• Tumor intracraneal

• Algunos tipos de cirugía dentro de las semanas previas

Las contraindicaciones relativas incluyen

• Edad > 75 años

• Cirugía reciente (≤ 10 días)

• Diátesis hemorrágica (como en la insuficiencia hepática)

• Embarazo

• Pinchazos recientes de venas grandes no compresibles (p. ej., vena subclavia)

• Cateterismo reciente de la arteria femoral (p. ej., ≤ 10 días)

• Enfermedad ulcerosa péptica u otros trastornos que aumentan el riesgo de hemorragia

• Hipertensión grave (tensión arterial sistólica > 180 mmHg o tensión arterial diastólica > 110 mmHg)

• Traumatismo encefálico por síncope inducido por embolia pulmonar, incluso si la TC encefálica es normal

A excepción de la hemorragia intracerebral concurrente, el tratamiento trombolítico a veces se administra a pacientes con embolia pulmonar de alto riesgo (masiva) que tienen "contraindicaciones absolutas" para este tipo de tratamiento siempre que sea muy probable que el paciente muera sin intervención. En pacientes con contraindicaciones relativas, la decisión de administrar trombolíticos sistémicos depende de factores individuales del paciente.

En los Estados Unidos, la alteplasa (tPA) se usa para la trombolisis sistémica. La estreptocinasa y la urocinasa ya no se usan para la embolia pulmonar aguda.

En los Estados Unidos, cuando se administran trombolíticos sistémicos, generalmente la heparina se discontinúa después de la dosis de carga inicial. Sin embargo, en Europa, la heparina a menudo se continúa, y no existe una determinación clara en cuanto a qué método se prefiere. Se debe considerarse el riesgo de sangrado.

La hemorragia, si aparece, puede revertirse con crioprecipitado o plasma fresco congelado. Pueden comprimirse los puntos de acceso vascular que sangran. El potencial de sangrado después de la trombólisis sistémica ha llevado a un mayor uso de la trombólisis dirigida por catéter, porque se utilizan dosis mucho más bajas de agentes trombolíticos.

La terapia dirigida por catéter para la embolia pulmonar (trombolíticos, embolectomía) utiliza la colocación del catéter en las arterias pulmonares para la destrucción, la ablación y/o lisis del coágulo. Las indicaciones para su uso están evolucionando en pacientes de alto riesgo y riesgo intermedio alto. En la terapia trombolítica de la embolia pulmonar dirigida con catéter, se accede a las arterias pulmonares mediante un procedimiento típico de arteriografía pulmonar, y los trombolíticos se administran directamente a los émbolos proximales grandes a través del catéter. La técnica más ampliamente estudiada utiliza la ecografía de alta frecuencia y baja potencia. La ecografía acelera la trombólisis desagregando hebras de fibrina y aumentando la permeabilidad del fármaco lítico en el coágulo. Los ensayos hasta la fecha se limitan principalmente a estudios y registros de una sola rama. Un ensayo controlado aleatorizado, el estudio ULTIMA, demostró que el uso de trombolíticos dirigidos con catéter en pacientes con un coágulo proximal y evidencias de tensión sobre el VD mejora la relación VD/VI a las 24 horas en comparación con la anticoagulación aislada (1). Sin embargo, no se hallaron diferencias entre los grupos en la función del VD, la relación VD/VI a los 90 días o la mortalidad a los 90 días (1).

En la actualidad se observa un uso cada vez más diseminado de la destrucción mecánica o la extirpación del trombo a través de embolectomía por aspiración sin trombólisis. Los mecanismos de eliminación del coágulo incluyen aspiración directa o fragmentación con aspiración. Los dispositivos para este propósito difieren según el tamaño del catéter y el método de embolectomía. Si el uso de trombólisis está contraindicado, se puede considerar la embolectomía por aspiración dirigida por catéter y, dependiendo de los recursos locales y la experiencia, puede intentarse antes de la embolectomía quirúrgica. Los datos sobre el uso de dispositivos de embolectomía por aspiración se limitan a pacientes con riesgo intermedio o alto que participaron en estudios y registros de una sola rama (2). En la actualidad se realizan ensayos controlados aleatorizados para ayudar a determinar el uso apropiado de estos dispositivos en pacientes con embolia pulmonar.

La embolectomía quirúrgica se reserva para los pacientes con embolia pulmonar que están hipotensos a pesar de las medidas de apoyo (tensión arterial sistólica ≤ 90 mmHg después del tratamiento con líquidos y oxígeno o si se requiere tratamiento con vasopresores) o se encuentran al borde del paro cardíaco o respiratorio. La embolectomía quirúrgica puede ser considerada si el uso de trombólisis está contraindicado, aunque primero puede intentarse la embolectomía mediante aspiración dirigida por catéter. Como con la extracción de coágulo/trombosis por catéter, la decisión para proceder con una embolectomía y la elección de la técnica dependen de los recursos locales y la experiencia. La embolectomía quirúrgica como estrategia de tratamiento para la embolia pulmonar aguda se usa cada vez con menor frecuencia a medida que la disponibilidad de las técnicas percutáneas basadas en catéter es cada vez mayor.

La oxigenación con membrana extracorpórea (OMEC) se ha utilizado cada vez con mayor frecuencia en la embolia pulmonar catastrófica aguda cuando la trombólisis está contraindicada o falla. La OMEC puede servir como terapia provisoria hasta la embolectomía quirúrgica o la terapia dirigida con catéter, o puede "ganar" tiempo para que el paciente mejore solo con la anticoagulación.

1. 1. Kucher N, Boekstegers P, Müller OJ, et al. Randomized, controlled trial of ultrasound-assisted catheter-directed thrombolysis for acute intermediate-risk pulmonary embolism. Circulation 2014;129(4):479-486. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.113.005544

2. 2. Hountras P, Bull TM. Advanced therapies for pulmonary embolism. Curr Opin Pulm Med 2020;26(5):397-405. doi:10.1097/MCP.0000000000000714

1. 1. Wood KE. Major pulmonary embolism: review of a pathophysiologic approach to the golden hour of hemodynamically significant pulmonary embolism. Chest 2002;121(3):877-905. doi:10.1378/chest.121.3.877

2. 2. Kasper W, Konstantinides S, Geibel A, et al. Management strategies and determinants of outcome in acute major pulmonary embolism: results of a multicenter registry. J Am Coll Cardiol 1997;30(5):1165-1171. doi:10.1016/s0735-1097(97)00319-7

La prevención de la embolia pulmonar significa evitar la trombosis venosa profunda; la necesidad depende de los riesgos del paciente, que incluyen

• Tipo y duración de cualquier cirugía

• Enfermedades comórbidas, incluido el cáncer y los trastornos de hipercoagulabilidad

• Presencia de un catéter venoso central

• Antecedentes de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar

Los pacientes hospitalizados inmovilizados en cama y aquellos a los que se les realizan intervenciones quirúrgicas, sobre todo ortopédicas, se benefician significativamente con la profilaxis de la tromboembolia venosa, y la mayoría de ellos pueden ser identificados antes de que se forme el trombo (véase tabla Evaluación de los factores de riesgo para la trombosis). Las medidas preventivas consisten en heparina no fraccionada en dosis bajas, heparina de bajo peso molecular, warfarina, fondaparinux, anticoagulantes orales directos (p. ej., rivaroxabán, apixabán), dispositivos de compresión y medias de compresión elástica.

La elección del fármaco o del dispositivo depende de varios factores, que incluyen la demografía de los pacientes, los riesgos percibidos, las contraindicaciones (p. ej., riesgo de hemorragia), los costos relativos y la facilidad del uso. El American College of Chest Physicians ha publicado recomendaciones generales basadas en la evidencia para la profilaxis de la trombosis venosa profunda aguda, incluyendo la duración de la profilaxis, en pacientes quirúrgicos y no quirúrgicos y durante el embarazo (1, 2). La necesidad de profilaxis ha sido estudiada en numerosas poblaciones de pacientes.

El tipo de cirugía así como los factores específicos del paciente determinan el riesgo de trombosis venosa profunda. Los factores de riesgo independientes son

• Edad ≥ 60 años

• Trombosis venosa profunda o embolia pulmonar previa

• Cáncer

• Anestesia ≥ 2 h

• Reposo en cama ≥ 4 días

• Sexo masculino

• Internación hospitalaria ≥ 2 días

• Sepsis

• Embarazo o puerperio

• Vía venosa central

• Índice de masa corporal (IMC) > 40

La puntuación Caprini es comúnmente utilizada para la estratificación del riesgo de trombosis venosa profunda y la determinación de la necesidad de profilaxis para la trombosis venosa profunda en pacientes quirúrgicos (véase tabla Evaluación de los factores de riesgo para la trombosis).

La necesidad de profilaxis para la trombosis venosa profunda se basa en la puntuación de la evaluación de riesgos (véase tabla Profilaxis basada en la puntuación de Caprini). Las medidas preventivas adecuadas, que van desde la deambulación temprana al uso de heparina, dependen de la puntuación total.

El tratamiento farmacológico para prevenir la trombosis venosa profunda suele retrasarse hasta después de la cirugía para ayudar a evitar el sangrado intraoperatorio. Sin embargo, la profilaxis preoperatoria también es eficaz.

En los pacientes de cirugía general, la heparina no fraccionada en dosis baja se administra durante 7 a 10 días o hasta que el paciente logre una deambulación completa. Los pacientes inmovilizados que no se someten a cirugía también deben recibir dosis bajas de heparina no fraccionada hasta que logren una deambulación completa.

La dosificación de la heparina de bajo peso molecular para la profilaxis de la trombosis venosa profunda depende del fármaco específico (enoxaparina, dalteparina, tinzaparina). Las heparinas de bajo peso molecular son al menos tan eficaces como la heparina no fraccionada en dosis baja para la prevención de la trombosis venosa profunda y embolia pulmonar.

El fondaparinux 2,5 mg por vía subcutánea 1 vez al día es tan eficaz como la heparina de bajo peso molecular en pacientes sometidos a cirugía ortopédica y en pacientes con trombocitopenia inducida por heparina u otras situaciones, como después de una cirugía ortopédica mayor (3). Es un inhibidor selectivo del factor Xa.

La warfarina suele ser eficaz y segura en una dosis ajustada para mantener un índice internacional normalizado (IIN) de 2 a 3 en pacientes sometidos a un reemplazo total de cadera o rodilla. La warfarina está siendo reemplazada cada vez más por el uso de anticoagulantes orales directos.

Los anticoagulantes orales directos rivaroxaban y apixaban son inhibidores del factor Xa. Pueden usarse para la prevención de la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar aguda en pacientes sometidos a artroplastia total de la rodilla o la cadera.

Los filtros de la vena cava inferior, la compresión neumática intermitente (también conocida como dispositivos de compresión secuencial [DCS]) y las medias de compresión elástica graduadas pueden utilizarse solos o en combinación con los fármacos para prevenir la embolia pulmonar. El uso de estos dispositivos, solos o en combinación, depende de la indicación específica.

Un filtro en la vena cava inferior puede ayudar a prevenir la embolia pulmonar en pacientes con trombosis venosa profunda en la pierna o la vasculatura pélvica, pero su colocación puede plantear un riesgo de complicaciones a largo plazo. La evidencia más reciente plantea preguntas sobre la eficacia de los filtros recuperables en pacientes que reciben anticoagulación (4). Un filtro se indica sobre todo en pacientes con

• Trombosis venosa profunda y contraindicaciones para la anticoagulación probadas

• Trombosis venosa profunda recurrente (o embolia) a pesar de una anticoagulación adecuada

• Posiblemente función cardiopulmonar marginal, que causa preocupación por su capacidad de tolerar pequeñas embolias adicionales

Como pueden desarrollarse venas colaterales que brindan a los émbolos una manera de sortear el filtro permanente, y como los filtros en ocasiones se ocluyen con trombos, los pacientes con trombosis venosa profunda recidivante o factores de riesgo inmodificables para la trombosis venosa profunda pueden todavía precisar anticoagulación. El filtro se coloca en la vena cava inferior justo distal a las venas renales por medio de cateterismo a través de una vena yugular interna o una vena femoral. La mayoría de los filtros en la vena cava inferior utilizados en la actualidad son extraíbles. En ocasiones, un filtro se desprende y puede migrar hasta el lecho venoso, incluso hasta el corazón o la vasculatura pulmonar. Asimismo, el filtro puede llenarse de coágulos y causar congestión venosa severa (que incluye la flegmasia cerúlea dolens aguda) en la pierna, la isquemia de la parte inferior del cuerpo y la lesión renal aguda (5).

La compresión neumática intermitente con los dispositivos de compresión secuencial proporciona una compresión externa rítmica a las piernas o a las piernas y los muslos. Es más eficaz para prevenir la trombosis venosa profunda de la pantorrilla que la proximal. Es insuficiente como única profilaxis después del reemplazo de cadera o rodilla, pero se utiliza a menudo en pacientes de bajo riesgo después de otros tipos de cirugía o en pacientes clínicos que tienen un bajo riesgo de trombosis venosa profunda o que tienen riesgo alto de hemorragia. Este método, en teoría, puede desencadenar una embolia pulmonar en pacientes inmovilizados que han desarrollado una trombosis venosa profunda oculta mientras no reciben el tratamiento preventivo.

Las medias de compresión elástica graduada son probablemente menos eficaces que la compresión neumática externa de la pierna.

Tras los procedimientos quirúrgicos con una alta incidencia de trombosis venosa profunda/embolia pulmonar, se recomiendan dosis bajas de heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, o dosis ajustadas de warfarina.

Después de la cirugía ortopédica de cadera o rodilla, las opciones adicionales incluyen los anticoagulantes orales directos, rivaroxabán y apixabán. Estos medicamentos son seguros y eficaces y, a diferencia de la warfarina, no requieren pruebas de laboratorio para controlar el nivel de anticoagulación.

Para la artroplastia total de cadera, los pacientes deben seguir tomando anticoagulantes durante 35 días después de la operación. En pacientes seleccionados con muy alto riesgo de trombosis venosa profunda/embolia pulmonar y hemorragia, una opción para la profilaxis es la colocación de un filtro temporario en la vena cava inferior.

En los pacientes sometidos a procedimientos neuroquirúrgicos electivos, el riesgo de trombosis venosa profunda/embolia pulmonar también es alto. Debido a la preocupación por la hemorragia intracraneal, a menudo se han utilizado métodos físicos (dispositivos de compresión secuencial y medias elásticas) en pacientes sometidos a neurocirugía; sin embargo, la heparina de bajo peso molecular parece ser una alternativa aceptable. Aunque no existen pautas específicas, la combinación de dispositivos de compresión secuencial y heparina de bajo peso molecular puede ser más eficaz que cualquiera de las dos por separado en pacientes con alto riesgo.

En pacientes con lesión medular o traumatismos múltiples, datos limitados apoyan la combinación de dispositivos de compresión secuencial, medias de compresión elástica y heparina de bajo peso molecular para prevenir la trombosis venosa profunda/embolia pulmonar (6). Para aquellos con riesgo muy alto, puede considerarse la colocación de un filtro temporario en la vena cava inferior.

En los pacientes no quirúrgicos con enfermedad aguda, se puede administrar heparina no fraccionada en dosis baja, heparina de bajo peso molecular, o fondaparinux. Los dispositivos de compresión secuencial, las medias de compresión elástica o ambas pueden utilizarse cuando están contraindicados los anticoagulantes. En los pacientes con accidente cerebrovascular isquémico, pueden usarse la heparina no fraccionada en dosis baja o la heparina de bajo peso molecular; los dispositivos de compresión secuencialla, las medias de compresión elástica o ambos pueden ser beneficiosos.

1. 1. Kearon C, Akl EA, Ornelas J, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report [published correction appears in Chest 2016 Oct;150(4):988]. Chest 2016;149(2):315-352. doi:10.1016/j.chest.2015.11.026

2. 2. Stevens SM, Woller SC, Kreuziger LB, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: Second Update of the CHEST Guideline and Expert Panel Report [published correction appears in Chest 2022 Jul;162(1):269]. Chest 2021;160(6):e545-e608. doi:10.1016/j.chest.2021.07.055

3. 3. Tran AH, Lee G. Fondaparinux for prevention of venous thromboembolism in major orthopedic surgery. Ann Pharmacother 2003;37(11):1632-1643. doi:10.1345/aph.1C104

4. 4. Mismetti P, Laporte S, Pellerin O, et al. Effect of a retrievable inferior vena cava filter plus anticoagulation vs anticoagulation alone on risk of recurrent pulmonary embolism: a randomized clinical trial. JAMA 2015;313(16):1627-1635. doi:10.1001/jama.2015.3780

5. 5. Marron RM, Rali P, Hountras P, Bull TM. Inferior Vena Cava Filters: Past, Present, and Future. Chest 2020;158(6):2579-2589. doi:10.1016/j.chest.2020.08.002

6. 6. Aito S, Pieri A, D'Andrea M, Marcelli F, Cominelli E. Primary prevention of deep venous thrombosis and pulmonary embolism in acute spinal cord injured patients. Spinal Cord 2002;40(6):300-303. doi:10.1038/sj.sc.3101298