La enfermedad de Paget ósea es un trastorno crónico del esqueleto del adulto en la cual el recambio óseo está acelerado en ciertas áreas. La matriz normal es reemplazada por tejido óseo blando y de mayor tamaño. La enfermedad puede ser asintomática o comenzar gradualmente con dolor o deformidad óseas. El diagnóstico es radiológico. El tratamiento incluye medidas sintomáticas y, con frecuencia, la administración de fármacos, por lo general, bisfosfonatos.
Aproximadamente del 2 al 3% de los adultos > 55 años en los Estados Unidos tienen enfermedad de Paget, con un ligero predominio masculino (1). La prevalencia aumenta con la edad. Sin embargo, la prevalencia general parece estar disminuyendo. La enfermedad es más común en el Reino Unido y países europeos como España, Francia e Italia, así como en países colonizados por inmigrantes europeos (p. ej., Australia, Nueva Zelanda, los Estados Unidos y Canadá) (2, 3). La enfermedad de Paget es rara en los países escandinavos y en Asia.
Referencias generales
1. Ralston SH, Corral-Gudino L, Cooper C, et al: Diagnosis and management of Paget's disease of bone in adults: a clinical guideline. J Bone Miner Res 34(4):579-604, 2019. doi: 10.1002/jbmr.3657
2. Reid IR: Recent advances in understanding and managing Paget's disease. F1000Res. 2019;8:F1000 Faculty Rev-1485. Published 2019 Aug 22. doi:10.12688/f1000research.19676.1
3. Singer FR, Bone HG 3rd, Hosking DJ, et al: Paget's disease of bone: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 99(12):4408-22, 2014. doi: 10.1210/jc.2014-2910
Etiología de la enfermedad de Paget ósea
Alrededor del 10% de los pacientes con enfermedad de Paget tienen mutaciones del gen SQSTM1 (sequestosoma-1), lo que resulta en un aumento de la actividad del factor nuclear kappa-B, que estimula la actividad de los osteoclastos (1, 2). Se han identificado varias otras mutaciones asociadas con la enfermedad de Paget, muchas de las cuales afectan la vía de señalización RANK (activador del receptor del factor nuclear kappa-B) que es crítica para la generación y la actividad de los osteoclastos.
Se ha propuesto una etiología viral, como el sarampión, porque se han observado inclusiones nucleares en osteoclastos enfermos, que son similares a las observadas en células infectadas por paramixovirus en la microscopia electrónica. Aunque una causa viral siga siendo controvertida, se plantea la hipótesis de que en pacientes predispuestos genéticamente un virus todavía no identificado desencadena la actividad anormal de los osteoclastos.
Referencias de la etiología
1. Laurin N, Brown JP, Morissette J, Raymond V: Recurrent mutation of the gene encoding sequestosome 1 (SQSTM1/p62) in Paget disease of bone. Am J Hum Genet 70:1582–1588, 2002. doi: 10.1086/340731
2. Rea SL, Walsh JP, Layfield R, et al: New insights into the role of sequestosome 1/p62 mutant proteins in the pathogenesis of Paget's disease of bone. Endocr Rev 34(4):501-24, 2013. doi: 10.1210/er.2012-1034
Fisiopatología de la enfermedad de Paget del hueso
Cualquier hueso puede estar involucrado en la enfermedad de Paget. Los huesos más comúnmente afectados son la pelvis, el fémur y el cráneo. Otros huesos comprometidos con menor frecuencia son la tibia, las vértebras, la clavícula y el húmero.
En los sitios afectados, el recambio óseo está acelerado. Las lesiones son metabólicamente activas y tienen una gran vascularidad. Los osteoclastos con exceso de actividad con frecuencia son grandes y contienen muchos núcleos. La reparación relacionada con los osteoblastos también presenta mayor actividad, lo que ocasiona engrosamiento de las laminillas y trabéculas óseas, que se disponen con un entrecruzamiento más irregular. Esta estructura anormal debilita el hueso, a pesar del agrandamiento óseo y las áreas de esclerosis ósea.
Signos y síntomas de la enfermedad de Paget ósea
La enfermedad de Paget ósea es comúnmente asintomática. Cuando éstas aparecen, suelen hacerlo de manera solapada, e incluyen dolor, rigidez, cansancio y deformidad ósea. El dolor óseo es sordo, profundo y, de vez en cuando, intenso, y a veces empeora por la noche. La neuropatía por compresión o la artrosis también pueden generar dolor.
Si el cráneo está comprometido, los signos pueden incluir agrandamiento del cráneo bitemporal y frontal (prominencia frontal), venas del cuero cabelludo dilatadas y hipoacusia nerviosa en uno o ambos oídos. Los síntomas pueden incluir vértigo, cefaleas y deterioro de la audición. Pueden aparecer deformidades debido a la incurvación de los huesos largos o a la artrosis. Las fracturas patológicas pueden ser la manifestación inicial de la enfermedad. La aparición reciente o el dolor intenso en la localización de un hueso pagético deben hacer sospechar un osteosarcoma.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
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Complicaciones
La complicación más frecuente de la enfermedad de Paget ósea es
En las articulaciones adyacentes al hueso comprometido ocurre artrosis en hasta el 50% de los pacientes. La fractura patológica también es común debido a áreas focales de hueso debilitado.
Debido al crecimiento excesivo del tejido óseo, pueden resultar comprimidos nervios y otras estructuras que atraviesan agujeros pequeños. Pueden presentarse estenosis raquídea o compresión de la médula espinal.
Las complicaciones raras incluyen la transformación en osteosarcoma en < 1% de los pacientes. Durante una cirugía ortopédica un hueso muy vascularizado puede tener un sangrado excesivo. Muy rara vez, se desarrolla hipercalcemia en pacientes que están inmóviles; sin embargo, la hipercalcemia en pacientes ambulatorios sugiere la coexistencia de hiperparatiroidismo. Se ha informado insuficiencia cardíaca de alto gasto debido a lesiones hipervasculares grandes o numerosas.
Diagnóstico de la enfermedad de Paget ósea
Radiografías simples
Aumento de la concentración sérica de fosfatasa alcalina u otros marcadores de aumento del recambio óseo
Exploración ósea para establecer el alcance y la ubicación de la enfermedad
Debe sospecharse enfermedad de Paget en los pacientes que presentan los siguientes signos y síntomas:
Dolor o deformidad óseas no explicadas
Indicios en la radiografía
Aumento no explicado de la fosfatasa alcalina sérica en exámenes de laboratorio solicitados por otras causas, en particular si la 5'-nucleotidasa hepática o la gamma-glutamil-transpeptidasa (GGT) es normal
Ante la sospecha de enfermedad de Paget, deben solicitarse radiografías simples y dosajes de las concentraciones séricas de fosfatasa alcalina, 25OH-vitamina D, creatinina, calcio y fosfato.
Los hallazgos de laboratorio característicos son el aumento de la fosfatasa alcalina sérica (mayor actividad anabólica ósea) pero, por lo general, con concentraciones séricas normales de gamma-glutamiltranspeptidasa (GGT), 5'-nucleotidasa y fosfato. El calcio sérico suele ser normal, aunque en el contexto de una inmovilización puede estar aumentado. En caso de hipercalcemia, se debe buscar hiperparatiroidismo concurrente. Si la fosfatasa alcalina no está elevada o no está claro que su aumento tenga un origen óseo (es decir, si existe un aumento proporcional de la GGT), puede determinarse la fracción enzimática de la fosfatasa alcalina específica del hueso. Los marcadores séricos del recambio óseo, como el propétidoN-terminal intacto de procolágeno tipo I (PINP) y los enlaces cruzados del telopéptido C (CTX), pueden estar elevados. Se deben controlar los niveles de 25OH-vitamina D y creatinina antes de tratar a los pacientes sintomáticos con bisfosfonatos.
Para establecer el diagnóstico, se requiere la confirmación radiológica. Los hallazgos radiológicos característicos incluyen arquitectura anormal con trabéculas gruesas y engrosamiento y esclerosis cortical. El hueso afectado puede estar agrandado, y las lesiones en la tibia o el fémur pueden producir arqueamiento. Una vez que se realiza el diagnóstico de la enfermedad ósea de Paget en la radiografía, se debe realizar una gammagrafía ósea con radionúclidos fosfonatos marcados con tecnecio para determinar el grado de afectación ósea. Sin embargo, en casos de incertidumbre diagnóstica, debe realizarse una biopsia para excluir una posible enfermedad metastásica. También se debe indicar una biopsia en pacientes con compromiso óseo pagético documentado y emperamiento de los síntomas en el sitio afectado con el fin de excluir un osteosarcoma u otros tumores (p. ej., tumor de células gigantes del hueso).
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Perlas y errores
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Tratamiento de la enfermedad de Paget del hueso
Tratamiento de sostén de los síntomas y las complicaciones
Bisfosfonatos si la enfermedad ósea es sintomática o activa en los huesos con riesgo de complicaciones
El tratamiento sintomático de la enfermedad de Paget ósea comprende la administración de analgésicos o medicamentos antiinflamatorios no esteroideos para el dolor. Las ortesis ayudan a corregir las anormalidades de la marcha causadas por la incurvación de las extremidades inferiores. Algunos pacientes necesitan cirugía ortopédica (p. ej., reemplazo de cadera o rodilla, descompresión de la médula espinal). Debe alentarse al paciente a realizar ejercicios con soporte de carga y evitar el reposo en cama.
Cuando la enfermedad está localizada y es asintomática, el tratamiento podría no ser necesario.
Tratamiento farmacológico
La terapia farmacológica está indicada para tratar el dolor claramente relacionado con el proceso pagético y no con otra fuente (p. ej., artrosis). Además, algunas pautas (1), recomiendan el tratamiento para
Evitar o retrasar la aparición de complicaciones (p. ej., disminución de la audición, deformaciones, artrosis, paraparesia o paraplejía relacionadas con enfermedad de Paget de las vértebras, u otros déficits neurológicos, en especial en los pacientes que no son candidatos a la cirugía)
Prevenir o minimizar el sangrado si se planea una cirugía ortopédica en un sitio con compromiso de pagético
Suprimir la actividad excesiva de los osteoclastos cuando la fosfatasa alcalina sérica (de origen óseo) aumenta > 2 veces respecto de la concentración normal, incluso si el paciente no presenta síntomas
Aunque la progresión de la enfermedad puede retrasarse con medicamentos, el tratamiento no revierte los déficits existentes (p. ej., deformidad, artrosis, disminución de la audición, compresión neural).
Existen varios agentes antirresortivos para el tratamiento de la enfermedad de Paget, que suprimen la actividad de los osteoclastos y disminuyen el dolor óseo.
Los bisfosfonatos son la clase de medicación de elección. Los aminobisfosfonatos (bifosfonatos con un átomo de nitrógeno adicional) son más efectivos para suprimir los marcadores de actividad de la enfermedad y brindan una respuesta más prolongada. Entre estos, el ácido zoledrónico se recomienda como terapia de primera línea para la enfermedad de Paget de los huesos en las guías profesionales (1, 2), mientras que otros amino-bisfosfonatos (como alendronato, risedronato y pamidronato) son de segunda línea y los bisfosfonatos simples (bisfosfonatos sin un átomo de nitrógeno adicional, como tiludronato y etidronato) son la terapia de tercera línea. El ácido zoledrónico y el pamidronato se administran por vía intravenosa, mientras que todos los demás bisfosfonatos son medicamentos orales. Se ha informado hipocalcemia después de la admnistración de ácido zoledrónico con niveles séricos de 25OH-vitamina D ≤ 10ng/mL, y se sugiere un nivel > 25ng/mL para reducir el riesgo de hipocalcemia.
En los pacientes que no toleran o que no responden a estos fármacos, la calcitonina sintética de salmón representa una alternativa. Los informes de casos sugieren que el denosumab también puede ser una alternativa a los bisfosfonatos (3); sin embargo, no hay datos suficientes para respaldar su uso habitual.
Debido a que el recambio óseo se incrementa, los pacientes deben asegurar la ingesta adecuada de calcio y vitamina D y a menudo es necesario el uso de suplementos.
Referencias del tratamiento
1. Singer FR, Bone HG 3rd, Hosking DJ, et al: Paget's disease of bone: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 99(12):4408-22, 2014. doi: 10.1210/jc.2014-2910
2. Reid IR, Lyles K, Su G, et al: A single infusion of zoledronic acid produces sustained remissions in Paget disease: Data to 6.5 years. J Bone Miner Res 26(9):2261–2270, 2011. doi: 10.1002/jbmr.438
3. Reid IR, Sharma S, Kalluru R, Eagleton C: Treatment of Paget's disease of bone with denosumab: Case report and literature review. Calcif Tissue Int 99(3):322–325, 2016. doi: 10.1007/s00223-016-0150-6
Conceptos clave
La enfermedad de Paget de los huesos es una anormalidad a menudo asintomática del metabolismo óseo, en especial entre los adultos mayores.
Las complicaciones pueden incluir artrosis, fracturas, compresión nerviosa, osteosarcoma y rara vez hipercalcemia.
La enfermedad se confirma mediante radiografía que muestra esclerosis ósea, trabeculación cortical o engrosamiento cortical, y arqueamiento o aumento de tamaño de los huesos.
El tratamiento de primera línea se realiza con bisfosfonatos, preferiblemente con ácido zoledrónico.
