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Fármacos para la enfermedad inflamatoria intestinal

Por

Aaron E. Walfish

, MD, Mount Sinai Medical Center;


Rafael Antonio Ching Companioni

, MD, Digestive Diseases Center

Última modificación del contenido abr. 2019
Información: para pacientes

Varias clases de fármacos son útiles en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). En cada trastorno, se analizan los detalles de su selección y uso (véanse Tratamiento de la enfermedad de Crohn y Tratamiento de la colitis ulcerosa).

Ácido 5-aminosalicílico (5-ASA, mesalamina)

El 5‑ASA bloquea la producción de prostaglandinas y leucotrienos, y ejerce otros efectos beneficiosos sobre la cascada inflamatoria. Como el 5-ASA es activo sólo intraluminalmente y se absorbe con rapidez en la porción proximal del intestino delgado, debe formularse para absorción diferida cuando es administrado por vía oral.

La sulfasalazina, el agente original de esta clase, retrasa la absorción al formar un complejo de 5‑ASA con una molécula sulfa, sulfapiridina. El complejo es escindido por la flora bacteriana del segmento distal del íleon y el colon, lo que libera 5‑ASA. Sin embargo, la mitad sulfa causa numerosos efectos adversos (p. ej., náuseas, dispepsia, cefalea), interfiere con la absorción de ácido fólico y, en ocasiones, provoca reacciones adversas graves (p. ej., anemia hemolítica o agranulocitosis y, rara vez, hepatitis, neumonitis o miocarditis). Hasta el 80% de los hombres pueden presentar disminuciones reversibles del recuento y la motilidad de espermatozoides. Si se prescribe, la sulfasalazina debe administrarse con alimentos, al principio en una dosificación baja (p. ej., 0,5 g por vía oral 2 veces al día) y la dosis y la frecuencia se incrementan en forma gradual durante varios días hasta 1 a 1,5 g 4 veces al día. Los pacientes deben tomar suplementos diarios de ácido fólico, 1 mg por vía oral, y realizarse controles de hemograma completo y pruebas hepáticas cada 6-12 meses. La nefritis intersticial aguda por mesalamina es rara; se recomienda control periódico de la función renal, porque la mayoría de los casos son reversibles si se los reconoce temprano.

Los fármacos que consisten en complejos de 5‑ASA con otros vehículos parecen casi igual de eficaces pero tienen menos efectos adversos. La olsalazina (un dímero de 5‑ASA) y la balsalazida (5‑ASA conjugado con un compuesto inactivo) son escindidos por azorreductasas bacterianas (como la sulfasalazina). Estos fármacos se activan principalmente en el colon y son menos eficaces para la enfermedad del segmento proximal del intestino delgado. La dosificación de olsalazina es de 1000 mg por vía oral 2 veces al día, y la de balsalazida es de 2,25 g por vía oral 3 veces al día. En ocasiones, la olsalazina causa diarrea, especialmente en pacientes con pancolitis. El aumento gradual de la dosis y la administración con las comidas minimizan este problema.

Otras fórmulas de 5‑ASA usan cubiertas de liberación diferida y/o prolongada. El Asacol HD®(dosis habitual de 1600 mg por vía oral 3 veces al día) y el Delzicol® (800 mg 3 veces al día) son formas de 5‑ASA de liberación retrasada recubiertas de un polímero acrílico cuyo pH de solubilidad retrasa la liberación del fármaco hasta el ingreso en el segmento distal del íleon y el colon. La pentasa® (1 g por vía oral 4 veces al día) es una 5‑ASA encapsulada de liberación extendida encapsulada en microgránulos de etilcelulosa, que liberan el 35% del fármaco en el intestino delgado. Lialda® (entre 2400 y 4800 mg 1 vez al día) y Apriso® (1500 mg por via oral 1 vez al día) son formulaciones combinadas de liberación retardada y de liberación prolongada que se pueden administrar 1 vez al día; su dosificación menos frecuente puede mejorar el cumplimiento del tratamiento. Todas estas formulaciones de 5-ASA son terapéuticamente más o menos equivalentes.

El 5‑ASA también se presenta en supositorios (500 o 1.000 mg al acostarse o 2 veces al día) o enemas (4 g al acostarse o 2 veces al día) para los casos de rectitis y enfermedad del hemicolon izquierdo. Estos preparados rectales son eficaces tanto para el tratamiento agudo como para el mantenimiento a largo plazo en la rectitis y la enfermedad del hemicolon izquierdo; su beneficio puede aumentar cuando se combinan con 5‑ASA oral. Los pacientes que no pueden tolerar enemas debido a la irritación rectal deben recibir espuma de 5-ASA.

Corticosteroides

Los corticoides son útiles para las exacerbaciones agudas de la mayoría de las formas de enfermedad inflamatoria intestinal cuando los compuestos de 5-ASA son inadecuados. En cambio, no son apropiados para el mantenimiento.

En la enfermedad grave, se indica hidrocortisona IV en dosis de 300 mg/día o metilprednisolona en dosis de 16 a 20 mg 3 veces al día en la enfermedad grave; en la moderada se puede prescribir prednisona oral o prednisolona en dosis de 40 a 60 mg 1 vez al día. Se continúa con el tratamiento hasta que remiten los síntomas (por lo general, de 7 a 28 días), y después se lo disminuye de manera gradual en 5-10 mg semanales hasta alcanzar 20 mg 1 vez al día. A continuación la medicación se reduce en 2,5-5 mg semanales dependiendo de la respuesta clínica mientras se instaura un tratamiento de mantenimiento con 5‑ASA o inmunomoduladores. Los efectos adversos de los corticoides en altas dosis son hiperglucemia, hipertensión, insomnio, hiperactividad y episodios psicóticos agudos.

Pueden usarse enemas o espuma de hidrocortisona en la rectitis y la enfermedad del hemicolon izquierdo; como enema, se administran 100 mg en 60 mL de solución isotónica una o 2 veces al día. Debe retenerse el enema en el intestino el mayor tiempo posible; la instilación por la noche, con el paciente en decúbito lateral izquierdo con las caderas elevadas, puede prolongar la retención y extender la distribución. Si es eficaz, debe continuarse el tratamiento todos los días durante 2-4 semanas y después discontinuarlo de manera gradual en 1-2 semanas.

La budesonida es un corticosteroide con un alto metabolismo de primer paso hepático (> 90%); por consiguiente, la administración oral puede tener un efecto significativo sobre la enfermedad digestiva, pero mínima supresión suprarrenal. La budesonida oral tiene menos efectos adversos que la prednisolona, pero no es tan rápidamente eficaz y suele usarse en la enfermedad menos grave. La budesonida puede ser eficaz para mantener la remisión durante 8 semanas, pero todavía no ha probado ser eficaz para el mantenimiento a largo plazo. El medicamento está aprobado para la enfermedad de Crohn del intestino delgado, y se dispone de una forma de liberación retardada con revestimiento entérico para la colitis ulcerosa. La dosificación es de 9 mg 1 vez al día. También está disponible fuera de los EE.UU. como enema.

Todos los pacientes que empiezan a recibir tratamiento con corticosteroides (incluyendo budesonida) deben tomar vitamina D por vía oral de 400 a 800 unidades/día y calcio en dosis de 1200 mg/día. Los corticosteroides deben usarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática crónica, como cirrosis, porque la biodisponibilidad y los efectos clínicos pueden mejorarse.

Fármacos inmunomoduladores

La antimetabolitos azatioprina, 6-mercaptopurina y metotrexato también se utilizan en terapia de combinación con agentes biológicos.

Azatioprina y 6-mercaptopurina

La azatioprina y su metabolito 6-mercaptopurina inhiben la función de los linfocitos T y pueden inducir la apoptosis de células T. Son eficaces a largo plazo y pueden disminuir los requerimientos de corticoides y mantener la remisión durante años. A menudo, estos fármacos requieren de 1 a 3 meses para inducir beneficios clínicos, de manera que no pueden suspenderse los corticoides por completo hasta por lo menos el segundo mes. Por lo general, la dosificación de la azatioprina es de 2,5 a 3,0 mg/kg por vía oral 1 vez al día, y la de 6‑mercaptopurina, de 1 a 1,5 mg/kg por vía oral 1 vez al día, pero varía según el metabolismo individual. La dosis de azatioprina o 6-mercaptopurina debe reducirse un 50% y ajustarse en consecuencia según la respuesta clínica y la monitorización hematológica en pacientes que son metabolizadores intermedios.

Los efectos adversos más comunes son náuseas, vómitos y malestar general. Deben buscarse signos de supresión de la médula ósea mediante recuentos leucocitarios regulares (2 veces por semana durante 1 mes; después, cada 1-2 meses). Alrededor del 3-5% de los pacientes presenta pancreatitis o fiebre alta; una u otra contraindica una nueva prueba de provocación. La hepatotoxicidad es más rara y puede ser investigada mediante pruebas sanguíneas cada 6-12 meses. Estos fármacos se asocian con mayor riesgo de linfoma y cáncer de piel no melanoma.

Antes de iniciar estos fármacos, los pacientes deben someterse a pruebas para medir la actividad de la tiopurina metiltransferasa (TPMT), una enzima que convierte la azatioprina y la 6-mercaptopurina en sus metabolitos activos 6-tioguanina (6-TG) y 6-metilmercaptopurina (6-MMP). Los pacientes también deben someterse a una evaluación del genotipo para detectar las variantes de baja actividad de esta enzima. Después de iniciar estos medicamentos, es útil medir los niveles de 6-TG y 6-MMP para ayudar a asegurar dosis de fármacos seguras y eficaces. La eficacia terapéutica se correlaciona con niveles de 6-TG entre 230 y 450 picomoles cada 8 × 108 eritrocitos. La mielotoxicidad puede ocurrir cuando los niveles de 6-TG son > 450. La hepatotoxicidad puede ocurrir cuando los niveles de 6-MMP son > 5700 picomoles en 8 × 108 eritrocitos. Las concentraciones de metabolitos también son útiles en pacientes que no responden para distinguir la falta de cumplimiento de la resistencia.

Metotrexato

El metotrexato de 15 a 25 mg por vía oral o por vía subcutánea por semana es beneficioso en muchos pacientes con enfermedad de Crohn resistente a corticoides o dependiente de corticoides, aun en aquellos que no han respondido a la azatioprina o la 6-mercaptopurina.

Los efectos adversos son náuseas, vómitos y anormalidades de las pruebas de funcionalidad hepática asintomáticas. El ácido fólico en dosis de 1 mg por vía oral 1 vez al día puede disminuir algunos de los efectos adversos. Tanto las mujeres como los hombres que toman metotrexato deben asegurar que la pareja femenina utilice un método anticonceptivo eficaz, como un dispositivo intrauterino, un implante anticonceptivo o un anticonceptivo oral. Deben desaconsejarse los métodos anticonceptivos menos eficaces, como los condones, los espermicidas, los diafragmas, los capuchones cervicales y la abstinencia periódica. Además, las mujeres y tal vez los hombres deben suspender el metotrexato durante no menos de 3 meses antes de intentar concebir. Se deben realizar hemogramas completos y pruebas de funcionalidad hepática, con albúmina, en forma mensual durante los primeros 3 meses de tratamiento y, después, cada 8 a 12 semanas mientras dure el tratamiento. El consumo de alcohol, las hepatitis B y C, la obesidad, la diabetes y posiblemente la psoriasis son factores de riesgo de hepatotoxicidad. Es preferible no tratar con metotrexato a los pacientes con estas enfermedades. No se recomiendan biopsias hepáticas pretratamiento; estas se practican si los resultados de 6 de 12 pruebas realizadas en un periodo de 1 año muestran concentraciones elevadas de AST. El tratamiento con metotrexato también puede causar mielosupresión, toxicidad pulmonar y nefrotoxicidad.

Ciclosporina y tacrolimús

La ciclosporina, que bloquea la activación de linfocitos, puede beneficiar a los pacientes con colitis ulcerosa grave que no responden a los corticosteroides y los agentes biológicos y que pueden, de lo contrario, requerir colectomía. Su única indicación bien documentada en la enfermedad de Crohn son fístulas o pioderma resistentes al tratamiento. La dosis inicial es de 2 a 4 mg/kg IV en infusión continua durante 24 horas; en los pacientes que responden, se rota a una dosis oral de 6-8 mg/kg 1 vez al día, con introducción temprana de azatioprina o 6-mercaptopurina. El uso prolongado (> 6 mo) está contraindicado por efectos adversos múltiples (p. ej., nefrotoxicidad, convulsiones, infecciones oportunistas, hipertensión, neuropatía). Por lo general, no se propone ciclosporina a los pacientes con colitis ulcerosa grave que no responde a corticosteroides ni a agentes biológicos, a menos que haya una razón para evitar la opción curativa más segura de la colectomía. Si el fármaco se usa, deben mantenerse los niveles sanguíneos valle entre 200 a 400 ng/mL considerarse profilaxis contra Pneumocystis jirovecii durante el período de tratamiento concomitante con corticoides, ciclosporina y antimetabolitos.

El tacrolimús, un inmunosupresor también usado en pacientes con trasplante, parece tan eficaz como la ciclosporina y se puede considerar para pacientes con colitis ulcerosa grave o refractaria que no requieren internación.

Agentes biológicos

Fármacos anti-TNF

El infliximab, el certolizumab, el adalimumab y el golimumab son anticuerpos contra el factor de necrosis tumoral (TNF). Infliximab, certolizumab y adalimumab son útiles en la enfermedad de Crohn, en particular para prevenir o retrasar la recurrencia posoperatoria. El infliximab, el adalimumab y el golimumab son beneficiosos en la colitis ulcerosa cuando la enfermedad es resistente al tratamiento o dependiente de corticosteroides.

Infliximab está aprobado para la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa y se administra como una infusión IV única de 5 mg/kg en 2 horas. Es seguida de infusiones reiteradas en las semanas 2 y 6. Posteriormente, se administra cada 8 semanas. En muchos pacientes, si no en la mayoría, se debe aumentar la dosis o acortar el intervalo en el término de más o menos un año con el fin de mantener la remisión. El nivel sérico terapéutico aceptado es de > 5 mcg/mL.

Adalimumab está aprobado para la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Se administra con una dosis de carga inicial de 160 mg por vía subcutánea y, luego, 80 mg por vía subcutánea en la semana 2. Después de esa dosis, se administran 40 mg por vía subcutánea cada 2 semanas. La dosis debe ajustarse para alcanzar un nivel sérico terapéutico de > 7,5 mcg/mL. Los pacientes que son intolerantes o que han perdido su respuesta inicial a infliximab pueden responder al tratamiento con adalimumab.

El certolizumab ha sido aprobado para la enfermedad de Crohn. Se administra en dosis de 400 mg por vía subcutánea cada 2 semanas 3 dosis en total y a continuación cada 4 semanas para mantenimiento. Los pacientes que son intolerantes o que han perdido su respuesta inicial a infliximab pueden responder al tratamiento con certolizumab. El nivel sérico terapéutico aceptado es de > 20 mcg/mL.

Golimumab está aprobado para su uso en pacientes con colitis ulcerosa. Se administra con una dosis de carga inicial de 200 mg por vía subcutánea y, luego, 100 mg en la semana 2. Después de esa dosis, se administran 100 mg cada 4 semanas. Los pacientes que son intolerantes o que han perdido su respuesta inicial a infliximab pueden responder al tratamiento con golimumab.

La monoterapia con agentes anti-TNF es claramente eficaz para la inducción y el mantenimiento de la remisión, pero algunos estudios sugieren mejores resultados cuando se inician agentes anti-TNF en combinación con una tiopurina (p. ej., azatioprina) o metotrexato. Sin embargo, dado el posible aumento de los efectos adversos con el tratamiento combinado, se deben individualizar las recomendaciones terapéuticas. La reducción gradual de corticoides puede comenzar después de 2 semanas. Los efectos adversos durante la infusión (reacción a la infusión) comprenden reacciones de hipersensibilidad inmediata (p. ej., erupción, prurito, a veces reacciones anafilactoides), fiebre, escalofríos, cefalea y náuseas. También se han observado reacciones de hipersensibilidad retardada. Los fármacos anti-TNF administrados por vía subcutánea (p. ej., adalimumab) no causan reacciones a la infusión, aunque pueden provocar eritema, dolor y prurito (reacción en el sitio de inyección).

Varios pacientes han muerto por sepsis tras la administración de agentes anti-TNF, de manera que estos fármacos están contraindicados en caso de infección bacteriana no controlada. Además, se ha atribuido a los fármacos anti-TNF la reactivación de la TBC y la hepatitis; por lo tanto, se requiere investigación de TBC latente (con PPD y/o ensayo de liberación de interferón gamma y radiografía de tórax) y de hepatitis B antes del tratamiento.

Hay otras preocupaciones potenciales respecto del tratamiento con anticuerpos anti-TNF, como linfoma, enfermedad desmielinizante, y toxicidad hepática y hematológica.

Otros agentes biológicos

Varias interleucinas inmunosupresoras y anticuerpos antiinterleucina pueden reducir la respuesta inflamatoria y están siendo estudiados en la enfermedad de Crohn.

Vedolizumab y natalizumab son anticuerpos contra moléculas de adhesión leucocitarias. El vedolizumab ha sido aprobado para la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn moderada a grave. La dosis recomendada de vedolizumab IV es de 300 mg a las 0, 2 y 6 semanas y luego cada 8 semanas. Se cree que su efecto se limita a los intestinos, por lo que es más seguro que el natalizumab, que se utiliza solo como un medicamento de segunda línea a través de un programa de prescripción restringida para los casos más refractarios de la enfermedad de Crohn. El nivel sérico terapéutico aceptado de vedolizumab es > 20 mcg/mlL.

Ustekinumab, un anticuerpo anti-IL-12/23, está aprobado para pacientes con enfermedad de Crohn moderada a grave que han fracasado con la terapia convencional. La dosis de carga inicial es una sola dosis intravenosa basada en el peso:

  • < 55 kg: 260 mg

  • 55 a 85 kg: 390 mg

  • > 85 kg: 520 mg

Después de la dosis de carga, los pacientes reciben una dosis de mantenimiento de 90 mg por vía subcutánea cada 8 semanas. El nivel sérico terapéutico aceptado es de > 5 mcg/mL.

Se están investigando otros agentes de molécula pequeña, factores de crecimiento, anticitocinas y antiintegrinas, así como la leucoforesis para inducir depleción de inmunocitos activados.

Agentes de molécula pequeña

Los agentes de molécula pequeña son fármacos con un peso molecular <1 kilodalton. Algunos de ellos se usan o se investigan en la actualidad para el manejo de la EII. Se administran por vía oral y carecen de la inmunogenicidad asociada con los anticuerpos monoclonales.

El tofacitinib es un agente de molécula pequeña que inhibe la Janus cinasa 1-3 y está aprobado para pacientes adultos con colitis ulcerosa de moderada a grave. La dosis inicial es de 10 mg por vía oral 2 veces al día durante al menos 8 semanas, seguida de 5 o 10 mg por vía oral 2 veces al día. Los efectos adversos potenciales incluyen niveles elevados de colesterol, diarrea, dolor de cabeza, herpes zóster (culebrilla), niveles de creatina fosfocinasa aumentados en sangre, nasofaringitis, erupción cutánea e infección de las vías aéreas superiores. Otros efectos adversos poco comunes incluyen cáncer e infecciones oportunistas. Además, la FDA advirtió recientemente sobre un mayor riesgo de embolia pulmonar letal y muerte en pacientes con artritis reumatoide.

Antibióticos y probióticos

Antibióticos

Los antibióticos pueden ser útiles en la enfermedad de Crohn, pero son de limitada utilidad en la colitis ulcerosa, excepto en la colitis tóxica. El metronidazol, 500-750 mg por vía oral 3 veces al día durante 4-8 semanas, puede controlar la enfermedad de Crohn leve y ayuda a cicatrizar las fístulas. Sin embargo, los efectos adversos (en particular, neurotoxicidad) suelen impedir la finalización del tratamiento. La ciprofloxacina, 500-750 mg por vía oral 2 veces al día, puede resultar menos tóxica. Muchos expertos recomiendan metronidazol y ciprofloxacina en combinación. La rifaximina, un antibiótico no absorbible, en una dosis de 200 mg por vía oral 3 veces al día u 800 mg por vía oral 2 veces al día, puede ser beneficioso como tratamiento de la enfermedad de Crohn activa.

Probióticos

Diversos microorganismos no patógenos (p. ej., Escherichia coli, comensal, especies de Lactobacillus, Saccharomyces) administrados todos los días sirven como probióticos y pueden ser eficaces para prevenir la inflamación del reservorio, pero aún no se han esclarecido otras funciones terapéuticas. Se ha intentado la intervención terapéutica con el parásito Trichuris suis para tratar de estimular la inmunidad de linfocitos T2 auxiliares, y puede reducir la actividad de la enfermedad en la colitis ulcerosa.

Información: para pacientes
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