Los síndromes de deficiencias poliglandulares se caracterizan por la aparición secuencial o simultánea de deficiencias en la función de varias glándulas endocrinas causadas por la misma etiología. Con mayor frecuencia la causa es autoinmunitaria. La categorización depende de la combinación de deficiencias, lo que puede producir 1 de 3 tipos. El diagnóstico requiere la medición de las concentraciones de hormonas y autoanticuerpos contra las glándulas endocrinas comprometidas. El tratamiento consiste en la reposición de las hormonas faltantes o deficientes con administración de inmunosupresores cuando se considere necesario.
Etiología de los síndromes de deficiencia poliglandular
La etiología es con mayor frecuencia autoinmunitaria. Los factores de riesgo para el desarrollo de autoinmunidad incluyen
Factores genéticos
Desencadenantes ambientales
Medicamentos
Los factores genéticos incluyen la mutación del gen AIRE, que es causante del tipo 1, y ciertos subtipos de HLA (human leukocyte antigen), que son importantes en el desarrollo de los tipos 2 y 3.
Los desencadenantes ambientales incluyen infecciones virales, factores dietéticos, y otros riesgos aún desconocidos.
Los inhibidores del punto de control inmunitario (check point inhibitors), que se utilizan para tratar algunos tipos de cáncer y se asocian con enfermedad endocrina autoinmunitaria, como hipofisitis, enfermedad tiroidea, insuficiencia suprarrenal primaria y diabetes mellitus tipo 1, se consideran un factor desencadenante.
Fisiopatología de los síndromes de deficiencia poliglandular
La reacción autoinmunitaria subyacente se caracteriza por la formación de autoanticuerpos contra los tejidos endocrinos o la generación de inmunidad celular y genera inflamación, infiltrado linfocítico y destrucción parcial o total de la glándula. Se compromete más de una glándula endocrina, aunque las manifestaciones clínicas no siempre son simultáneas. La reacción autoinmunitaria y la disfunción asociada del sistema inmunitario también pueden dañar tejidos neuroendocrinos.
Clasificación de los síndromes de deficiencia poliglandular
Se describieron 3 patrones de falla autoinmunitaria en el síndrome de deficiencia poliglandular (véase tabla Características de los síndromes de deficiencia poliglandular), que podrían reflejar diferentes trastornos autoinmunitarios. Algunos expertos combinan el tipo 2 y el tipo 3 en un solo grupo. La prevalencia del tipo 2 es de aproximadamente 1 cada 1.000, mientras que el tipo 1 se produce en alrededor de 1 cada 100.000 (1).
Deficiencia poliglandular tipo 1
La deficiencia poliglandular de tipo 1, también conocida como distrofia ectodérmica de la poliendocrinopatía autoinmunitaria por candidiasis (APECED), suele comenzar en la infancia. Es causada por mutaciones en el gen AIRE y se hereda con un patrón autosómico recesivo. Se define por la presencia de ≥ 2 de los siguientes:
Insuficiencia suprarrenal (enfermedad de Addison)
La candidiasis suele ser la manifestación inicial y se identifica con mayor frecuencia en pacientes < 5 años. El hipoparatiroidismo es el siguiente hallazgo, en general en pacientes < 10 años de edad. Por último, una insuficiencia suprarrenal aparece en pacientes < 15 años. Siguen apareciendo trastosnos asociados y neuroendocrinos (véase tabla Características de los síndromes de deficiencia poliglandular) al menos hasta que el paciente alcanza los 40 años.
Deficiencias poliglandular de tipo 2
La deficiencia poliglandular tipo 2, también conocida como síndrome de Schmidt, suele aparecer en adultos; la incidencia máxima es a los 30 años. Se identifica con una frecuencia 3 veces mayor en mujeres. Se asocia con ciertos genotipos del antígeno leucocitario humano (HLA) y muestra herencia poligénica. Sus manifestaciones típicas incluyen lo siguiente:
Diabetes tipo 1 (etiología autoinmunitaria)
También pueden aparecer características más inusuales (véase tabla Características de los síndromes de deficiencia poliglandular).
Deficiencia poliglandular tipo 3
Insuficiencia glandular de tipo 3 que suele ocurrir en adultos, en especial en mujeres de edad mediana. También se asocia con ciertos genotipos de HLA y exhibe herencia poligénica. Se caracteriza por
Al menos una variedad de los otros trastornos (véase tabla Characteristics of Polyglandular Deficiency Syndromes)
El tipo 3 no afecta la corteza suprarrenal.
Referencia de la clasificación
1. Husebye ES, Anderson MS, Kampe O: Autoimmune polyendocrine syndromes. N Engl J Med 378:1132–1141, 2018. doi: 10.1056/NEJMra1713301
Síntomas y signos de los síndromes de deficiencia poliglandular
Las manifestaciones clínicas de los pacientes con síndromes de deficiencias poliglandulares representan la sumatoria de las deficiencias endocrinas individuales y los trastornos neuroendocrinos asociados. Sus signos y síntomas se analizan en otra sección del MANUAL. Las deficiencias no siempre aparecen en forma simultánea y podrían requerir varios años para manifestarse, en cuyo caso no siguen una secuencia específica.
Diagnóstico de los síndromes de deficiencia poliglandular
Medición de las concentraciones de hormonas
En ocasiones, títulos de autoanticuerpos
El diagnóstico de los síndromes de deficiencia poliglandular se basa en la evaluación clínica y se confirma a través de la detección de deficiencias hormonales. Otras causas de deficiencias de múltiples glándulas endocrinas son la difunción hipotálamo-hipofisaria y la disfunción endocrina concurrente debido a varias causas (p. ej., hiposuprarrenalismo tuberculoso e hipotiroidismo no autoinmunitario en el mismo paciente o sarcoidosis que compromete múltiples glándulas endocrinas).
La deficiencia poliglandular tipo 1 se asocia con autoanticuerpos contra interferones tipo 1, y la presencia de estos anticuerpos sugiere el diagnóstico, que puede confirmarse con análisis de mutaciones del gen AIRE. La detección de autoanticuerpos contra cada uno de los tejidos glandulares comprometidos puede contribuir a distinguir los síndromes de deficiencia poliglandular de otras causas, y el aumento de las concentraciones de hormonas hipofisarias tróficas (p. ej., hormona tiroideoestimulante) sugiere que el eje hipotálamo-hipofisario está indemne (aunque algunos pacientes con síndrome de deficiencia poliglandular tipo 2 desarrollan insuficiencia hipotálamo-hipofisaria).
Dado que podrían transcurrir varias décadas hasta que se desarrollen todas las manifestaciones, parece prudente el seguimiento durante toda la vida, ya que el hipoparatiroidismo o la insuficiencia suprarrenal no reconocidos pueden amenazar la vida del paciente.
Debe informarse a los familiares del paciente acerca del diagnóstico y solicitarse pruebas de cribado si se consideran necesarias. Un ensayo realizado en familiares de pacientes con diabetes tipo 1 para el desarrollo de autoinmunidad encontró anticuerpos asociados con diabetes tipo 1, enfermedad celíaca y/o enfermedad tiroidea en el 21,5% de los pacientes (1).
Referencia del diagnóstico
1. Winkler C, Jolink M, Knopff A, et al: Age, HLA, and sex define a marked risk of organ-specific autoimmunity in first-degree relatives of patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 42:1684–1691, 2019. doi: 10.2337/dc19-0315
Tratamiento de los síndromes de deficiencia poliglandular
Reposición hormonal
El tratamiento de las diversas deficiencias glandulares se describe en otra sección del MANUAL. El tratamiento de varias deficiencias podría ser más complejo que el de una deficiencia endocrina aislada. Por ejemplo, el tratamiento del hipotiroidismo con el reemplazo de hormona tiroidea puede precipitar una crisis suprarrenal en pacientes con insuficiencia suprarrenal no diagnosticada.
La candidiasis mucocutánea crónica asociada con deficiencia poliglandular tipo 1 suele requerir terapia antimicótica (p. ej., fluconazol o ketoconazol por vía oral) durante toda la vida.
Los ensayos clínicos sobre intervenciones para frenar el proceso autoinmunitario en la diabetes tipo 1 han mostrado algunos resultados prometedores en el retraso de la destrucción completa de las células beta productoras de insulina. Los tratamientos que han sido evaluados incluyen la inmunoterapia, incluido el uso del anticuerpo monoclonal anti-CD teplizumab, y el trasplante de sangre del cordón umbilical. Sin embargo, el impacto de estas medidas en la prevención de otras deficiencias autoinmunitarias endocrinoógicas en pacientes con diabetes tipo 1 sigue siendo incierto (1, 2, 3, 4).
Referencias del tratamiento
1. Cai J, Wu Z, Xu X, et al: Umbilical cord mesenchymal stromal cell with autologous bone marrow cell transplantation in established type 1 diabetes: A pilot randomized controlled open-label clinical study to assess safety and impact on insulin secretion. Diabetes Care 39:149–157, 2016.
2. Haller MJ, Gitelman SE, Gottlieb PA, et al: Anti-thymocyte globulin/G-CSF treatment preserves β cell function in patients with established type 1 diabetes. J Clin Invest 125(1):448–455, 2015.
3. Kroger CJ, Clark M, Ke Q, and Tisch RM: Therapies to suppress β cell autoimmunity in type 1 diabetes. Front Immunol 9:1891, 2018. doi: 10.3389/fimmu.2018.01891
4. Nourelden AZ, Elshanbary AA, El-Sherif L, et al: Safety and efficacy of teplizumab for treatment of type one diabetes mellitus: a systemic review and meta-analysis. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets 21(10):1895-1904, 2021.
Conceptos clave
Los síndromes de deficiencia poliglandular implican deficiencias en la función de varias glándulas endocrinas, que pueden ocurrir simultáneamente o secuencialmente.
Los órganos no endocrinos también pueden estar afectados.
La mayoría de los casos son autoinmunes; los desencadenantes son a menudo desconocidos, pero pueden implicar virus, sustancias en la dieta o drogas.
Los síndromes de deficiencia poliglandular se distinguen por las glándulas afectadas.
El tratamiento consiste en reemplazo de las hormonas deficientes.
