Manual Msd

Please confirm that you are a health care professional

Cargando

Trastornos de la fosforilación oxidativa mitocondrial

Por

Matt Demczko

, MD, Sidney Kimmel Medical College of Thomas Jefferson University

Última modificación del contenido jul. 2018
Información: para pacientes
NOTA: Esta es la versión para profesionales. PÚBLICO GENERAL: Hacer clic aquí para obtener la versión para público general.

La alteración de la fosforilación oxidativa causa a menudo, aunque no siempre, acidosis láctica, que afecta particularmente el sistema nervioso central, la retina y el músculo.

La respiración celular (fosforilación oxidativa) tiene lugar en las mitocondrias, donde una serie de enzimas catalizan la transferencia de electrones a oxígeno molecular y la generación de ATP que almacena energía. Los defectos que involucran a enzimas utilizadas en este proceso alteran la respiración celular, lo que disminuye el cociente ATP:ADP. Las mitocondrias tienen su propio DNA (DNA mitocondrial [mtDNA]), que procede de la madre. Sin embargo, el mtDNA comparte la responsabilidad con el DNA nuclear en la función mitocondrial. En consecuencia, tanto las mutaciones mitocondriales como las nucleares pueden causar trastornos mitocondriales.

Los tejidos con alta demanda de energía (p. ej., encéfalo, nervios, retina, músculo esquelético y cardíaco) son particularmente vulnerables a los defectos de la fosforilación oxidativa. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son convulsiones, hipotonía, oftalmoplejía, episodios similares a accidente cerebrovascular, debilidad muscular, estreñimiento grave y miocardiopatía.

Desde el punto de vista bioquímico, hay acidosis láctica grave, porque aumenta el cociente NADH:NAD, lo que desplaza el equilibrio de la reacción de la láctico deshidrogenasa hacia el ácido láctico. El aumento del cociente ácido láctico:ácido pirúvico distingue los defectos de la fosforilación oxidativa de otras causas genéticas de acidosis láctica, como deficiencia de piruvato carboxilasa o piruvato deshidrogenasa, en las que el cociente ácido láctico:ácido pirúvico se mantiene normal. Se ha descrito un gran número de defectos de la fosforilación oxidativa; aquí se reseñan sólo los más frecuentes, junto con sus manifestaciones distintivas.

Se ha implicado a mutaciones mitocondriales y variantes en una serie de enfermedades del envejecimiento (p. ej., enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, diabetes, sordera, cáncer).

Los siguientes trastornos son enfermedades con una correlación fenotipo/genotipo conocida. Existen otros defectos menos bien definidas en la función mitocondrial. Además, hay una serie de condiciones en las que un defecto genético causa una disfunción mitocondrial secundaria.

Neuropatía óptica hereditaria de Leber (NOHL)

Esta enfermedad se caracteriza por pérdida de la visión central aguda o subaguda bilateral secundaria a degeneración retiniana. Por lo general, comienza en la tercera o cuarta década de la vida, pero puede manifestarse desde la infancia hasta la adultez. La relación sexo masulino:femenino es de 4:1. Se han definido muchas mutaciones del DNA mitocondrial, pero 3 frecuentes representan el 90% en pacientes europeos. Los árboles genealógicos de la NOHL suelen mostrar un patrón de herencia materna típica de los trastornos mitocondriales que incluye mutaciones del mtDNA.

Encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares (MELAS, por su sigla en inglés)

Las mutaciones del gen de tRNAleu mitocondrial causan esta enfermedad neurodegenerativa progresiva caracterizada por episodios de "accidentes cerebrovasculares químicos (metabólicos)", miopatía y acidosis láctica. En muchos casos, las células contienen DNA mitocondrial de tipo silvestre y mutante (heteroplasmia); por lo tanto, la expresión es variable.

Epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas (MERRF, por su sigla en inglés)

Este trastorno progresivo se caracteriza por contracciones musculares no controladas (convulsiones mioclónicas), demencia, ataxia y miopatía, que muestra fibras rojas rasgadas (lo que indica proliferación mitocondrial) con tinciones especializadas cuando se practica biopsia. Las mutaciones corresponden al gen de tRNAlys mitocondrial. La heteroplasmia es frecuente; por consiguiente, la expresión es variable.

Síndrome de Kearns-Sayre y oftalmoplejía externa progresiva crónica (OEPC)

Estos trastornos se caracterizan por oftalmoplejía, ptosis, retinitis pigmentosa atípica, miopatía de fibras rojas rasgadas, ataxia, sordera y miocardiopatía que suelen aparecer antes de los 20 años de edad.

El síndrome de Kearns-Sayre es causado por una gran deleción contigua en el mtDNA que determina la pérdida de genes importantes para la formación de proteínas mitocondriales y la fosforilación oxidativa.

La OEPC puede ser el resultado de mutaciones en uno de varios genes nucleares diferentes que son críticos para la producción y el mantenimiento del mtDNA que conducen a la deleción de grandes segmentos de mtDNA en las células musculares. Las causas menos comunes implican mutaciones puntiformes en los genes del mtDNA que proporcionan instrucciones para crear moléculas llamadas RNA de transferencia.

Neuropatía, ataxia y retinitis pigmentosa (NARP)

La NARP es una afección progresiva caracterizada por neuropatía sensitiva(con entumecimiento, hormigueo o dolor en las extremidades), debilidad muscular, ataxia, pérdida de la visión causada por deterioro de la retina (retinitis pigmentosa), deterioro cognitivo, convulsiones, pérdida de la audición y trastornos de la conducción cardíaca. El trastorno puede comenzar en la infancia o en la adultez temprana.

La NARP se debe a mutaciones del gen ATP6 en el mtDNA. Las mutaciones en ATP6 alteran la estructura o la función de la ATP sintasa, y de este modo reducen la capacidad de las mitocondrias para producir ATP.

Enfermedad de Leigh (encefalopatía necrosante subaguda)

La enfermedad de Leigh es un trastorno neurológico grave que generalmente se manifiesta en el primer año de vida. Se caracteriza por trastornos progresivos de la deglución, escasa ganancia de peso, hipotonía, debilidad, ataxia, oftalmoplejía, nistagmo y atrofia óptica junto con acidosis láctica. Los pacientes fallecen en forma típica en el transcurso de 2 a 3 años, en general debido a insuficiencia respiratoria.

Los estudios de diagnóstico por imágenes muestran lesiones degenerativas en los ganglios basales, el cerebelo y el tronco encefálico.

La enfermedad de Leigh es el resultado de mutaciones en uno de los más de 75 genes diferentes de DNA nuclear o mtDNA involucrados en la producción de energía en las mitocondrias.

Información: para pacientes
NOTA: Esta es la versión para profesionales. PÚBLICO GENERAL: Hacer clic aquí para obtener la versión para público general.
Obtenga los

También de interés

Videos

Ver todo
Generalidades sobre la tetralogía de Fallot
Video
Generalidades sobre la tetralogía de Fallot
Modelos 3D
Ver todo
Fibrosis quística: defecto del transporte de cloruro
Modelo 3D
Fibrosis quística: defecto del transporte de cloruro

REDES SOCIALES

ARRIBA