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Tratamiento farmacológico del trastorno bipolar

Por

William Coryell

, MD, Carver College of Medicine at University of Iowa

Última modificación del contenido may. 2018
Información: para pacientes
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Selección y uso de los fármacos

La elección del fármaco puede ser difícil porque todos los agentes tienen efectos adversos importantes, las interacciones farmacológicas son frecuentes y ninguno es universalmente eficaz. La selección debe basarse en el que previamente ha sido eficaz y bien tolerado en un paciente dado. Cuando no existe experiencia previa (o cuando se desconoce), la elección se basa en los antecedentes clínicos del paciente (versus los efectos adversos del estabilizador del estado de ánimo específico) y en la gravedad de los síntomas.

Para la psicosis maníaca grave, en la cual está comprometida la seguridad y el manejo del paciente, el control urgente de la conducta habitualmente requiere un antipsicótico sedante de segunda generación, a veces complementado al inicio con una benzodiazepina como lorazepam o clonazepam 2 a 4 mg IM o por vía oral 3 veces al día.

Para los episodios agudos menos graves en los pacientes sin contraindicaciones (p. ej., trastornos renales), el litio es una buena primera elección tanto para los episodios maníacos como depresivos. Dado que el inicio es lento (4 a 10 días), los pacientes que presentan síntomas importantes pueden recibir también un anticonvulsivo o un antipsicótico de segunda generación.

Para los pacientes con depresión, la lamotrigina puede ser un anticonvulsivo de buena elección.

Para la depresión bipolar, la mejor evidencia sugiere el uso de quetiapina o lurasidona sola, o la combinación de fluoxetina y olanzapina.

Una vez lograda la remisión, está indicado el tratamiento preventivo con estabilizadores del estado de ánimo en todos los pacientes con trastorno bipolar I (bipolar I se define por la presencia de al menos un episodio maníaco florido y habitualmente episodios depresivos). Si los episodios recidivan durante la terapia de mantenimiento, los médicos deben determinar si el cumplimiento fue malo y, en caso afirmativo, si el incumplimiento precedió o siguió a la recidiva. Deben explorarse las razones para el incumplimiento a fin de determinar si un cambio en el tipo o la dosificación del estabilizador del estado de ánimo haría más aceptable el tratamiento.

Litio

Hasta dos tercios de los pacientes que tienen un trastorno bipolar no complicado respondern al litio, que atenúa las oscilaciones bipolares del estado de ánimo pero no tiene ningún efecto sobre el estado de ánimo normal.

Ya sea que se utilice litio u otro estabilizador del estado de ánimo, las recidivas son más probables en los pacientes que tienen estados mixtos, formas de ciclado rápido del trastorno bipolar (que en general se define como ≥ 4 episodios/año), trastornos de ansiedad comórbidos, abuso de sustancias o un trastorno neurológico.

El tratamiento con carbonato de litio se inicia con 300 mg por vía oral 2 o 3 veces al día y se aumenta según las concentraciones sanguíneas en estado de equilibrio y la tolerancia, hasta un rango de 0,8 a 1,2 mEq/L. Las concentraciones deben ser determinadas después de 5 días con una dosis estable y 12 h después de la última dosis. Las concentraciones de litio deben mantenerse en un rango más bajo, entre 0,6 y 0,7 mEq/L. Las dosis de mantenimiento más altas son más protectoras contra los episodios maníacos (no contra los depresivos), pero tienen más efectos adversos. Los adolescentes, cuya función glomerular es excelente, necesitan dosis más altas; mientras que los ancianos necesitan dosis más bajas.

El litio puede provocar sedación y deterioro cognitivo directa o indirectamente (al provocar hipotiroidismo) y a menudo exacerba el acné y la psoriasis. Los efectos adversos leves agudos más frecuentes son temblor fino, fasciculaciones, náuseas, diarrea, poliuria, polidipsia y aumento de peso (atribuido en particular a la ingestión de bebidas ricas en calorías). Estos efectos suelen ser transitorios y a menudo responden a una pequeña reducción de la dosis, a su fragmentación (p. ej., 3 veces al día) o al uso de formulaciones de liberación lenta. Una vez establecida la posología, la dosis entera debe administrarse después de la cena. Esta posología puede mejorar el cumplimiento. La administración de un beta-bloqueante (p. ej., atenolol en una dosis de 25-50 mg por vía oral 1 vez al día) puede controlar el temblor grave; sin embargo, algunos beta-bloqueantes (p. ej., el propranolol) pueden empeorar la depresión.

La toxicidad aguda por litio se manifiesta inicialmente con temblor grueso, hiperreflexia osteotendinosa, cefalea persistente, vómitos y confusión y puede progresar con estupor, convulsiones y arritmias. La toxicidad tiene más probabilidades de desarrollarse en los siguientes:

  • Pacientes adultos mayores

  • Pacientes con disminución de la depuración de la creatinina

  • Las personas con pérdida de sodio (p. ej., debido a fiebre, vómitos, diarrea, o uso de diuréticos)

Los diuréticos tiazídicos, los inhibidores de la ECA y los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos distintos de la aspirina pueden contribuir con la hiperlitemia. Las concentraciones sanguíneas de litio deben medirse cada 6 meses y siempre que se modifique la dosis.

Los efectos adversos a largo plazo del litio incluyen

  • Hipotiroidismo, sobre todo cuando hay antecedentes familiares de hipotiroidismo

  • Daño renal que compromete el túbulo distal y que aparece después de ≥ 15 años de tratamiento con litio

Por lo tanto, deben controlarse las concentraciones de TSH cuando se inicia el tratamiento con litio y al menos cada año si existen antecedentes familiares o síntomas que indiquen disfunción del tiroides, y al menos cada 2 años en el resto de los pacientes. Las concentraciones también deben medirse siempre que los síntomas sugieran disfunción tiroidea (que incluye una recidiva de la manía), porque el hipotiroidismo puede disminuir el efecto de los estabilizadores del estado de ánimo. Deben medirse el nitrógeno ureico en plasma y la creatinina en el basal 2 o 3 veces durante los primeros meses y luego 1 o 2 veces al año. La dosis acumulada es un factor de riesgo para el daño renal, por lo que se debe usar la dosis mínima efectiva para lograr una profilaxis eficaz (1, 2).

Referencia sobre litio

Anticonvulsivos

Los anticonvulsivos que actúan como estabilizadores del estado de ánimo, sobre todo el valproato y la carbamazepina, se utilizan con frecuencia en la manía aguda y en los estados mixtos (manía y depresión). La lamotrigina es eficaz para el ciclado del estado de ánimo y para la depresión. Se desconoce el mecanismo preciso de acción de los anticonvulsivos en el trastorno bipolar, pero puede involucrar mecanismos relacionados con el ácido gamma-aminobutírico y finalmente sistemas de transmisión de señales de la proteína G. Su principal ventaja respecto del litio consiste en disponer de un margen terapéutico más amplio con ausencia de toxicidad renal.

Para el valproato, se administra una dosis de carga de 20 a 30 mg/kg y después, 250 a 500 mg por vía oral 3 veces al día (puede utilizarse una formulación de liberación extendida); las concentraciones sanguíneas buscadas se encuentran entre 50 y 125 μg/mL. Este enfoque no provoca más efectos adversos que los del ajuste de dosis gradual. Los efectos adversos incluyen náuseas, cefalea, sedación, mareos y aumento de peso; los efectos adversos raros incluyen hepatotoxicidad y pancreatitis.

No debe utilizarse una dosis de carga de carbamazepina; debe comenzarse con una dosis de 200 mg por vía oral 2 veces al día y aumentarse gradualmente en incrementos de 200 mg/día hasta las concentraciones esperadas entre 4 y 12 μg/mL (máximo, 800 mg 2 veces al día). Los efectos adversos incluyen naúseas, mareos, sedación e inestabilidad. Los efectos muy graves incluyen anemia aplásica y agranulocitosis.

La lamotrigina se comienza en 25 mg por vía oral 1 vez al día durante 2 semanas, luego 50 mg 1 vez al día durante 2 semanas y después 100 mg al día durante 1 semana; posteriormente, puede aumentarse de a 50 mg cada semana según sea necesario hasta 200 mg 1 vez a la semana. La dosis es menor en los pacientes que reciben valproto y mayor en los que reciben carbamazepina. La lamotrigina puede producir erupción y, pocas veces, un síndrome de Stevens-Johnson potencialmente letal, sobre todo cuando la dosis se aumenta más rápidamente de lo que se recomienda. Mientras reciben lamotrigina, debe estimularse a los pacientes para que informen cualquier erupción nueva, ronchas, fiebre, hipertrofia ganglionar, úlceras bucales y oculares, tumefacción de los labios o la lengua.

Antipsicóticos

La psicosis maníaca agudo se trata cada vez con más frecuencia con antipsicóticos de segunda generación, como

  • Risperidona (normalmente 2-3 mg por vía oral 2 veces al día)

  • Olanzapina (por lo general de 5 a 10 mg por vía oral 2 veces al día)

  • Quetiapina (200 a 400 mg por vía oral 2 veces al día)

  • Ziprasidona (de 40 a 80 mg por vía oral 2 veces al día)

  • Aripiprazol (10 a 30 mg por vía oral 1 vez al día)

Además, las pruebas sugieren que estos fármacos pueden potenciar los efectos de los estabilizadores del estado de ánimo después de la fase aguda.

Aunque cualquiera de estos fármacos puede tener efectos adversos extrapiramidales y producir acatisia, el riesgo es menor con los agentes más sedantes como la quetiapina y la olanzapina. Los efectos adversos menos inmediatos incluyen un aumento importante de peso y el desarrollo del síndrome metabólico (que incluye aumento de peso, exceso de grasa abdominal, resistencia a la insulina y dislipidemia); el riesgo puede ser menor con los antipsicóticos de segunda generación menos sedantes, como la ziprasidona y el aripiprazol.

Para los pacientes psicóticos extremadamente hiperactivos con escasa ingesta de alimentos y líquidos, puede ser apropiado administrar un antipsicótico IM más medidas de apoyo, además del litio o un anticonvulsivo.

Antidepresivos

A veces se agregan antidepresivos específicos (p. ej., ISRS) para la depresión grave, pero su eficacia es controversial; no se recomiendan como única terapia para episodios depresivos.

Tabla
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Antidepresivos

Fármaco

Dosis de inicio*

Dosis de mantenimiento

Precauciones

ISRS

Producen síntomas de abstinencia cuando se interrumpen bruscamente (menos probable con fluoxetina)

Citalopram

20 mg 1 vez al día

20–40 mg

Potencial menor de interacciones farmacológicas porque tiene menos efecto sobre las isoenzimas CYP450

Riesgo de prolongación del intervalo QT que limita las dosis a ≤ 40 mg/día

Escitalopram

10 mg 1 vez al día

10–20 mg

Potencial menor de interacciones farmacológicas porque tiene menos efecto sobre las isoenzimas CYP450

Fluoxetina

10 mg 1 vez al día

20–60 mg

Tiene una semivida muy larga

Es menos probable que produzca síntomas por interrupción

Es el único antidepresivo que ha probado ser eficaz en los niños

Fluvoxamina

50 mg 1 vez al día

100–200 mg

Puede provocar una elevación clínicamente importante de las concentraciones sanguíneas de teofilina, warfarina y clozapina

Tiene el potencial de interacciones entre sus metabolitos activos y HCA, carbamazepina, antipsicóticos o antiarrítmicos clase IC

Tiene un perfil sobre CYP450 similar a la fluoxetina

Paroxetina

20 mg 1 vez al día

25 mg CR 1 vez al día

20–50 mg

25–62,5 mg CR

Tiene el potencial de interacciones entre sus metabolitos activos y HCA, carbamazepina, antipsicóticos o antiarrítmicos clase IC

Tiene un perfil sobre CYP450 similar a la fluoxetina

Entre los ISRS, es el que provoca el mayor aumento de peso

Sertralina

50 mg 1 vez al día

50–200 mg

Entre los ISRS, tiene una máxima incidencia de exposiciones diarreicas

Vilazodona

10 mg por vía oral 1 vez al día durante 7 días, luego aumentar a 20 mg diarios durante 7 días

10-40 mg (ajustar la dosis 5-10 mg cada 7 días)

Puede aumentar el riesgo de sangrado si el medicamento se toma con aspirina, otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos u otros medicamentos que afectan la coagulación

No debe suspenderse en forma súbita; reducir la dosis gradualmente

Moduladores de la serotonina (antagonistas de los receptores 5-HT2)

Producen síntomas de abstinencia cuando se interrumpen bruscamente

Mirtazapina

15 mg 1 vez al día

15–45 mg

Produce aumento de peso y sedación

Tiene menos efectos adversos sexuales que los ISRS y los inhibidores de recaptación de serotonina- noradrenalina

Trazodona

50 mg 3 veces al día

150–300 mg

Puede provocar priapismo y sedación

Puede producir hipotensión ortostática

Inhibidores de la recaptación de serotonina- noradrenalina

Producen síntomas de abstinencia cuando se interrumpen bruscamente

Desvenlafaxina

50 mg 1 vez al día

50-100 mg

Puede aumentar la presión arterial (PA) o la frecuencia cardíaca (FC) (controlar la PA antes de iniciar el tratamiento farmacológico y la PA y la FC durante el tratamiento)

Duloxetina

20 mg 2 veces al día

60–120 mg

Aumento leve dosis dependiente de la tensión arterial sistólica y diastólica

Puede producir retraso leve dificultad al comienzo de la micción en los hombres

Menor potencial de interacciones farmacológicas porque tiene menos efectos sobre las isoenzimas CYP450

Levomilnacipran

20 mg 1 vez al día durante 2 días, luego 40 mg 1 vez al día

40-120 mg (aumentar la dosis en incrementos de 40 mg/día en intervalos de ≥ 2 días, que no exceda de 120 mg/día)

Puede aumentar la presión arterial (PA) o la frecuencia cardíaca (FC) (controlar la PA antes de iniciar el tratamiento farmacológico y la PA y la FC durante el tratamiento)

Puede aumentar el riesgo de sangrado si el medicamento se toma con aspirina, otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos o anticoagulantes

Puede afectar vacilación o retención urinaria (se requiere precaución en pacientes con trastornos urinarios obstructivos; discontinuar la droga si aparecen síntomas)

Venlafaxina

25 mg 3 veces al día

37,5 mg XR 1 vez al día

75–375 mg

72–225 mg XR

Aumento leve, dosis dependiente de la tensión arterial diastólica

Efecto doble sobre la recaptación de noradrenalina y 5-HT en una dosis de 150 mg

Pocas veces, aumento de la tensión arterial sistólica (no dosis dependiente)

Cuando se suspende, debe ser reducida lentamente

Menor potencial de interacciones farmacológicas porque tiene menos efectos sobre las isoenzimas CYP450

Vortioxetina

5–10 mg 1 vez al día

10–20 mg

Puede aumentar el riesgo de sangrado si el medicamento se toma con aspirina, otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos u otros medicamentos que afectan la coagulación o el sangrado (

Inhibidor de la recaptación de noradrenalina- dopamina

Bupropión

100 mg 2 veces al día

150 mg SR 1 vez al día

150 mg XL 1 vez al día

200–450 mg

Contraindicado en los pacientes que tienen bulimia o son propensos a las convulsiones

Puede interactuar con HCA y aumentar el riesgo de convulsiones

Puede producir un trastorno de la memoria reciente dosis dependiente

Heterocíclicos

Contraindicados en pacientes con arteriopatía coronaria, ciertas arritmias, glaucoma de ángulo cerrado, hipertrofia prostática benigna o hernia de hiato esofágico

Pueden provocar hipotensión ortostática con caídas y fracturas, potencian el efecto del alcohol, aumentan las concentraciones sanguíneas de los antipsicóticos

Producen síntomas de abstinencia cuando se interrumpen bruscamente

Con sobredosis importante, potencialmente letal

Amitriptilina

50 mg 1 vez al día

150–300 mg

Produce aumento de peso

Amoxapina

50 mg 2 veces al día

150–400 mg

Puede tener efectos adversos extrapiramidales

Clomipramina

25 mg 1 vez al día

100–250 mg

Reduce el umbral convulsivante con dosis de > 250 mg/día

Desipramina

25 mg 1 vez al día

150–300 mg

Doxepina

25 mg 1 vez al día

150–300 mg

Produce aumento de peso

Imipramina

25 mg 1 vez al día

150–300 mg

Puede provocar sudoración excesiva y pesadillas

Maprotilina

75 mg 1 vez al día

150–225 mg

Aumenta el riesgo de convulsiones cuando se aumenta rápidamente una dosis en los límites superiores de la tolerancia

Nortriptilina

25 mg 1 vez al día

50–150 mg

Eficaz dentro de la ventana terapéutica

Protriptilina

5 mg 3 veces al día

15–60 mg

Tiene una semivida larga (74 h)

Trimipramina

50 mg 1 vez al día

150–300 mg

Produce aumento de peso

IMAO

Posible síndrome serotoninérgico cuando se toma con ISRS

Posible crisis hipertensiva cuando se toma con otros antidepresivos, simpáticomiméticos u otros fármacos selectivos o algunos alimentos y bebidas

Con sobredosis importante, potencialmente letal

Isocarboxazida

10 mg 2 veces al día

30–60 mg

Produce hipotensión ortostática

Fenelzina

15 mg 3 veces al día

45–90 mg

Produce hipotensión ortostática

Selegilina, transdérmica

6 mg 1 vez al día

12 mg

Puede producir reacciones en el sitio de aplicación e insomnio

Tranilcipromina

10 mg 2 veces al día

30–60 mg

Produce hipotensión ortostática

Tiene efectos estimulantes de tipo anfetamínico y un potencial de abuso leve

Antidepresivo melatonérgico

Agomelatina (antagonista de los receptores 5-HT2C)

25 mg 1 vez al día al acostarse

25–50 mg

Debe discontinuarse de manera inmediata si aparecen síntomas o signos de potencial daño hepático o si las transaminasas séricas aumentan a> 3 veces el límite superior de la normalidad

*Todos los fármacos se administran por vía oral, a excepción de la selegilina transdérmica.

Los síntomas asociados con la suspensión del medicamento incluyen náuseas, escalofríos, dolores musculares, mareos, ansiedad, irritabilidad, insomnio y fatiga.

CR = liberación continua; CYP450 = sistema del citocromo P-450; HCA = antidepresivos heterocíclicos; FC = frecuencia cardíaca; 5-HT = 5-hidroxitriptamina (serotonina); IMAO = inhibidores de la monoaminooxidasa; SR = liberación sostenida; XL = liberación extendida; XR = liberación ampliada.

Precauciones durante el embarazo

El uso de litio durante el embarazo puede asociarse con un riesgo elevado de malformaciones cardiovasculares (sobre todo anomalía de Ebstein). Sin embargo, el riesgo absoluto de esta malformación particular es muy bajo. Recibir litio durante el embarazo parece aumentar el riesgo relativo de cualquier anomalía congénita en unas 2 veces, un riesgo similar al incremento de 2 a 3 veces en el riesgo de anomalías congénitas asociadas con el uso de carbamazepina o lamotrigina y es sustancialmente menor que el riesgo asociado con el uso de valproato.

Con el valproato, el riesgo de defectos del tubo neural y otras malformaciones congénitas parece ser 2 a 7 veces mayor que con otros anticonvulsivos de uso habitual. El valproato aumenta el riesgo de defectos del tubo neural, defectos cardíacos congénitos, anomalías urogenitales, alteraciones del aparato locomotor, y el labio leporino o paladar hendido. Además, los resultados cognitivos (p. ej., las puntuaciones de CI) en los niños de mujeres que tomaron valproato durante el embarazo son peores que los de otros anticonvulsivos; el riesgo parece estar relacionado con la dosis. El valprotato también parece aumentar el riesgo de déficit de atención e hiperactividad y trastornos del espectro autista (1).

El estudio extensivo del uso de los antipsicóticos de primera generación y los antidepresivos tricíclicos durante el embarazo temprano no ha mostrado causas de preocupación. Lo mismo parece ser cierto para los ISRS, a excepción de la paroxetina. Los datos sobre los riesgos de los antipsicóticos de segunda generación para el feto son escasos hasta ahora, aun cuando estos fármacos están utiliznandose más ampliamente para todas las fases del trastorno bipolar.

El uso de fármacos (sobre todo litio e ISRS) antes del parto puede tener efectos sobre los neonatos.

Las decisiones terapéuticas se complican por el hecho de que, con un embarazo no planificado, los efectos teratógenos ya pueden haber tenido lugar para el momento en que los médicos toman consciencia del problema. Debe considerarse la consulta con un psiquiatra perinatal. En todos los casos, es importante conversar con la paciente los riesgos y beneficios del tratamiento.

Referencia sobre precauciones durante el embarazo

  • 1. Tomson T, Battino D, Perucca E: Valproic acid after five decades of use in epilepsy: Time to reconsider the indications of a time-honoured drug. Lancet Neurol 15 (2): 210–218, 2016. doi: 10.1016/S1474-4422(15)00314-2.

Información: para pacientes
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