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Trastornos del ciclo de la beta-oxidación

Por

Matt Demczko

, MD, Sidney Kimmel Medical College of Thomas Jefferson University

Última modificación del contenido jul. 2018
Información: para pacientes
NOTA: Esta es la versión para profesionales. PÚBLICO GENERAL: Hacer clic aquí para obtener la versión para público general.
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En estos procesos, hay numerosos defectos hereditarios, que suelen manifestarse durante el ayuno por hipoglucemia y acidosis metabólica; algunos causan miocardiopatía y debilidad muscular.

Los trastornos del ciclo de la beta-oxidación (véase tabla) se encuentran entre las trastornos del metabolismo de los ácidos grasos y el glicerol.

La acetil CoA se genera a partir de los ácidos grasos mediante ciclos repetidos de beta-oxidación. Se requieren grupos de 4 enzimas (una acil deshidrogenasa, una hidratasa, una hidroxiacil deshidrogenasa y una liasa) específicas para diferentes longitudes de cadena (cadena muy larga, cadena larga, cadena mediana y cadena corta) para catabolizar completamente un acido graso de cadena larga. La herencia de todos los defectos de oxidación de los ácidos grasos es autosómica recesiva.

Tabla
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Trastornos del transporte y la oxidación mitocondrial de ácidos grasos

Enfermedad (número OMIM)

Proteínas o enzimas defectuosas

Gen o genes defectuosos (localización cromosómica)

Comentarios

Deficiencia sistémica primaria de carnitina (212140)

Transportador de carnitina OCTN2 de la membrana plasmática

SLC22A5 (5q31.1)*

Perfil bioquímico: alta excreción urinaria de carnitina pese a concentración plasmática muy baja de carnitina, ausencia de aciduria dicarboxílica significativa

Manifestaciones clínicas: hipoglucemia hipocetósica, intolerancia al ayuno con hipotonía, depresión del sistema nervioso central, apnea, convulsiones, miocardiopatía dilatada, retraso del desarrollo

Tratamiento: L-carnitina

Deficiencia del transporte de ácidos grasos de cadena larga (603376)

Perfil bioquímico: carnitina libre de baja a normal; durante los episodios agudos, aumento de los ésteres de acilcarnitina C8-C18 en plasma

Manifestaciones clínicas: insuficiencia hepática aguda episódica, hiperamoniemia, encefalopatía

Tratamiento: trasplante hepático

Deficiencia de carnitina palmitoil transferasa I (CPT-I) (255120)

CPT-I

CPT1A (11q13)*

Perfil bioquímico: carnitina plasmática total y libre de normal a alta, ausencia de aciduria dicarboxílica

Manifestaciones clínicas: intolerancia al ayuno, hipoglucemia hipocetósica, hepatomegalia, convulsiones, coma, aumento de creatina cinasa

Tratamiento: evitación del ayuno; alimentación frecuente; durante los episodios agudos, glucosa en alta dosis; reemplazo de grasas de cadena larga de la pidea por grasas de cadena mediana

Deficiencia de carnitina/acilcarnitina translocasa (212138)

Carnitina/acilcarnitina translocasa

SLC25A20 (3p21.31)*

Perfil bioquímico: carnitina plasmática total baja, con la mayor parte conjugada a ácidos grasos de cadena larga; aumento del éster de carnitina C16

Manifestaciones clínicas: en la forma neonatal, intolerancia al ayuno con coma hipoglucémico, vómitos, debilidad, miocardiopatía, arritmia, hiperamoniemia leve

En la forma leve, hipoglucemia recurrente sin compromiso cardíaco

Tratamiento: evitación del ayuno; alimentación frecuente; si la concentración plasmática es baja, carnitina; durante los episodios agudos, glucosa en alta dosis

Deficiencia de carnitina palmitoil transferasa II (CPT-II) (255100, 600649, 608836)

CPT-II

CPTII (1p32)*

Perfil bioquímico: aumento del éster de carnitina C16

En la forma muscular clásica, la carnitina suele ser normal

En la forma grave, baja concentración plasmática de carnitina total, con la mayor parte conjugada a ácidos grasos de cadena larga

Manifestaciones clínicas: en la forma muscular clásica, presentación en la adultez con mioglobinuria episódica y debilidad tras ejercicio prolongado, ayuno, enfermedad intercurrente o estrés

En la forma grave, presentación el período neonatal o la lactancia con hipoglucemia hipocetósica, miocardiopatía, arritmia, hepatogemalia, coma o convulsiones

Tratamiento: evitación del ayuno; alimentación frecuente; si la concentración plasmática es baja, carnitina; durante los episodios agudos, glucosa en alta dosis

VLCAD

ACADVL (17p12-p11.1)*

Perfil bioquímico: aumento de ésteres de acilcarnitina C14-C18 saturados e insaturados, aumento de ácidos dicarboxílitos C6-C14 urinarios

Manifestaciones clínicas: en el tipo VLCAD-C, arritmia, miocardiopatía hipertrófica, muerte súbita

En el tipo VLCAD-H, hipoglucemia hipocetósica recurrente, encefalopatía, acidosis leve, hepatomegalia leve, hiperamoniemia, aumento de enzimas hepáticas

Tratamiento: evitación del ayuno; dieta rica en hidratos de carbono; carnitina; triglicéridos de cadena mediana; durante los episodios agudos, glucosa en alta dosis

LCHAD

HADHA (2p23)*

Perfil bioquímico: aumento de ésteres de acilcarnitina C16-C18 saturados e insaturados, aumento de ácidos 3-hidroxidicarboxílicos C6-C14 saturados e insaturados

Manifestaciones clínicas: hipoglucemia hipocetósica inducida por ayuno, rabdomiólisis inducida por ejercicio, miocardiopatía, hepatopatía colestásica, retinopatía, síndrome HELLP materno

Tratamiento: evitación del ayuno; dieta rica en hidratos de carbono; carnitina; triglicéridos de cadena mediana; durante los episodios agudos, glucosa en alta dosis

En caso de retinopatía, posible utilidad del ácido docosahexanoico

Deficiencia de proteína trifuncional mitocondrial (TFP) (609015)

TFP mitocondrial

Perfil bioquímico: similar al de la deficiencia de LCHAD

Manifestaciones clínicas: insuficiencia hepática, miocardiopatía, hipoglucemia en ayunas, miopatía, muerte súbita

Tratamiento: similar al de la deficiencia de LCHAD

Subunidad α

HADHA (2p23)*

Subunidad β

HADHB (2p23)*

DACM

ACADM (1p31)*

Perfil bioquímico: aumento de ésteres de acilcarnitina C8–C10 saturados e insaturados; aumento de ácidos dicarboxílicos C6-C10, suberilglicina y hexanoglicina urinarios; carnitina libre baja

Manifestaciones clínicas: hipoglucemia hipocetósica episódica tras el ayuno, vómitos, hepatomegalia, letargo, coma, acidosis, muerte súbita del lactante, síndrome similar al Reye

Tratamiento: evitación del ayuno; alimentación frecuente, incluidas colaciones al acostarse; dieta rica en hidratos de carbono; carnitina; durante episodios agudos, glucosa en alta dosis

Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta (SCAD) (201470)

SCAD

ACADS (12q22-qter)*

Perfil bioquímico: en la forma neonatal, aciduria etilmalónica intermitente

En la forma crónica, baja carnitina muscular

Manifestaciones clínicas: en la forma neonatal, acidosis neonatal, vómitos, retraso del crecimiento y del desarrollo

En la forma crónica, miopatía progresiva

Tratamiento: evitación del ayuno

Aciduria glutárica tipo II (231680)

Flavoproteína de transferencia de electrones (ETF)

Perfil bioquímico: aumento de ácidos etilmalónico, glutárico, 2-hidroxiglutárico, 3-hidroxiisovalérico y dicarboxílicos C6–C10, y de isovalerilglicina en orina; aumento de glutarilcarnitina, isovalerilcarnitina y ésteres de acilcarnitina de cadena recta de ácidos grasos de C4, C8, C10, C10:1 y C12; baja creatinina sérica; aumento de sarcosina sérica

Manifestaciones clínicas: hipoglucemia hipocetósica en ayunas, acidosis, muerte súbita, anomalías del sistema nervioso central, miopatía, posiblemente compromiso hepático y cardíaco

Tratamiento: evitación del ayuno; alimentación frecuente; carnitina; riboflavina; durante episodios agudos, glucosa en alta dosis

Subunidad α

ETFA (15q23-q25)*

Subunidad β

ETFB (19q13.3)*

ETF:ubiquinona oxidorreductasa (ETF:QO)

ETFDH (4q32-qter)*

Deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena corta (SCHAD) (601609)

SCHAD

HADHSC (4q22-q26)

Perfil bioquímico: aciduria C8–C14 3-hidroxidicarboxílica cetósica

Manifestaciones clínicas: mioglobinuria recurrente, cetonuria, hipoglucemia, encefalopatía, miocardiopatía

Tratamiento: evitación del ayuno

Deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena corta/media (S/MCHAD)

S/MCHAD

Perfil bioquímico: marcado aumento de MCHAD y acilcarnitinas

Manifestaciones clínicas: insuficiencia hepática, encefalopatía

Tratamiento: evitación del ayuno

Deficiencia de 3-cetoacil-CoA tiolasa de cadena mediana (MCKAT) (602199)

MCKAT

Perfil bioquímico: aciduria láctica, cetosis, elevada aciduria C4–C12 dicarboxílica (en especial, C10 y C12)

Manifestaciones clínicas: intolerancia al ayuno, vómitos, deshidratación, acidosis metabólica, disfunsión hepática, rabdomiólisis

Tratamiento: evitación del ayuno

Deficiencia de 2,4-dienoil-CoA reductasa (222745)

2,4-dienoil-CoA reductasa

DECR1 (8q21.3)*

Perfil bioquímico: hiperlisinemia, baja carnitina plasmática, 2-trans,4-cis decadienoilcarnitina en plasma y orina

Manifestaciones clínicas: hipotonía neonatal, acidosis respiratoria

Tratamiento: no establecido

*Se ha identificado el gen y se ha dilucidado la base molecular.

HELLP = hemólisis, elevación de enzimas hepáticas y bajo recuento de plaquetas; OMIM = online mendelian inheritance in man (herencia mendeliana en el hombre en línea) (véase la OMIM database).

Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena mediana (MCADD, por su sigla en inglés)

Esta deficiencia es el defecto más frecuente del ciclo de beta-oxidación, y en muchos estados se la ha incorporado a la detección sistemática neonatal ampliada.

Por lo general, las manifestaciones clínicas aparecen después de los 2 a 3 meses, habitualmente después del ayuno (de tan solo 12 h). Los pacientes presentan vómitos y letargo que pueden progresar con rapidez a convulsiones, coma y, a veces, muerte (que también puede aparecer como muerte súbita del lactante). Durante los episodios, los pacientes presentan hipoglucemia, hiperamoniemia y cetonas séricas y urinarias inesperadamente bajas. A menudo, hay acidosis metabólica, pero puede ser una manifestación tardía.

El diagnóstico de la MCADD se basa en la detección de conjugados de ácidos grasos de cadena mediana de carnitina en plasma o de glicina en orina, o por detección de la deficiencia enzimática en fibroblastos cultivados; de todos modos, los estudios de DNA permiten confirmar la mayoría de los casos.

El tratamiento de los episodios agudos se basa en dextrosa al 10% IV a 1,5 veces la tasa de mantenimiento de líquidos (ver Deshidratación en niños : Requerimientos de mantenimiento); algunos médicos también recomiendan suplementos de carnitina durante los episodios agudos. La prevención consiste en una dieta probre en grasas, rica en hidratos de carbono y evitación de ayuno prolongado. A menudo, se indica tratamiento con almidón de maíz para contar con un margen de seguridad durante el ayuno nocturno.

Deficiencia de la 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHADD, por su sigla en inglés)

Esta deficiencia es el segundo defecto de oxidación de los ácidos grasos en orden de frecuencia. Comparte muchas características con la MCADD, pero los pacientes también pueden presentar miocardiopatía, rabdomiólisis, aumentos masivos de creatina cinasa y mioglobinuria con el esfuerzo muscular, neuropatía periférica y alteraciones de la función hepática. Las madres de un feto con LCHADD suelen presentar síndrome HELLP (hemólisis, aumento de enzimas hepáticas y plaquetopenia) durante el embarazo.

El diagnóstico de la LCHADD se basa en la presencia de un exceso de hidroxiácidos de cadena larga en el análisis de ácidos orgánicos y en la presencia de conjugados de carcinitia en un perfil de acilcarnitina o de conjugados de gilicina en un perfil de acilglicina. La LCHADD puede confirmarse por estudio enzimático en fibroblastos cutáneos.

El tratamiento durante la exacerbación aguda consiste en hidratación, glucosa en alta dosis, reposo en cama, alcalinización de la orina y suplementación de carnitina. El tratamiento a largo plazo comprende una dieta rica en hidratos de carbono, suplementación de triglicéridos de cadena mediana y evitación del ayuno y el ejercicio extenuante.

Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga (VLCADD)

Esta deficiencia es similar a la LCHADD, pero suele asociarse con miocardiopatía significativa.

Acidemia glutárica tipo II

Un defecto de la transferencia de electrones de la coenzima de acil deshidrogenasas de ácidos grasos a la cadena de transporte de electrones afecta las reacciones que involucran ácidos grasos de cadena de todas las longitudes (deficiencia múltiple de acil-coA deshidrogenasa); también afecta la oxidación de varios aminoácidos.

Por lo tanto, las manifestaciones clínicas son hipoglucemia en ayunas, acidosis metabólica grave e hiperamoniemia.

El diagnóstico de la acidemia glutárica tipo II se realiza por el aumento de ácidos etilmalónico, glutárico, 2- y 3-hidroxiglutárico y otros ácidos dicarboxílicos en el análisis de ácidos orgánicos, y de glutaril e isovaleril y otras acilcarnitinas en los estudios de espectrometría de masas en serie. El análisis de DNA puede ser confirmatorio.

El tratamiento de la acidemia glutárica tipo II es similar al de la deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena mediana, excepto que la riboflavina puede ser eficaz en algunos pacientes.

Información: para pacientes
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