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Enfermedad renal poliquística autosómica dominante (ERPAD)

Por

Enrica Fung

, MD, MPH, Loma Linda University School of Medicine

Última modificación del contenido dic. 2019
Información: para pacientes
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La enfermedad poliquística renal (o poliquistosis renal) es un trastorno hereditario de formación de quistes que causa el aumento gradual del tamaño de ambos riñones, a veces con progresión a la insuficiencia renal. Casi todas las formas de enfermedad están causadas por una mutación genética familiar. Los signos y síntomas son dolor lumbar y abdominal, hematuria e hipertensión. El diagnóstico se establece por TC o ecografía. El tratamiento es sintomático hasta la aparición de insuficiencia renal; después, incluye diálisis o trasplante.

Etiología

La herencia de la enfermedad renal poliquística es

  • Autosómica dominante

  • Recesiva

  • Esporádica (raro)

La enfermedad poliquística renal autosómica dominante tiene una incidencia de 1/1.000, y afecta a un 5% de los pacientes con nefropatía terminal que requieren terapia de reemplazo renal. Las manifestaciones clínicas son raras antes de la edad adulta, pero la penetrancia es casi completa; todos los pacientes de 80 años tienen algún signo.

Por el contrario, la enfermedad poliquística renal autosómica recesiva es rara; su incidencia es de 1/10.000. Con frecuencia causa insuficiencia renal durante la niñez.

En un 86 a 96% de los casos, la enfermedad autosómica dominante está causada por mutaciones del gen PKD1 en el cromosoma 16, que codifica a la proteína policistina 1; los casos restantes se deben en su mayoría a mutaciones del gen PKD2 del cromosoma 4, que codifica a la policistina 2. Unos pocos casos familiares nuevos no tienen relación con ninguno de estos locus.

Fisiopatología

Es probable que la policistina 1 regule la adhesión y la diferenciación de las células epiteliales tubulares; la policistina 2 podría funcionar como un canal iónico, y sus mutaciones producirían la secreción de líquidos dentro de los quistes. Las mutaciones de estas proteínas pueden alterar la función de las cilias renales, que les permiten a las células tubulares detectar los flujos de líquidos. Una de las hipótesis principales propone que la proliferación y la diferenciación de las células de los túbulos se relacionan con la velocidad de este flujo, y que la disfunción de las cilias podría producir entonces la transformación quística.

En las primeras etapas de la enfermedad, los túbulos se dilatan y lentamente se llenan con filtrado glomerular. Por último, se separan de la nefrona funcionante y se llenan con líquido secretado en lugar del filtrado, y se forman así los quistes. Puede producirse hemorragia dentro de los quistes, lo que genera hematuria. Los pacientes también tienen un riesgo aumentado de padecer pielonefritis aguda, infecciones de los quistes, y cálculos urinarios (en un 20%). Finalmente, se produce una esclerosis vascular y la fibrosis intersticial por mecanismos desconocidos, lo cual afecta típicamente a < 10% de los túbulos; sin embargo, el 35 a 45% de los pacientes desarrollará insuficiencia renal antes de los 60 años.

Las manifestaciones extrarrenales son frecuentes:

  • En la mayoría de los pacientes hay quistes hepáticos, que por lo general no afectan la función del hígado.

  • Los pacientes tienen además una elevada incidencia de quistes pancreáticos e intestinales, divertículos colónicos y hernias de la pared abdominal y inguinal.

  • Los trastornos de las válvulas cardíacas (a menudo prolapso de la válvula mitral e insuficiencia aórtica) se detectan por ecocardiograma en un 25 a 30% de los pacientes; otros trastornos valvulares pueden deberse a anomalías del colágeno.

  • La insuficiencia aórtica se atribuye a la dilatación de la raíz aórtica debida a cambios de la pared arterial (incluso aneurisma de la aorta).

  • Pueden producirse aneurismas de la arteria coronaria.

  • Los aneurismas cerebrales están presentes en aproximadamente el 4% de los adultos jóvenes y en hasta 10% de los pacientes de edad avanzada. Estos se rompen en un 65 a 75% de los pacientes, por lo general antes de los 50 años; los factores de riesgo son los antecedentes familiares de aneurismas o roturas, aneurismas de gran tamaño e hipertensión no controlada.

Signos y síntomas

Usualmente, la enfermedad renal poliquística autosómica dominante no produce síntomas en un principio; la mitad de los pacientes se mantienen asintomáticos, nunca desarrollan insuficiencia renal y jamás reciben un diagnóstico. La mayoría de los casos que desarrollan síntomas lo hace a fines de la tercera década de vida.

Los síntomas son dolor leve en los flancos, el abdomen y la zona lumbar debido al aumento de tamaño de los quistes y síntomas de infección. El dolor agudo, cuando se presenta, se debe a la hemorragia dentro de los quistes o al pasaje de cálculos. La fiebre es común en la pielonefritis aguda, y la ruptura de los quistes hacia el espacio retroperitoneal puede causar fiebre que puede durar semanas. Los quistes hepáticos pueden causar dolor en el cuadrante superior derecho si aumentan de tamaño o se infectan.

Los trastornos valvulares rara vez causan síntomas, pero en ocasiones producen insuficiencia cardíaca que requiere un reemplazo valvular.

Los signos y síntomas de aneurisma cerebral sin rotura pueden estar ausentes o incluir cefalea, náuseas y vómitos, y déficits de los nervios craneales; estas manifestaciones obligan a una intervención inmediata.

Los signos son inespecíficos e incluyen hematuria e hipertensión (ambos en un 40 a 50% de los casos) y, en el 20% de los pacientes, proteinuria en el rango subnefrótico (< 3,5 g/24 h en adultos). La anemia es menos frecuente que en otros tipos de enfermedad renal crónica, supuestamente porque la producción de eritropoyetina no está afectada. En las etapas avanzadas, los riñones pueden tener un tamaño muy aumentado y hacerse palpables, lo que causa sensación de plenitud en el abdomen superior y el flanco.

Diagnóstico

  • Ecografía

  • A veces TC, RM o pruebas genéticas

El diagnóstico de enfermedad renal poliquística se sospecha en pacientes con los siguientes elementos:

  • Antecedentes familiares

  • Signos o síntomas típicos

  • Quistes que se detectan incidentalmente en estudios por la imagen

Los pacientes deben recibir asesoramiento antes de realizar las pruebas de diagnóstico, en especial si son asintomáticos. Por ejemplo, muchos especialistas recomiendan no realizar pruebas en pacientes jóvenes sin síntomas, ya que no hay ningún tratamiento eficaz que modifique la evolución de la enfermedad a esta edad, y el diagnóstico tiene potenciales efectos negativos sobre el estado de ánimo o la posibilidad de acceder a seguros de vida con términos favorables.

El diagnóstico suele establecerse con estudios por la imagen, que muestran cambios quísticos extensos y bilaterales en todo el riñón, que suele tener tamaño aumentado y apariencia apolillada debido a los quistes que desplazan el tejido funcional. Estos cambios se desarrollan con la edad y no están presentes o son menos obvios en pacientes jóvenes.

Por lo general, se realiza primero una ecografía. Si ésta no resulta concluyente, se realizan una TC o una RM, ya que ambas son más sensibles (especialmente si se usan medios de contraste). La RM es especialmente útil para medir el volumen de los quistes y del riñón.

Se realizan análisis de orina, pruebas de la función renal y hemogramas completos, pero sus resultados no son específicos.

El análisis de orina detecta una proteinuria leve y hematuria microscópica o macroscópica. La hematuria visible puede deberse al desplazamiento de un cálculo o a la hemorragia por la rotura de un quiste. La piuria es común incluso sin infección bacteriana; por lo tanto, el diagnóstico de las infecciones debe basarse en los resultados del cultivo y los hallazgos clínicos (p. ej., disuria, fiebre, dolor en el costado) así como en un análisis de orina. En un inicio, el nitrógeno ureico y la creatinina en sangre son normales o levemente elevados, pero aumentan con lentitud, en especial en presencia de hipertensión. Rara vez, el hemograma detecta policitemia.

Los pacientes con síntomas de aneurisma cerebral requieren TC de alta resolución o angiorresonancia magnética. Sin embargo, la mayoría de los especialistas no recomienda la búsqueda de rutina de aneurismas cerebrales en pacientes asintomáticos. Un abordaje razonable es rastrear el cuadro en pacientes con enfermedad renal poliquística autosómica dominante que presentan antecedentes familiares de accidente cerebrovascular hemorrágico o aneurisma cerebral.

Las pruebas genéticas para las mutaciones responsables de la poliquistosis renal se reservan para los siguientes casos:

  • Pacientes con sospecha de la enfermedad y sin antecedentes familiares

  • Pacientes con resultados no concluyentes en los estudios por la imagen

  • Pacientes más jóvenes (< 30 años en quienes las imágenes suelen ser no concluyentes) que requieren el diagnóstico (p. ej., por ser potenciales dadores de un riñón)

Se recomienda el asesoramiento genético para los parientes en primer grado de los pacientes con poliquistosis autosómica dominante.

Pronóstico

A los 75 años, del 50 al 75% de los pacientes afectados por poliquistosis autosómica dominante requiere terapia de reemplazo renal (diálisis o trasplante). En promedio, la tasa de filtración glomerular (TFG) disminuye alrededor de 5 mL/min/año después de la cuarta década de la vida. Los factores que predicen una progresión más rápida a la insuficiencia renal son los siguientes:

  • Menor edad en el momento del diagnóstico

  • Sexo masculino

  • Rasgo falciforme

  • Genotipo PKD1

  • Tamaño del riñón mayor o en aumento rápido

  • Hematuria macroscópica

  • Raza negra

  • Aumento de la proteinuria

Las mediciones del volumen de la vejiga y los riñones predicen el riesgo de progresión a enfermedad renal crónica y enfermedad renal terminal, a menudo antes que los cambios en los estudios de laboratorio de rutina. Por ejemplo, el tamaño del quiste y el tamaño renal predicen el riesgo a los 8 años de evolución de la enfermedad renal crónica con más precisión que la edad, el grado de proteinuria, el nitrógeno ureico en suero o la creatinina. El tamaño del riñón es el predictor más importante para la progresión, particularmente el volumen total del riñón > 1500 mL (1).

La elevación de la hormona fosfatúrica factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) 23 se asoció con un aumento del tamaño del riñón y una tasa anual de disminución de la tasa de filtración glomerular estimada (eTFG), pero curiosamente no mejoró la predicción del riesgo de progresión de la enfermedad (2).

La enfermedad poliquística renal autosómica dominante no aumenta el riesgo de cáncer renal, pero si los pacientes afectados desarrollan cáncer es más probable que éste sea bilateral. El cáncer renal rara vez causa la muerte. Los pacientes suelen fallecer por causas cardíacas (a veces valvulares), infección diseminada o rotura de un aneurisma cerebral.

Referencias de pronóstico

Tratamiento

  • Control de las complicaciones (p. ej., hipertensión, infección, insuficiencia renal)

  • Medidas sintomáticas

Es esencial el control estricto de la hipertensión arterial. Generalmente se utiliza un inhibidor de la ECA o un bloqueante de los receptores de angiotensina. Además de controlar la presión arterial, estos fármacos ayudan a bloquear la angiotensina y la aldosterona, factores de crecimiento que contribuyen a la cicatrización renal y la pérdida de la función renal. Las infecciones urinarias deben tratarse de inmediato. La aspiración percutánea de los quistes puede ayudar a aliviar el dolor intenso debido a hemorragias o compresión, pero no tiene ningún efecto sobre la evolución a largo plazo. La nefrectomía es una opción para aliviar los síntomas más graves debidos al aumento de tamaño masivo del riñón (p. ej., dolor, hematuria) o las infecciones recurrentes.

Los pacientes que desarrollan insuficiencia renal crónica requieren hemodiálisis, diálisis peritoneal o trasplante de riñón. La enfermedad no es recurrente en los injertos. Con la diálisis, los pacientes con enfermedad renal poliquística autosómica dominante (ERPAD) mantienen concentraciones de hemoglobina (Hb) más elevadas que las de otros individuos con insuficiencia renal.

Las medidas de apoyo incluyen una mayor ingesta de líquidos (especialmente agua) para suprimir la liberación de vasopresina, aunque sea de manera parcial, en pacientes que puedan excretar la carga de forma segura.

Los inhibidores del blanco en mamíferos de la rapamicina (mTOR) pueden hacer más lento el aumento de volumen del riñón, pero no la pérdida de la función renal; por ello no se usan habitualmente en la práctica de rutina.

El tolvaptán, un antagonista del receptor 2 de la vasopresina, es un fármaco que puede beneficiar a los pacientes con ERPAD (1, 2). El tolvaptán parece enlentecer el incremento del volumen renal y la disminución en la función renal, pero puede tener efectos adversos debido a la diuresis de agua libre (p. ej., sed, polidipsia, poliuria) que pueden dificultar el cumplimiento del tratamiento. Se ha informado que el tolvaptán causa insuficiencia hepática grave y, en consecuencia, está contraindicado en pacientes con deterioro o daño hepático significativo. El tolvaptán puede ser especialmente beneficioso para los pacientes con mayor riesgo de progresión rápida de la enfermedad renal. Se recomienda la consulta de expertos antes de comenzar el tratamiento con tolvaptán debido a sus posibles efectos adversos. El tolvaptán no se ha estudiado en niños y no se recomienda en <18 años de edad.

En los niños con ERPAD, el uso precoz de pravastatina puede retardar la progresión de la enfermedad renal estructural (3).

Referencias del tratamiento

  • Torres VE, Chapman AB, Devuyst O: Tolvaptan in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med 367(25):2407-2418, 2012. doi: 10.1056/NEJMoa1205511.

  • Torres VE,  Chapman AB, Devuyst O: Tolvaptan in later-stage autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med 16;377(20):1930-1942, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1710030.

  • Cadnapaphornchai MA, George DM, McFann K, et al: Effect of pravastatin on total kidney volume, left ventricular mass index, and microalbuminuria in pediatric autosomal dominant polycystic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 9(5):889-896, 2014.

Conceptos clave

  • La enfermedad poliquística renal autosómica dominante se produce en 1 de cada 1.000 personas, aproximadamente.

  • Alrededor de la mitad de los pacientes no tiene manifestaciones, pero en otros se desarrollan gradualmente síntomas de dolor de la espalda o abdominal, hematuria o hipertensión, generalmente antes de los 30 años; entre el 35 y el 45% desarrolla insuficiencia renal hacia los 60 años.

  • Las manifestaciones extrarrenales son comunes e incluyen aneurismas cerebrales y de las arterias coronarias, enfermedad de la válvula cardíaca y quistes en el hígado, el páncreas y los intestinos.

  • Diagnosticar la enfermedad poliquística a partir de estudios de imagen y hallazgos clínicos, reservando las pruebas genéticas para los pacientes sin antecedentes familiares, con resultados no concluyentes en las imágenes, o que son jóvenes y en quienes el diagnóstico afectará el abordaje.

  • No buscar en forma rutinaria la EPRAD en pacientes asintomáticos, ni buscar aneurismas cerebrales en pacientes con EPRAD asintomáticos.

  • Ofrecer asesoramiento genético para los familiares en primer grado de los pacientes con poliquistosis autosómica dominante.

  • Administrar inhibidores de la ECA o bloqueadores de los receptores de angiotensina para la hipertensión y para ayudar a prevenir la cicatrización y disfunción renal; tratar otras complicaciones a medida que surjan, y considerar la administración de tolvaptán.

Información: para pacientes
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