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Toxicidad y abstinencia de opioides

Por

Gerald F. O’Malley

, DO, Grand Strand Regional Medical Center;


Rika O’Malley

, MD, Albert Einstein Medical Center

Última modificación del contenido mar. 2018
Información: para pacientes

Los opioides son euforizantes que, en dosis altas, causan sedación y depresión respiratoria. La depresión respiratoria puede ser tratada con antídotos específicos (p. ej., naloxona) o con intubación endotraqueal y ventilación mecánica. La abstinencia se manifiesta inicialmente como ansiedad y compulsión por la droga, seguidas de aumento de la frecuencia respiratoria, sudoración, bostezos, lagrimeo, rinorrea, midriasis y calambres gástricos; más tarde aparecen piloerección, temblores, espasmos musculares, taquicardia, hipertensión, fiebre, escalofríos, anorexia, náuseas, vómitos y diarrea. El diagnóstico es clínico y con pruebas de orina. La abstinencia puede tratarse mediante sustitución con un opioide de acción prolongada (p. ej., metadona) o buprenorfina (un agonista-antagonista mixto de los receptores opioides).

"Opioide" es un término usado para varias sustancias naturales (originalmente derivadas de la planta del opio o adormidera) y sus análogos semisintéticos y sintéticos que se unen a los receptores opioides específicos. Los opioides, que son potentes analgésicos con un papel limitado en el tratamiento de la tos y la diarrea, también son drogas de abuso comunes debido a sus propiedades euforizantes y a su amplia disponibilidad; véanse también Analgésicos opioides y Trastorno por uso de opiáceos y rehabilitación.

Fisiopatología

Hay 3 receptores principales para opioides: delta, kappa y mu. Aparecen en todo el sistema nervioso central, pero en particular en las áreas y los trayectos asociados con la percepción del dolor. Los receptores se encuentran también en algunos nervios sensitivos, en los mastocitos y en algunas células del tubo digestivo.

Los receptores de opioides son estimulados por las endorfinas endógenas, que en general producen analgesia y una sensación de bienestar. En terapéutica, los opioides se utilizan, sobre todo como analgésicos. Los opioides varían en su actividad de receptor y algunos (p. ej., buprenorfina) tienen acciones agonistas y antagonistas combinadas. Hay disponibles compuestos con actividad antagonista pura (p. ej., naloxona, naltrexona).

Los opioides exógenos pueden tomarse por casi cualquier vía: oral, intravenosa, subcutánea, rectal, a través de las mucosas nasales o inhalados como humo. Los efectos máximos se alcanzan unos 10 min después de la inyección IV, de 10 a 15 min después de la insuflación nasal y 90 a 120 min después de la ingestión oral, aunque el tiempo hasta los efectos máximos y la duración del efecto varían considerablemente según el medicamento específico.

Efectos crónicos

La tolerancia se desarrolla rápidamente, con requerimientos crecientes de dosis. Con frecuencia, la tolerancia a los diferentes efectos de los opioides se desarrolla en forma desigual. Por ejemplo, los usuarios de heroína pueden ser relativamente tolerantes a los efectos euforizantes y de depresión respiratoria de la droga, pero presentan miosis y estreñimiento.

Tras el consumo durante solo algunos días, puede aparecer un síndrome de abstinencia menor a los opioides. La gravedad del síndrome aumenta con la dosis de opioides y la duración de la dependencia.

Los efectos a largo plazo de los opioides por sí solos son mínimos; incluso tras décadas de consumo la metadona parece ser fisiológicamente bien toleradas, aunque algunos usuarios de opioidess a largo plazo experimentan estreñimiento crónico, sudoración excesiva, edema periférico, somnolencia y disminución de la libido. Sin embargo, muchos usuarios a largo plazo que se inyectan opioides sufren efectos adversos por los contaminantes (p. ej., talco) y los adulterantes (p. ej., los medicamentos estimulantes de venta libre) y daño cardíaco, pulmonar y hepático debido a infecciones como HIV y hepatitis B o C, que se propagan por compartir agujas, y de técnicas de inyección no estériles (ver Consumo de drogas inyectables).

Embarazo

El uso de opioides durante el embarazo puede causar dependencia de opioides en el feto.

Signos y síntomas

Efectos agudos

La intoxicación aguda por opiáceos se caracteriza por euforia y somnolencia. Son frecuentes los efectos de los mastocitos (p. ej., eritema facial, prurito), sobre todo con la morfina. Los efectos gastrointestinales incluyen náuseas, vómitos, disminución de los ruidos intestinales y estreñimiento.

Toxicidad o sobredosis

El principal efecto tóxico es la disminución de la frecuencia y la profundidad respiratorias, que puede progresar a la apnea. Otras complicaciones (p. ej., edema pulmonar, que en general aparece en minutos a unas pocas horas después de la sobredosis del opiáceo) y la muerte se producen sobre todo por la hipoxia. Las pupilas están mióticas. También puede haber delirium, hipotensión, bradicardia, disminución de la temperatura corporal y retención urinaria.

La normeperidina, un metabolito de la meperidina, se acumula con el uso repetido (incluso terapéutico); estimula el sistema nervioso central y puede causar convulsiones.

El síndrome serotoninérgico aparece ocasionalmente cuando se administra fentanilo, meperidina, tramadol, metadona, codeína o oxicodona junto con otros fármacos que tienen efectos serotoninérgicos (p. ej., ISRS o IMAO). El síndrome serotoninérgico consta de 1 o más de las siguientes características:

  • Hipertonía

  • Temblor e hiperreflexia

  • Clonus espontáneo, inducible u ocular

  • Sudoración e inestabilidad autónoma

  • Agitación

  • Temperatura > 38° más clonus ocular o inducible

Abstinencia

El síndrome de abstinencia a los opioides suele incluir signos y síntomas de hiperactividad del sistema nervioso central. El inicio y la duración del síndrome dependen de cada droga en particular y su vida media. Los síntomas pueden aparecer tan pronto como 4 h después de la última dosis de heroína, con un máximo entre las 48 y las 72 h, y desaparecen después de una semana. La ansiedad y el deseo irresistible de conseguir la droga son seguidos de aumento de la frecuencia respiratoria en reposo (> 16 respiraciones/min), en general con sudoración, bostezo, lagrimeo, rinorrea, midriasis y espasmos gástricos. Más tarde, pueden aparecer piloerección ("piel de gallina"), temblores, fasciculaciones musculares, taquicardia, hipertensión, fiebre y escalofríos, anorexia, náuseas, vómitos y diarrea.

La abstinencia de opioides no causa fiebre, convulsiones ni alteraciones del estado mental. Aunque puede ser muy sintomática, la abstinencia de opioides no es letal.

El síndrome de abstinencia en las personas que estaban tomando metadona (que tiene una vida media prolongada) se desarrolla más lentamente y puede ser menos aguda e intensa que la abstinencia de la heroína, aunque los usuarios pueden describirlo como peor. Incluso después de que el síndrome de abstinencia remite, el letargo, el malestar general, la ansiedad y las alteraciones del sueño pueden persistir hasta varios meses. El deseo irresistible de conseguir la droga puede persistir durante años.

Diagnóstico

  • Determinada clínicamente

El diagnóstico suele hacerse por la clínica y, a veces, mediante pruebas para la detección de drogas en orina ; las pruebas de laboratorio se realizan según sea necesario para identificar las complicaciones relacionadas con la droga. No se miden las concentraciones de las drogas.

Tratamiento

  • Tratamiento sintomático

  • Para la abstinencia de opioides, a veces farmacoterapia (p. ej., con un agonista opioide, un agonista-antagonista opioide, un antagonista opioide o clonidina)

Toxicidad o sobredosis

La prioridad es el tratamiento para mantener las vías respiratorias y facilitar la respiración.

  • Naloxona, 0,4 a 2 mg IV

  • A veces, intubación endotraqueal

Los pacientes con respiración espontánea pueden ser tratados con un antagonista opioide, de modo característico naloxona, 0,4 mg IV (para niños < 20 kg, 0,1 mg/kg); la naloxona no tiene actvidad agonista y su vida media es muy corta (ver Síntomas y tratamiento de venenos específicos ). La naloxona revierte rápidamente la inconsciencia y la apnea debidas a opioides en la mayoría de los pacientes. Si no se dispone de inmediato del acceso IV, la administración IM, por vía subcutánea o intranasal también es eficaz. Si no hay respuesta en el transcurso de 2 min, puede administrarse una segunda o una tercera dosis. Casi todos los pacientes responden a 3 dosis de 0,4 mg (para el aerosol nasal corresponde a una sola dosis del inhalador con 4 mg). Si no es así, es poco probable que el cuadro que presenta el paciente se deba a una sobredosis de opioides, aunque la sobredosis masiva de opioides y la intoxicación por opioides sintéicos como derivados de fentanilo podrían precisar dosis mayores de naloxona.

Como algunos pacientes se tornan agitados, delirantes y combativos cuando recuperan el estado de consciencia y ya que la naloxona precipita la abstinencia aguda, deben aplicarse restricciones físicas suaves antes de administrarla. Para reducir la abstinencia de los usuarios a largo plazo, algunos expertos sugieren muy pequeñas dosis de naloxona (0,1 mg) cuando la situación clínica no requiere la reversión total de urgencia.

Los pacientes de apnea inicialmente pueden ser tratados con 2 mg de naloxona IV si se puede dar sin demora; se debe tener en cuenta que la dosis es mayor que para los pacientes que solo están somnolientos. En algunas partes de los EE.UU. y en algunos otros países, la naloxona está disponible sin receta médica por lo que los pacientes con apnea pueden ser rescatados por amigos o familiares. Cuando se dispone de naloxona y esta se administra en forma rápida, rara vez se requiere intubación endotraqueal.

Los pacientes deben ser observados durante varias horas después de que recuperan la respiración espontánea. Puesto que la duración de la acción de la naloxona es menor que la de algunos opioides, la depresión respiratoria puede reaparecer en el transcurso de varias horas de una sobredosis de metadona o de comprimidos de oxicodona o morfina de liberación sostenida. Por lo tanto, la duración de la observación debe variar dependiendo de la vida media del opioide en cuestión. Por lo general, los pacientes que tomaron opioides de acción más prolongada deben ser admitidos para observación; los pacientes que tomaron opioides de acción breve pueden ser dados de alta después de varias horas.

Si se repite la depresión respiratoria, se debe volver a administrar naloxona en una dosis adecuada. No se ha identificado el mejor régimen de dosificación. Muchos médicos utilizan dosis en bolo repetidas de la misma dosis que fue eficaz inicialmente. Otros utilizan la infusión continua de naloxona; por lo general comienzan con cerca de dos tercios de la dosis efectiva por hora. En teoría, la infusión continua debe permitir la titulación de la dosis para mantener la frecuencia respiratoria sin provocar abstinencia; sin embargo, en la práctica esto puede ser difícil de hacer y la vida del paciente depende de la seguridad de la vía intravenosa; la depresión respiratoria se repetirá rápidamente si se interrumpe la infusión (p. ej., si el paciente tracciona de la IV). Ambos regímenes requieren un estrecho control, típicamente en una unidad de cuidados intensivos.

Los pacientes deben observarse hasta que no se presente actividad farmacológica de la naloxona y no aparezcan síntomas relacionados con los opioides. La vida media en suero de la naloxona es de alrededor de 1 h, de modo que un período de observación de 2 a 3 h después del uso de naloxona debe definir el cuadro. La vida media de la heroína IV es relativamente corta y es raro que la depresión respiratoria por la heroína recidive después de la reversión con naloxona.

El edema pulmonar agudo se trata con oxígeno y a menudo modalidades no invasivas o invasivas de soporte respiratorio (p. ej.,presión positiva de dos niveles en las vías aéreas [BiPAP], intubación endotraqueal).

Abstinencia y desintoxicación

El tratamiento incluye varias estrategias:

  • Ningún tratamiento ("privación brusca")

  • Sustitución con metadona o buprenorfina

  • Clonidina para aliviar los síntomas

  • Apoyo en el largo plazo y tal vez naltrexona

El síndrome de abstinencia a opioides es autolimitado y, aunque es muy desagradable, no supone un riesgo vital. Los efectos de la abstinencia metabólica y física menor pueden persistir hasta 6 meses. La abstinencia normalmente se maneja en forma ambulatoria, a menos que los pacientes requieran hospitalización por problemas de salud concurrentes, mentales o médicos.

Las opciones para el manejo de la abstinencia consisten en permitir que el proceso siga su curso (privación brusca; "cold turkey") después de la última dosis de opioides que recibió el paciente o dar otro opioide (sustitución), cuya dosis puede disminuirse gradualmente con un régimen controlado. La clonidina puede proporcionar cierto alivio de los síntomas durante la abstinencia. La US Substance Abuse and Mental Health Services (Administration estadounidense para el abuso de sustancias y servicios de Salud Mental, SAMHSA) proporciona información sobre Medication-Assisted Treatment (tratamiento farmacológico).

La sustitución con metadona es el método preferido para tratar la abstinencia de los opioides en pacientes con adicción más intensa porque, en dosis adecuadas, tiene una vida media prolongada y produce menos euforia y sedación profunda. Cualquier médico puede iniciar la sustitución con metadona durante la hospitalización o durante 3 días en un ámbito ambulatorio, pero más tarde se continúa el tratamiento con metadona en un programa autorizado. La metadona se administra por vía oral en la cantidad más pequeña que evite los síntomas de abstinencia graves, pero no necesariamente todos ellos. La dosis típica es de 15 a 30 mg 1 vez al día; dosis 25 mg pueden producir niveles peligrosos de sedación en pacientes que no han desarrollado tolerancia.

Se dispone de escalas de síntomas para estimar la dosis adecuada. Si se observan signos de abstinencia, deben darse dosis mayores. Después de establecerse la dosis adecuada, esta debería reducirse progresivamente en un 10 a 20%/día, a menos que se tome la decisión de continuar en una dosis estable (mantenimiento con metadona). Durante la disminución de la dosis, es frecuente que los pacientes se sientan ansiosos y pidan más droga.

La abstinencia de la metadona para los adictos que han participado en un programa de mantenimiento con dicha droga puede ser particularmente difícil porque su dosis puede ser muy alta, de 100 mg 1 vez al día; en estos pacientes, la dosis debe reducirse en forma gradual a 60 mg 1 vez al día durante varias semanas antes de intentar la desintoxicación completa.

Se ha publicado que la metadona está asociada con la prolongación del intervalo QT y arritmias graves, incluyendo torsades de pointes (Ver también Síndrome de QT largo y taquicardia ventricular polimorfa en entorchado (Torsades de Pointes)). Por lo tanto, debe utilizarse con precaución, con la evaluación y el seguimiento adecuados del paciente durante la iniciación y titulación de la dosis.

La buprenorfina, un agonista opiáceo parcial, administrado en general por vía sublingual, también ha sido utilizada con éxito en la abstinencia. La naloxona se agrega a la buprenorfina para reducir el abuso potencial. Cuando se toma por vía sublingual, predominan los efectos de la buprenorfina (agonista opioide), reduciendo los síntomas de abstinencia. Si se aplastan e inyectan, los efectos de la naloxona predominan, aumentando los síntomas de abstinencia. La primera dosis se administra por vía sublingual cuando aparecen los primeros signos de abstinencia. La dosis necesaria para controlar de manera eficaz los síntomas graves se ajusta lo antes posible; normalmente, se utilizan dosis sublinguales de 8 a 16 mg/día. Luego, se reduce la dosis de la buprenorfina durante varias semanas. La página web de SAMHSA (véase Medication-Assisted Treatment) proporciona información adicional sobre la buprenorfina y el entrenamiento exigido para recibir la matrícula necesaria para prescribir el fármaco. Los protocolos para el uso de buprenorfina en la desintoxicación o el tratamiento de mantenimiento están disponibles para su descarga en el sitio web del Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos (US Department of Health and Human Services).

La clonidina, un fármaco adrenérgico que actúa a nivel central, puede suprimir los signos y síntomas autónomos de abstinencia de opioides. La dosificación inicial es de 0,1 mg por vía oral cada 4 a 6 h y podrá ser aumentada hasta 0,2 mg por vía oral cada 4 a 6 h según la tolerancia. La clonidina puede causar hipotensión y somnolencia, y su abstinencia puede precipitar inquietud, insomnio, irritabilidad, taquicardia y cefalea.

Se han evaluado protocolos rápidos y ultrarrápidos para el tratamiento de la abstinencia y la desintoxicación. En los protocolos rápidos, se utilizan combinaciones de naloxona, nalmefeno y naltrexona para inducir la abstinencia, y clonidina y diversos fármacos adyuvantes para suprimir los síntomas de la abstinencia. Algunos protocolos rápidos utilizan buprenorfina para suprimir los síntomas de abstinencia de opioides. Los protocolos ultrarrápidos pueden usar grandes bolos de naloxona y diuréticos para aumentar la excreción de los opioides mientras los pacientes se encuentran bajo los efectos de la anestesia general; estos protocolos no se recomiendan porque tienen un alto riesgo de complicaciones y ningún beneficio adicional sustancial.

Los médicos deben comprender que la desintoxicación no es un tratamiento por sí mismo. Es solo el primer paso y debe ser seguida por un programa de tratamiento continuo, que puede incluir varias clases de asesoramiento y tal vez el uso de antagonistas no opioides (p. ej., naltrexona).

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