La pared de una arteria se compone de varias capas. El revestimiento o capa interna (endotelio) es liso y no presenta lesiones. La ateroesclerosis comienza cuando este revestimiento se lesiona o se enferma. A continuación, ciertos glóbulos blancos (leucocitos) llamados monocitos y células T se activan, salen del torrente sanguíneo y atraviesan el revestimiento de la arteria hasta llegar a la pared arterial. Dentro del revestimiento se transforman en células espumosas, que recogen materiales grasos, sobre todo, colesterol.

Con el tiempo, las células del músculo liso se desplazan desde la capa media hasta el revestimiento de la pared arterial y se multiplican. En dicho revestimiento también se acumulan materiales de tejido conjuntivo y elástico, como pueden ser los restos celulares, los cristales de colesterol y el calcio. Esta acumulación de células repletas de grasa, células de músculo liso y otros materiales forman un depósito llamado ateroma o placa ateroesclerótica. A medida que crecen, algunas placas engrosan la pared arterial y sobresalen en el conducto arterial. Estas placas pueden estrechar o bloquear una arteria, lo que da lugar a una disminución o a una obstrucción del flujo sanguíneo. Otras placas no obstruyen tanto la arteria, pero pueden partirla, lo que provoca un coágulo sanguíneo que la bloquea de forma repentina.