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Anxiolytika und Sedativa (Hypnotika)

(Hypnotika)

Von

Gerald F. O’Malley

, DO, Grand Strand Regional Medical Center;


Rika O’Malley

, MD, Albert Einstein Medical Center

Inhalt zuletzt geändert Mrz 2018
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Anxiolytika und Sedativa umfassen Benzodiazepine, Barbiturate und verwandte Drogen. Hohe Dosen können zu Benommenheit und Atemdepression führen, die mit Intubation und mechanischer Beatmung behandelt werden muss. Nach chronischer Einnahme können Entzugserscheinungen mit Agitation und Anfällen auftreten, sodass ein Entzug durch ein langsames Ausschleichen mit oder ohne Substitution erfolgen sollte (d. h. mit Pentobarbital oder Phenobarbital).

Der therapeutische Nutzen von Anxiolytika und Sedativa ist gut etabliert, aber ihre Bedeutung bei der Linderung von Stress und Angst ist wohl auch der Grund, dass sie so häufig missbraucht werden. Zu den am häufigsten missbrauchten Anxiolytika und Sedativa gehören Benzodiazepine, Barbiturate und Schlafmittel.

Pathophysiologie

Benzodiazepine und Barbiturate potenzieren Gamma-Aminobuttersäure (GABA) an spezifischen Rezeptoren, die sich in der Nähe von GABA-Rezeptoren befinden. Der genaue Mechanismus dieses Verstärkungsprozesses bleibt unklar, kann aber in Zusammenhang mit der Öffnung der Chlorid-Kanäle stehen, wodurch ein hyperpolarisierter Zustand innerhalb des postsynaptischen Neurons hervorgerufen wird, der die zelluläre Anregung hemmt.

Chronische Wirkungen

Patienten, die häufig Sedativa in hohen Dosen einnehmen, leiden unter Denk-, Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsstörungen, mangelnder Urteilsfähigkeit und emotionaler Labilität; sie sprechen langsam und schwer verständlich (geringe Dysarthrie). Bei empfindlichen Patienten kann sich schnell eine psychologische Abhängigkeit von der Substanz entwickeln. Das Ausmaß der körperlichen Abhängigkeit ist abhängig von der Dosis und Dauer der Einnahme. So muss die monatelange Einnahme von Pentobarbital (Anm. d. Übers.: in Deutschland nicht verfügbar) in einer Dosis von 200 mg/Tag nicht zu einer signifikanten Toleranz führen. Aber eine Dosis von 300 mg/Tag über mehr als 3 Monate oder 500–600 mg täglich über 1 Monat kann beim Absetzen des Medikaments ein Entzugssymptom auslösen.

Toleranz und Tachyphylaxie entwickeln sich unregelmäßig und unvollständig; daher persistieren selbst bei regelmäßiger Einnahme beträchtliche Störungen des Verhaltens, der Stimmung und der Kognition in Abhängigkeit von der Dosierung und den pharmakodynamischen Effekten des Arzneimittels. Es besteht eine gewisse Kreuztoleranz zwischen Alkohol, Barbituraten und nicht-barbiturathaltigen Anxiolytika und Sedativa, einschl. der Benzodiazepine. (Barbiturate und Alkohol weisen hinsichtlich Abhängigkeitsentwicklung, Entzugssymptomen und chronischer Intoxikation eine erstaunliche Ähnlichkeit auf.)

Schwangerschaft

Eine längere Verwendung von Barbituraten während der Schwangerschaft kann zu Entzugserscheinungen von Barbituraten beim Neugeborenen führen. Die perinatale Anwendung von Benzodiazepinen kann auch ein neonatales Entzugssyndrom oder Toxizität verursachen (z. B. Apnoe, Hypothermie, Hypotonie). Phenobarbital erhöht das Risiko einer angeborenen Missbildung beim Fötus (1).

Hinweis zur Pathophysiologie

  • Veroniki AA, Cogo E, Rios P, et al: Comparative safety of anti-epileptic drugs during pregnancy: A systematic review and network meta-analysis of congenital malformations and prenatal outcomes. BMC Med 15 (1):95, 2017. doi: 10.1186/s12916-017-0845-1.

Symptome und Beschwerden

Toxizität oder Überdosierung

Die Symptome einer fortschreitenden Intoxikation mit Anxiolytika und Sedativa sind Abschwächung oberflächlicher Hautreflexe, diskreter seitlicher Nystagmus, leichte Benommenheit mit grobschlägigem oder raschem Nystagmus, Ataxie, verwaschene Sprache und posturale Instabilität.

Eine fortgeschrittene Intoxikation führt zu Nystagmus in Mittelstellung, Somnolenz, deutlicher Ataxie mit Fallneigung, Verwirrtheit, tiefem Schlaf, engen Pupillen, Atemdepression und schließlich zum Tod. Die Überdosierung eines Benzodiazepins verursacht selten Hypotonie, und diese Medikamente verursachen auch keine Arrhythmien.

Entzug

Wird die therapeutische Einnahme von Anxiolytika und Sedativa unter ein kritisches Maß gesenkt, tritt ein selbstlimitierendes Entzugssyndrom auf. Schon nach nur wenigen Wochen des Gebrauchs können Absetzversuche die Schlaflosigkeit verschlimmern und zu Unruhe, Albträumen, häufigem Erwachen und Anspannungsgefühlen am frühen Morgen führen.

Der Entzug von Benzodiazepinen ist selten lebensbedrohlich. Typische Symptome sind Tachypnoe, Tachykardie, Zittern, Hyperreflexie, Verwirrung und Krampfanfälle. Die Symptome können langsamer einsetzen, weil die Substanzen lange im Körper verbleiben. Die Entzugserscheinungen sind besonders ausgeprägt bei Einnahme schnell resorbierbarer Substanzen und raschem Abfall des Serumspiegels (z. B. Alprazolam, Lorazepam, Triazolam). Viele Personen, die Benzodiazepine missbrauchen, waren oder sind auch starke Trinker, und ein verzögert einsetzendes Benzodiazepinentzugssyndrom kann zu Komplikationen beim Alkoholentzug führen.

Ein Entzug von Barbituraten, die in hohen Dosen eingenommen wurden, verursacht ein potenziell lebensbedrohliches Entzugssyndrom, ähnlich dem Delirium tremens. Gelegentlich kann es selbst nach einem korrekt durchgeführten Entzug über 1–2 Wochen zu einem epileptischen Anfall kommen. Ohne Behandlung führt der Entzug eines kurzwirksamen Barbiturats zu diesen Befunden:

  • Innerhalb der ersten 12–20 Stunden: Zunehmende Unruhe, Zittern und Schwäche

  • Nach dem 2. Tag: Weiterhin deutliches Zittern, manchmal erhöhte tiefe Sehnenreflexe und erhöhte Schwäche

  • 2. – 3. Tag: Krampfanfälle (bei 75% der Patienten, die 800 mg täglich zu sich nahmen), die sich manchmal zum Status epilepticus steigern und zum Tod.

  • 2.–5. Tag: Delirium, Schlaflosigkeit, Verwirrtheit, erschreckende visuelle und auditive Halluzinationen und oft hohes Fieber und Dehydration

Diagnose

  • Klinische Abklärung

Die Diagnose wird in der Regel klinisch gestellt. Der Medikamentenspiegel kann für einige Medikamente (z. B. Phenobarbital) gemessen werden, aber in der Regel können Krankenhauslabors keinen höheren Gehalt an den meisten Hypnotika und Sedativa messen. Benzodiazepine und Barbiturate sind in der Regel in der routinemäßigen Immunoassay- basierten qualitativen Urin-Medikamentenuntersuchung enthalten. Allerdings ändert in der Regel das Entdecken von Medikamente bei solchen Screening-Tests nicht das klinische Management; auch wenn die Ergebnisse positiv sind - wenn die Patienten wirklich keine Arzneimittels gegen erektile Dysfunktion genommen haben, sollten andere Ursachen der Patientensymptome ausgeschlossen werden.

Behandlung

  • Unterstützende Behandlung

  • Selten Flumazenil für Benzodiazepine

  • Manchmal Urin-Alkalisierung und/oder Aktivkohle für Barbiturate

Toxizität oder Überdosierung

Akute Intoxikation erfordert in der Regel nichts anderes als Beobachtung, obwohl die Atemwege und die Atmung sorgfältig geprüft werden sollten. Wenn die Einnahme innerhalb eines Tages war, ist der Würgereflex erhalten, und der Patient kann den Atemweg schützen. 50 g Aktivkohle können gegeben werden, um eine weitere Absorption zu reduzieren, aber diese Maßnahme konnte keine Reduzierung der Morbidität und Mortalität zeigen. Gelegentlich werden Intubation und Beatmung notwendig.

Der Bezodiazepin-Rezeptor-Antagonist Flumazenil kann ein schwere Sedierung und respiratorische Depression in Folge einer Überdosis von Bezodiazepin umkehren. Dosierung: 0,2 mg i.v. über 30 Sekunden; 0,3 mg kann nach 30 Sekunden gegeben werden, gefolgt von 0,5 mg jede Minute bis zu einem Gesamtgewicht von 3 mg. Der klinische Nutzen konnte jedoch noch nicht definiert werden, da die meisten Menschen mit einer Benzodiazepin-Überdosierung sich auch ohne Intervention erholen. Ggf. ist aber auch ohne unterstützende Behandlung Flumazenil nötig, um Krämpfen vorzubeugen.

Kontraindikationen für Flumazenil sind langfristiger Gebrauch von Benzodiazepinen (weil Flumazenil den Entzug beschleunigen kann), zugrunde liegende Anfallsleiden, Zuckungen oder andere motorische Störungen, eine gleichzeitige epileptogene Medikamentenüberdosis (vor allem Antidepressiva) und Herzrhythmusstörungen. Weil viele dieser Gegenanzeigen in der Regel in "street overdoses" nicht bekannt sind, sollte Flumazenil am besten für Patienten mit Atemdepression während eines medizinischen Eingriffs (d. h. wenn die Anamnese eindeutig bekannt ist) eingesetzt werden.

Wenn eine Pheobarbital-Überdosis diagnostiziert wird, sollte der Urin mit Natriumbikarbonat alkalisiert werden, um die Ausscheidung zu erhöhen. Die Verabreichung von Mehrfachdosis-Aktivkohle wird auch im Falle einer lebensbedrohlichen Menge von Phenobarbital-Überdosierung erwogen.

Urinale Alkalisierung durch Zugabe von 150 mmol Natriumbicarbonat verdünnt in 1 Liter D5W und infundiert mit einer Geschwindigkeit von 1 bis 1,5 Liter pro Stunde. pH-Wert von Urin sollten so nah wie möglich bei 8 sein, um eine wirksame Alkalisierung aufrechtzuerhalten.

Entzug und Entgiftung

Schwerer akuter Entzug erfordert einen Krankenhausaufenthalt, vorzugsweise in einer Intensivstation, sowie den Einsatz geeigneter Dosen von i.v. Benzodiazepinen.

Ein Ansatz, um die Abhängigkeit von Sedativa in den Griff zu bekommen, ist ein Entzug des Medikaments nach einem strikten Plan, während die Entzugserscheinungen genau beobachtet werden. Oft ist es besser, zu einem den Wirkstoff langsam freisetzenden Medikament zu wechseln, welches besser zu reduzieren ist.

Wie bei dem Alkoholentzug benötigen Patienten, die einen Entzug von Anxiolytika oder Sedativa durchstehen müssen, eine engmaschige Beobachtung, vorzugsweise in einer stationären Umgebung, wenn mittelschwere bis schwere Entzugserscheinungen zu erwarten sind.

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