Hypophosphatasie ist durch das Fehlen oder niedrige Spiegel der alkalischen Serumphosphatase aufgrund von Loss-of-Function-Mutationen im ALPL-Gen gekennzeichnet, das für die gewebsunspezifische alkalische Phosphatase (TNSALP) kodiert. Die Diagnose wird klinisch gestellt. Die Behandlung erfolgt mit Asfotase alfa und gelegentlich mit Vitamin B6.
Hypophosphatasie ist eine vererbte Stoffwechselerkrankung, die durch das Fehlen oder einen niedrigen Gehalt an alkalischer Phosphatase im Serum gekennzeichnet ist und zu einer phänotypischen Vielfalt (d. h. einem klinischen Spektrum der Erkrankung) führt, die von leicht bis schwer reicht. Die Ursache sind Loss-of-Function-Mutationen im ALPL-Gen, das die gewebsunspezifische alkalische Phosphatase (TNSALP) kodiert.
Es liegen nur begrenzte Daten zur Inzidenz oder Prävalenz von Hypophosphatasie vor. In einer häufig zitierten 10-jährigen Fallserie in Kanada in den 1950er Jahren wurde die Gesamtinzidenz von Hypophosphatasie auf 1/100.000 geschätzt (1). Eine andere Studie aus Frankreich aus den Jahren 2000 bis 2009, die phänotypische Variationen berücksichtigte, schätzte die Prävalenz schwerer (autosomal-rezessiver) Formen auf 1/300.000 und die Prävalenz moderater Formen auf 1/6.370 (2).
Bei Hypophosphatasie führt eine gestörte Hydrolyse von anorganischem Pyrophosphat durch TNSALP zu dessen Anreicherung. Anorganisches Pyrophosphat ist ein starker Hemmstoff der Hydroxylapatitbildung, was wiederum zu einer beeinträchtigten Mineralisierung von Knochen und Zähnen führt (3). Der Mangel an TNSALP beeinträchtigt auch den Stoffwechsel von Pyridoxal-5'-Phosphat, der aktiven Form von Vitamin B6, was zu einem intrazellulären Vitamin B6-Mangel, einem hohen B6-Serumspiegel und der Gefahr generalisierter epileptischer Anfälle führt.
Allgemeine Literatur
1. Fraser D. Hypophosphatasia. Am J Med. 1957;22(5):730-746. doi:10.1016/0002-9343(57)90124-9
2. Mornet E, Taillandier A, Domingues C, et al. Hypophosphatasia: a genetic-based nosology and new insights in genotype-phenotype correlation. Eur J Hum Genet. 2021;29(2):289-299. doi:10.1038/s41431-020-00732-6
3. Khan AA, Brandi ML, Rush ET, et al. Hypophosphatasia diagnosis: current state of the art and proposed diagnostic criteria for children and adults [published correction appears in Osteoporos Int. 2024 May;35(5):933-934. doi: 10.1007/s00198-024-07048-x.]. Osteoporos Int. 2024;35(3):431-438. doi:10.1007/s00198-023-06844-1
Symptome und Anzeichen der Hypophosphatasie
Die klinischen Manifestationen der Hypophosphatasie sind variabel. Dazu gehören früher Zahnverlust (insbesondere wenn die Wurzeln der verlorenen Zähne intakt sind) und Rachitis.
Patienten mit schwerer Erkrankung können unter Erbrechen, schlechter Gewichtszunahme und/oder epileptischen Anfällen leiden.
Diagnose der Hypophosphatasie
Verminderte alkalische Phosphatase im Serum und erhöhte Pyridoxal-5'-Phosphat- oder Vitamin-B6-Werte
Bildgebende Untersuchungen (pränataler Ultraschall, Röntgenaufnahmen)
Gentests
Die Diagnose wird durch die klinischen Symptome und durch Laborbefunde wie einen verminderten Serum-Alkaliphosphatase-Spiegel und einen erhöhten Pyridoxal-5'-Phosphat- oder Vitamin-B6-Spiegel nahegelegt (1).
Zusätzliche Laborbefunde wie Hyperkalzämie, Hyperphosphatämie und Hyperkalziurie treten häufiger bei Patienten mit einer schweren infantilen Form auf, bei der eine schlechte Knochenmineralisierung ausgeprägt ist; diese Befunde liegen jedoch nicht bei allen Patienten vor.
Bildgebende Untersuchungen, darunter pränatale Ultraschalluntersuchungen und Röntgenaufnahmen bei Kindern und Erwachsenen, können charakteristische Befunde wie Skeletthypomineralisierung, Rachitis oder Osteomalazie aufzeigen, die die Diagnose stützen (2).
Gentests auf pathogene Varianten im ALPL-Gen können zur diagnostischen Bestätigung der Hypophosphatasie durchgeführt werden (3), insbesondere zur Unterstützung der pränatalen Diagnose und bei Patienten mit atypischem Krankheitsbild oder zur Beurteilung des Rezidivrisikos.
Literatur zur Diagnose
1. Whyte MP. Hypophosphatasia - aetiology, nosology, pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol. 2016;12(4):233-246. doi:10.1038/nrendo.2016.14
2. Mannes I, Rothenbuhler A, Merzoug V, Di Rocco F, Linglart A, Adamsbaum C. Imaging patterns in pediatric hypophosphatasia. Pediatr Radiol. 2022;52(5):998-1006. doi:10.1007/s00247-021-05232-3
3. Fenn JS, Lorde N, Ward JM, Borovickova I. Hypophosphatasia. J Clin Pathol. 2021;74(10):635-640. doi:10.1136/jclinpath-2021-207426
Behandlung der Hypophosphatasie
Möglicherweise Asfotase alpha
Bei epileptischen Anfällen möglicherweise Vitamin B6
Bei Patienten mit Verdacht auf Hypophosphatasie ist eine Überweisung an einen pädiatrischen Endokrinologen zur weiteren Untersuchung und zur Erwägung einer Behandlung mit Asfotase alfa angemessen. Asfotase alpha ist ein rekombinantes Protein, das die katalytische Domäne von TNSALP trägt. Die Verabreichung erfolgt durch subkutane Injektion 1 bis 3 Mal pro Woche.
Bei Patienten mit Hypophosphatasie und epileptischen Anfällen ist die Überweisung an einen Kinderneurologen angebracht. Vitamin B6 in hohen Dosen kann epileptische Anfälle reduzieren, da Patienten zwar häufig erhöhte Werte an zirkulierendem Pyridoxal-5′-phosphat (PLP) aufweisen, jedoch ein Mangel an gewebesunspezifischer alkalischer Phosphatase (kodiert durch das ALPL-Gen) verhindert, dass ausreichend Pyridoxal ins Gehirn gelangt. Dies erzeugt einen funktionellen Mangel an aktivem Vitamin B6 im Zentralnervensystem, wodurch die Neurotransmittersynthese beeinträchtigt wird und epileptische Anfälle auftreten können (1). Die Supplementierung mit Vitamin B6 (Pyridoxin oder Pyridoxalphosphat) umgeht diese Blockade, stellt das PLP im Gehirn wieder her und hilft, epileptische Anfälle zu kontrollieren.
Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) lindern Knochenschmerzen. Eine angemessene zahnärztliche Betreuung sowie Maßnahmen zur Frakturprävention sollten umgesetzt werden, um Komplikationen der Erkrankung zu vermeiden. Infusionen mit alkalischer Phosphatase und hämatopoetische Stammzellentransplantation spielen nur eine begrenzte Rolle.
Treatment reference
1. Whyte MP. Hypophosphatasia - aetiology, nosology, pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol. 2016;12(4):233-246. doi:10.1038/nrendo.2016.14
Prognose der Hypophosphatasie
Die neurologische Entwicklung ist im Allgemeinen altersgemäß.
Patienten, die das Säuglingsalter überleben oder weniger schwere Phänotypen aufweisen, leiden häufig unter anhaltenden Knochendeformitäten und Kleinwuchs.
