11-beta-Hydroxylase-(CYP11B1)-Mangel umfasst die fehlerhafte Produktion von Kortisol, mit einer Ansammlung von Mineralocorticoid-Vorgängern, was zu Hypernatriämie, Hypokaliämie und Hypertonie und erhöhter Produktion von Nebennieren-Androgenen führt, was in Virilisierung resultiert. Die Diagnose wird durch die Bestimmung von Kortisol, seinen Vorläufern und der Nebennierenandrogene und manchmal auch durch die Bestimmung von 11-Desoxykortisol nach adrenokortikotropem Hormon-Stimulation gestellt. Die Behandlung wird mit Kortikosteroiden durchgeführt (1, 2).
Ein 11-beta-Hydroxylasemangel verursacht ungefähr 5 bis 8% aller Fälle von angeborener Nebennierenhyperplasien. Die Umwandlungen von 11-Deoxycortisol in Kortisol und von Kortikosteron in Desoxycorticosteron sind teilweise blockiert, was resultiert in
Erhöhte Werte des adrenokortikotropen Hormons (ACTH)
Akkumulation von 11-Deoxycortisol (das eingeschränkte biologische Aktivität hat) und Desoxycorticosteron (das mineralokortikoide Aktivität hat)
Überproduktion von Nebennierenandrogenen (Dehydroepiandrosteron [DHEA], Androstendion und Testosteron)
Synthese der Nebennierenhormone
* Enzyme, die durch adrenokortikotropes Hormon (ACTH) stimuliert werden. |
11Beta = 11Beta-Hydroxylase (P-450c11); 17Alpha = 17Alpha-Hydroxylase (P-450c17); 17,20 = 17,20 Lyase (P-450c17); 18 = Aldosteronsynthase (P-450aldo); 21 = 21-Hydroxylase (P-450c21); DHEA = Dehydroepiandrosteron; DHEAS = DHEA-Sulfat; 3β-HSD = 3Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (3Beta2-HSD); 17Beta-HSD = 17Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (17Beta-HSD); SCC = Side-Chain Cleavage (P-450scc); SL = Sulfotransferase (SULT1A1, SULT1E1). |
Allgemeine Literatur
1. Witchel SF: Congenital adrenal hyperplasia. J Pediatr Adolesc Gynecol 30(5):520–534, 2017. doi: 10.1016/j.jpag.2017.04.001
2. El-Maouche D, Arlt W, Merke DP: Congenital adrenal hyperplasia. Lancet 390(10108):2194–2210, 2017. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31431-9
Symptome und Beschwerden
Die weiblichen Neugeborenen haben ein intersexuelles Genitale mit einer vergrößerten Klitoris, fusionierten Labien und einem urogenitalen Sinus. Die männlichen Neugeborenen scheinen normal zu sein, aber einige haben einen vergrößerten Penis. Bei einigen Kindern kommt es später zu einer vorzeitigen Pubertät oder, bei den Mädchen, zu Unregelmäßigkeiten bei der Menstruation und Hirsutismus.
Eine Salzretention mit Hypernatriämie, Hypertonie und hypokaliämischer Alkalose kann Folge einer erhöhten Mineralocorticoidaktivität aufgrund der erhöhten Deoxycorticosteron-Spiegel sein.
Diagnose
Plasmaspiegel von 11-Deoxycortisol und Nebennieren-Androgenen
Es gibt keine pränatale Diagnostik. Die Diagnose eines 11beta-Hydroxylase-Mangels bei Neugeborenen wird durch erhöhte Plasmaspiegel von 11-Deoxycortisol und Androgenen (DHEA, Androstendion und Testosteron) bestätigt. Die Renin-Aktivität im Plasma wird oft aufgrund der erhöhten mineralokortikoiden Aktivität unterdrückt; dieser Test kann bei älteren Kindern nützlich sein, ist aber bei Neugeborenen weniger zuverlässig. Wenn die Diagnose nicht sicher ist, werden die Spiegel von 11-Desoxykortisol und Nebennieren-Androgenen vor und 60 min nach ACTH-Stimulation bestimmt. Wenn die Ausgangswerte der betroffenen Jugendlichen normal sind, ist eine ACTH-Stimulation notwendig.
Hypertonie tritt bei etwa zwei Dritteln der Patienten mit CYP11B1 Mangel auf und unterscheidet ihn vom CYP21A2 Mangel, der Hypotonie verursacht. Weil sowohl CYP11B1-Mangel als auch CYP21A2-Mangel erhöhte Werte von 17-Hydroxyprogesteron, das während des routinemäßigen Neugeborenen-Screenings gemessen wird, verursachen kann, sollten bei Patienten mit leicht oder moderat erhöhten Spiegeln von 17-Hydroxyprogesteron die 11-Deoxycortisol-Spiegel gemessen werden. Hypokaliämie kann auftreten, aber nicht bei allen Patienten.
Tipps und Risiken
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Therapie
Kortikosteroidtherapie
Manchmal antihypertensive Therapie
Manchmal rekonstruktive Chirurgie
Die Behandlung von 11-beta-Hydroxylasemangel besteht in einer Kortisonsubstitution, typischerweise mit Hydrokortison 3,5–5 mg/m2 3-mal täglich (mit einer typischen täglichen Gesamtdosis von ≤ 20 mg/m2), das eine weitere Virisilierung verhindert und Hypertonie verbessert, indem es die Spiegel von 11-Deoxycortisol, Deoxycorticosteron und Nebennieren-Androgenen reduziert, die durch ACTH stimuliert werden. Im Gegensatz zum CYP21A2-Mangel ist kein Mineralocorticoidersatz erforderlich, weil die Natrium- und Kalium-Homöostase von den Mineralocorticoideffekten von Desoxycorticosteron aufrecht gehalten werden.
Die Reaktion auf die Therapie wird engmaschig kontrolliert, indem man die Serumspiegel von 11-Desoxykortisol und Nebennieren-Androgenen misst und die Wachstumsgeschwindigkeit und Skelettreife misst. Bei hypertonen Patienten soll der Blutdruck regelmäßig gemessen werden. Antihypertonika, wie etwa Kalium-sparende Diuretika oder Kalzium-Kanalblocker, können erforderlich sein.
Bei betroffenen Mädchen müssen eventuell eine Reduktionsplastik der Klitoris und eine Rekonstruktion der Vagina durchgeführt werden. Oft sind noch weitere chirurgische Eingriffe im Erwachsenenalter notwendig. Aber bei entsprechender Vorsorge und Aufmerksamkeit bezüglich psychosozialer Belange kann eine normale Sexualfunktion und Fruchtbarkeit erwartet werden.
Wichtige Punkte
Kinder mit 11-beta-Hydroxylase-Mangel haben eine überschüssige Mineralocorticoidaktivität und erhöhte Nebennieren-Androgene, die Hypertonie, Hypokaliämie und Virilisierung verursachen.
Bei Mädchen manifestiert sich der Androgenexzess in der Regel mit intersexuellen äußeren Genitalen (z. B. Vergrößerung der Klitoris, Verklebung der großen Schamlippen, ein urogenitaler Sinus statt einer deutlichen urethralen oder vaginalen Öffnung); im späteren Verlauf ihres Lebens können sie Hirsutismus, Oligomenorrhoe und Akne haben.
Männliche Säuglinge erscheinen in der Regel normal, können aber später eine vorzeitige Pubertät haben.
Die Diagnose erfolgt mit Steroidhormonspiegeln und manchmal mit ACTH (adrenocorticotropic hormone)-Stimulation.
Die Behandlung erfolgt mit Kortikosteroidersatz und manchmal Antihypertensiva; Frauen benötigen eventuell rekonstruktive chirurgische Eingriffe.