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Störungen des Harnstoffzyklus

Von

Matt Demczko

, MD, Sidney Kimmel Medical College of Thomas Jefferson University

Inhalt zuletzt geändert Jul 2018
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Quellen zum Thema

Störungen des Harnstoffzyklus sind durch eine Hyperammonämie unter katabolen Bedingungen oder unter Proteinbelastung charakterisiert.

Es gibt viele Arten von Harnstoffzyklus- und verwandten Störungen (siehe Tabelle) sowie viele andere Aminosäure- und organische Säurestoffwechselstörungen. Siehe auch Vorgehen bei einem Patienten mit Verdacht auf eine angeborene Stoffwechselstörung

Die primären Störungen des Harnstoffzyklus (UCDs) schließen einen Mangel an Carbamoyl-Phosphatsynthetase (CPS), Ornithintranscarbamylase (OTC), Argininosuccinatsynthetase (Citrullinämie), Argininosuccinatlyase (Argininosuccinurie) und Arginase (Argininämie) ein. Zusätzlich wird noch ein Mangel an N-Acetylglutamat-Synthetase (NAGS) erwähnt. Je proximaler der Enzymmangel ist, desto ausgeprägter ist die Hyperammonämie. Im Folgenden ist die Schwere der Krankheit nach Enzymmangeldefekten geordnet: Mangel an NAGS, CPS, OTC, Citrullinämie, Argininosuccinurie und Argininämie.

Die Vererbung für alle Störungen des Harnstoffwechsels erfolgt autosomal-rezessiv. Eine Ausnahme stellt der OTC-Mangel dar, der X-chromosomal vererbt wird.

Tabelle
icon

Störungen des Harnstoffzyklus und Verwandte Erkrankungen

Erkrankung (OMIM-Nummer)

Defekte Proteine oder Enzyme

Defektes Gen oder Gene (chromosomaler Ort)

Kommentare

Ornithintranscarbamoylase (OTC)-Mangel (311250)

OTC

OTC (Xp21.1)*

Biochemisches Profil: Erhöhtes Ornithin und Glutamin, reduziertes Citrullin und Arginin, deutlich erhöhtes Orotat im Urin

Klinische Merkmale: Bei Männern wiederholtes Erbrechen, Reizbarkeit, Lethargie, hyperammonemisches Koma, Hirnödem, Spastik, geistige Behinderung, Krampfanfälle,Tod

Bei weiblichen Trägern variable Manifestationen, von Wachstumsverzögerung, kleiner Statur, Eiweiß-Abneigung und postpartaler Hyperammonämie bis zu Symptomen, die so gravierend sind wie bei Männern mit diesem Mangel

Behandlung: Hämodialyse bei akuter hyperammonämischer Krise, Natrium-Benzoat, Natrium-Phenylacetat, Natrium-Phenylbutyrat, Eiweiß-Reduktionsdiät, Supplementierung mit essentiellen Aminosäuren und Arginin, Citrullin; experimentelle Versuche mit Gentherapie, Lebertransplantation (kurativ)

NAcetylglutamat-Synthetase-Mangel (237310)

N-Acetylglutamatsynthetase

NAGS (17q21.31)

Biochemisches Profil: Ähnlich wie bei OTC-Mangel, ausgenommen der normale bis niedrige Orotatspiegel im Urin

Klinische Merkmale: Ähnlich wie bei OTC-Mangel, außer dass die Träger asymptomatisch sind

Behandlung: Ähnlich wie bei OTC-Mangel, aber auch Natrium-Carbamylglutamat- Supplementierung

Carbamoylphosphatsynthetasemangel (CPS)-Mangel (237300)

Carbamoylphosphatsynthetasemangel

CPS1 (2q35)*

Biochemisches Profil: Ähnlich wie bei OTC-Mangel, ausgenommen der normale bis niedrige Orotatspiegel im Urin

Klinische Merkmale: Ähnlich wie bei OTC-Mangel, außer dass die Träger asymptomatisch sind

Behandlung: Natrium-Benzoat und Arginin

Citrullinämie Typ I (215700)

Argininosuccinic-Synthetase

ASS (9q34)*

Biochemisches Profil: Erhöhtes Citrullin und Glutamin, Citrullinurie, orotische Azidurie im Blut

Klinische Merkmale: Episodische Hyperammonämie, Wachstumsstörungen, Eiweiß- Abneigung, Lethargie, Erbrechen, Koma, Krampfanfälle, Hirnödem, Entwicklungsverzögerung

Behandlung: Ähnlich wie bei OTC-Mangel außer dass hier eine Citrullin-Supplementierung nicht empfohlen wird

Lebertransplantation

Citrullinämie Typ II (603814, 603471)

Citrin

SCL25A13 (7q21.3)*

Biochemisches Profil: Erhöhtes Citrullin, Methionin, Galaktose und Bilirubin im Blut

Klinische Merkmale: Bei Beginn in der Neugeborenenzeit, verschwindet die Cholestase nach 3 Monaten

Bei Beginn im Erwachsenenalter: Enuresis, verzögerte Menarche, Schlafumkehr, Erbrechen, Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Psychosen, Koma

Behandlung: Lebertransplantation; sonst keine klare Behandlung

Argininosuccinic aciduria (207900)

Argininosuccinatlyase

ASL (7CEN-q11.2)*

Biochemisches Profil: Erhöhtes Citrullin und Glutamin im Blut, erhöhtes Argininosuccinat im Urin

Klinische Merkmale: Episodische Hyperammonämie, Leberfibrose, erhöhte Leberenzyme, Hepatomegalie, Eiweiß-Abneigung, Erbrechen, Krampfanfälle, geistige Behinderung, Ataxie, Lethargie, Koma, Trichorrhexis nodosa

Treatment: Arginin-Substitution

Argininemie (107830)

Arginase I

ARG1 (6q23)*

Biochemisches Profil: Erhöhtes Arginin im Blut, Diaminoazidurie (Argininurie, Lysinurie, Zystinurie, Ornithinurie), Orotsäureazidurie, Pyrimidinurie

Klinische Merkmale: Wachstums- und Entwicklungsstörungen, Appetitlosigkeit, Erbrechen, Krampfanfälle, Spastik, Reizbarkeit, Hyperaktivität, Proteinintoleranz, Hyperammonämie

Behandlung: Proteinarme Diät, Benzoat, Phenylazetat

Lysinurische Proteinintoleranz (zweibasische Aminoazidurie II; 222700)

Dibasische Aminosäuretransporter

SLC7A7 (14q11.2)*

Biochemisches Profil: Erhöhtes Lysin, Ornithin und Arginin im Urin

Klinische Merkmale: Proteinintoleranz, episodische Hyperammonämie, Wachstums- und Entwicklungsverzögerungen, Durchfall, Erbrechen, Hepatomegalie, Zirrhose, Leukopenie, Osteopenie, Knochenbrüchigkeit, Koma

Behandlung: Proteinarme Diät, Citrullin

Hyperornithinämie, Hyperammonämie und Homocitrullinämie (238970)

Mitochondriale Ornithintranslocase

SLC25A15 (13q14)*

Biochemisches Profil: Erhöhtes Ornithin im Blut, Homocitrullinämie

Klinische Merkmale: Geistige Behinderung, progressive spastische Paraparese, episodische Verwirrung, Hyperammonämie, Dyspraxie, Krämpfe, Erbrechen, Retinopathie, anormale Nervenleitgeschwindigkeit und evozierte Potenziale, Leukodystrophie

Treatment: Supplementierung mit Lysin, Ornithin oder Citrullin

Ornithinämie (258870)

Ornithinaminotransferase

OAT (10q26)*

Biochemisches Profil: Erhöhtes Ornithin in Blut und Urin, Lysin und Arginin im Urin; niedriges Lysin, Glutaminsäure und Glutamin im Blut

Klinische Merkmale: Kurzsichtigkeit, Nachtblindheit, Blindheit, fortschreitender Verlust des peripheren Sehens, progressive Atrophie der Aderhaut und Netzhaut, leichte proximale Hypotonie, Myopathie

Behandlung: Pyridoxin, Arginin-arme Ernährung, Lysin und α-Aminoisobutyrate, um einen renalen Verlust von Ornithin zu erhöhen; Prolin oder Kreatin-Supplementierung

Hyperinsulinismus-Hyperammonämie-Syndrom (606762)

Hyperaktivität der Glutamatdehydrogenase

GLUD1 (10q23.3)*

Biochemisches Profil: Erhöhtes α-Ketoglutarat im Urin

Klinische Merkmale: Krampfanfälle, rezidivierende Hypoglykämie, Hyperinsulinämie, asymptomatische Hyperammonämie

Behandlung: Vermeidung von Hypoglykämien

* Das Gen wurde identifiziert, und die molekulare Basis ist aufgeklärt.

OMIM = online mendelian inheritance in man (siehe OMIM database).

Symptome und Beschwerden

Die klinischen Manifestationen reichen von milden (z. B. Gedeihstörungen, geistige Behinderung, episodische Hyperammonämie) bis zu schweren Symptomen (z. B. veränderter geistiger Zustand, Koma, Tod). Die Manifestationen bei Frauen mit einem OTC-Mangel reichen von Gedeihstörungen, Wachstumsverzögerungen, psychiatrischen Krankheiten und episodischen (speziell post partum) Hyperammonämien bis zu einem bei betroffenen Männern ähnlichen Phänotyp (z. B. wiederkehrendes Erbrechen; Reizbarkeit; Lethargie; hyperammonämisches Koma; zerebrale Ödeme, Spastiken, geistige Behinderung, Anfälle, Tod).

Diagnose

  • Serum-Aminosäureprofile

Die Diagnose von Störungen im Harnstoffzyklus wird aufgrund der Aminosäureprofile erstellt. Zum Beispiel bedeuten erhöhte Ornithinspiegel einen Mangel an CPS oder OTC, während erhöhte Citrullinspiegel eine Citrullinämie bedeuten. Um einen CPS-Mangel von einem OTC-Mangel zu unterscheiden, wird die Orotsäure bestimmt, da bei einem OTC-Mangel die Akkumulation von Carbamoylphosphat dazu führt, dass es auf einem alternativen Stoffwechselweg in Orotsäure umgewandelt wird. Ein genetischer Test kann die Diagnose bestätigen.

Therapie

  • Proteinarme Ernährung

  • Arginin- oder Citrullin-Supplementierung

  • Natriumphenylbutyrat

  • Mögliche Lebertransplantation

Die Behandlung von Störungen des Harnstoffzyklus besteht in einer Restriktion der oralen Proteinzufuhr, die aber gewährleistet, dass noch genügend Aminosäuren für Wachstum, Entwicklung und normalen Proteinumsatz zur Verfügung stehen.

Ein Pfeiler der Behandlung ist Arginin. Dadurch werden in ausreichendem Maße Zwischenprodukte des Harnstoffzyklus bereitgestellt, um so die Einschleusung von mehr Stickstoff in die Zwischenprodukte des Harnstoffzyklus zu begünstigen, die allesamt gut ausgeschieden werden können. Ferner ist Arginin ein positiver Regulator der Acetylglutamatsynthese. Neuere Studien lassen darauf schließen, dass orales Citrullin bei Patienten mit OTC-Mangel wirksamer ist als Arginin.

Die zusätzliche Behandlung erfolgt mit Natriumbenzoat, Phenylbutyrat oder Phenylacetat, das durch die Konjugation mit Glyzin (Natriumbenzoat) und Glutamin (Phenylbutyrat und Phenylacetat) ein sogenanntes "Stickstoff-Waschbecken" darstellt.

Ungeachtet dieser therapeutischen Fortschritte bleiben viele UCDs schwierig zu behandeln, und eine Lebertransplantation ist letztenendes für viele Patienten erforderlich. Der richtige Zeitpunkt für eine Lebertransplantation ist entscheidend. Optimalerweise sollte der Säugling bis zu einem Alter heranwachsen, in dem die Transplantation weniger riskant (> 1 Jahr) ist, aber es ist auch wichtig, nicht so lange warten, bis eine Episode interkurrenter Hyperammonämie auftritt (die oft mit Krankheit verbunden ist) und zu irreparablen Schäden des ZNS führt.

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HINWEIS: Dies ist die Ausgabe für medizinische Fachkreise. LAIEN: Hier klicken, um zur Ausgabe für Patienten zu gelangen.
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