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Lysosomale Speicherkrankheiten im Überblick

Von

Matt Demczko

, MD, Sidney Kimmel Medical College of Thomas Jefferson University

Inhalt zuletzt geändert Jul 2018
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Quellen zum Thema

Lysosomale Enzyme bauen Makromoleküle ab, entweder die Makromoleküle der Zelle selbst (z. B. wenn die Zellbestandteile wieder benutzt werden) oder außerhalb der Zelle. Die vererbten Defekte oder Mangelzustände von lysosomalen Enzymen können zu einer Anhäufung von nicht abgebauten Produkten führen. Da es viele spezifische Defekte gibt, werden die Speicherkrankheiten nach biochemischen Gesichtspunkten aufgrund der akkumulierten Metaboliten geordnet. Zu den Untergruppen gehören

Die wichtigsten Gruppen sind die Mukopolysaccharidosen und die Sphingolipidosen. Im Gegensatz zu den meisten Glykogenosen handelt es sich bei der Typ-2-Glykogenose um eine lysosomale Speicherkrankheit.

Da die retikuloendothelialen Zellen (z. B. in der Milz) reich an Lysosomen sind, sind retikuloendotheliale Gewebe bei einer Anzahl von lysosomalen Speicherkrankheiten beteiligt. Im Allgemeinen sind die substratreichsten Gewebe am stärksten betroffen. Da das Gehirn reich an Gangliosiden ist, ist es besonders von den Gangliosidosen betroffen, während die Mukopolysaccharidosen zahlreiche Gewebe betreffen, da Mukopolysaccharide fast überall im Körper vorkommen.

Mucopolysaccharidosen (MPS)

Bei den Mukopolysaccharidosen (MPS) handelt es sich um einen angeborenen Mangel an Enzymen, die am Abbau von Glykosaminoglykan beteiligt sind. Glykosaminoglykane (früher Mukopolysaccharide genannt) sind Polysaccharide, die an der Zelloberfläche, in der extrazellulären Matrix und ihren Strukturen reichlich vorkommen. Enzymmangelzustände, die einen Abbau des Glykosaminoglykans verhindern, verursachen eine Anhäufung von Fragmenten des Glykosaminoglykans in den Lysosomen und damit ausgeprägte Knochen-, Weichteilgewebe- und ZNS-Veränderungen. Die Vererbung ist normalerweise autosomal-rezessiv (mit Ausnahme der MPS Typ II).

Das Präsentationsalter und die klinischen Manifestationen variieren mit dem Typ (siehe Tabelle). Die häufigsten Manifestationen sind grobe Gesichtszüge, entwicklungsneurologische Verzögerungen und Regression, Gelenkkontrakturen, Organomegalie, steife Haare, fortschreitende Ateminsuffizienz (Obstruktion und Schlafapnoe), kardiovaskuläre Krankheiten, Skelettveränderungen und Luxation der Halswirbel.

Die Diagnose von Mukopolysaccharidose wird aufgrund von Anamnese, klinischer Untersuchung, Knochenanomalien (z. B. Dysostosis multiplex), die bei der Knochenübersicht gefunden werden, sowie erhöhten vollständigen und fraktionierten Urin-Glycosaminoglycanen vermutet Die Diagnose wird durch DNA-Analyse und/oder eine Enzymanalyse der kultivierten Fibroblasten (pränatal) oder weißen Blutkörperchen (postnatal) bestätigt. (Siehe auch Prüfung wegen des Verdachts auf vererbte Störungen des Stoffwechsels.) Zur Überwachung organspezifischer Veränderungen sind zusätzliche Untersuchungen notwendig (z. B. Echokardiogramm bei Herzklappenkrankheiten, Audiometrie bei Hörveränderungen).

Die Behandlung der Mukopolysaccharidose Typ I (Hurler-Syndrom) ist ein Enzymersatz mit α- l -Iduronidase, die das Fortschreiten der Erkrankung effektiv stoppt und alle Nicht-ZNS-Komplikationen der Erkrankung rückgängig macht. Die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSC) wurde auch angewendet. Eine Kombination aus Enzymersatz und HSC-Transplantation wird augenblicklich untersucht. Bei Patienten mit MPS Typ-IV-A (Morquio A-Syndrom), kann ein Enzym-Ersatz mit Elosulfase alfa den funktionellen Status verbessern, einschließlich der Mobilität.

Tabelle
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Mukopolysaccharidose (MPS)

Erkrankung (OMIM-Nummer)

Defekte Proteine oder Enzyme

Defektes Gen oder Gene (chromosomaler Ort)

Kommentare

MPS IH (Hurler-Syndrom; 607014)

MPS IS (Scheie-Syndrom; 607016)

MPS IH/S (Hurler-Scheie-Syndrom; 607015)

α-L-Iduronidase

IDUA (4p16.3)*

Beginn: In IH, 1. Jahr

Bei IS, > 5 Jahre

Bei IH/S, 3–8 Jahre

Metaboliten im Urin:Dermatansulfat, Heparansulfat

Klinische Merkmale: Hornhauttrübung, steife Gelenke, Kontrakturen, Dysostose Multiplex, grobe Gesichtszüge, widerspenstiges Haar, Makroglossie, Organomegalie, geistige Behinderung mit Regression, Herzklappenerkrankungen, Hör- und Sehstörungen, Leisten- und Nabelbruch, Schlafapnoe, Hydrozephalus

Behandlung: Unterstützende Pflege, Enzym-Supplementierung, Stammzell- oder Knochenmarktransplantation

MPS II (Hunter-Syndrom; 309900)

Iduronatsulfatase

IDS (Xq28)*

Beginn: 2–4 Jahre

Metaboliten im Urin:Dermatansulfat, Heparansulfat

Klinische Merkmale: Ähnlich Hurler-Syndrom, aber leichter und ohne Hornhauttrübung

Bei leichtem Verlauf normale Intelligenz

Bei schwerem Verlauf progressive geistige und körperliche Behinderung, Tod vor einem Alter von 15 Jahren

Behandlung: Enzymersatz (Idursulfase), unterstützende Pflege, Stammzell- oder Knochenmarktransplantation

MPS III (Sanfilippo-Syndrom)

Beginn: 2–6 Jahre

Metaboliten im Urin: Heparinsulfat

Klinische Merkmale: Ähnlich Hurler-Syndrom, aber mit schwerer geistiger Behinderung und mild somatische Erscheinungen

Behandlung: Unterstützende Pflege

Typ III-A (252900)

Heparan-S-Sulfat-Sulfamidase

SGSH (17q25.3)*

Typ III-B (252920)

N-Acetyl-D-Glucosaminidase

Naglu (17q21)*

Typ III-C (252930)

Acetyl-CoA-Glucosaminid N-Acetyltransferase

HGSNAT (8p11.2)*

Typ III-D (252940)

N-Acetyl-Glucosaminin-6-Sulfat-Sulfatase

GNS (12q14)*

MPS IV (Morquio-Syndrom

Beginn: 1–4 Jahre

Metaboliten im Urin: Keratinsulfat; bei IV-B, auch Chondroitin-6-Sulfat

Klinische Merkmale: Ähnlich Hurler-Syndrom, aber mit schweren Knochenveränderungen einschließlich odontoider Hypoplasie; möglicherweise normale Intelligenz

Behandlung: Unterstützende Pflege

Für Typ-IV-A, Enzymersatztherapie mit Elosulfase alfa

Typ IV A (253000)

Galactosamin-6-Sulfat-Sulfatase

GALNS (16q24.3)*

Typ IV-B (253010)

β-Galaktosidase

GLB1 (3p21,33* — s. auch GM1-Gangliosidose in der Tabelle Sphingolipidose )

MPS VI (Maroteaux-Lamy-Syndrom; 253200)

N-Acetylgalactosamin α-4-Sulfatase (Arylsulfatase B)

ARSB (5q11-q13)*

Beginn: Variabel, kann aber ähnlich dem Hurler-Syndrom sein

Metaboliten im Urin:Dermatansulfat

Klinische Merkmale: Ähnlich Hurler-Syndrom, aber normaler Intelligenz

Behandlung: Unterstützende Pflege

MPS VII (Sly-Syndrom; 253220)

β-Glucuronidase

GUSB (7q21,11)*

Beginn: 1–4 Jahre

Metaboliten im Urin:Dermatansulfat, Heparin, Chondroitin 4-, 6-Sulfat

Klinische Merkmale: Ähnlich Hurler-Syndrom, aber größere Unterschiede in der Schwere

Behandlung: Unterstützende Pflege, Stammzellen- oder Knochenmarktransplantation

MPS IX (Hyaluronidasemangel; 601492)

Hyaluronidasemangel

HYAL1 (3p21.3-p21.2)*

Beginn: 6 Monate

Urinmetaboliten: Keine

Klinische Merkmale: Bilaterale Raumforderung der periartikulärenn Weichteile, Gesichtsdysmorphien, Kleinwuchs, normale Intelligenz

Behandlung: Nicht festgelegt

* Das Gen wurde identifiziert, und die molekulare Basis ist aufgeklärt.

OMIM = online mendelian inheritance in man (siehe OMIM database).

Sphingolipidosen

Sphingolipide sind normale Lipidkomponenten der Zellmembran, die sich in Lysosomen anhäufen und ausgeprägte neuronale, Knochen- und andere Veränderungen verursachen, wenn Enzymmangelzustände ihren Abbau verhindern. Obwohl die Inzidenz niedrig ist, ist die Trägerrate bei manchen Formen sehr hoch.

Es gibt viele Arten von Sphingolipidose (siehe TabelleDie häufigste Sphingolipidose ist

Zu den anderen Sphingolipidosen gehören

Tabelle
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Einige Sphingolipidosen

Erkrankung (OMIM-Nummer)

Defekte Proteine oder Enzyme

Defektes Gen oder Gene (chromosomaler Ort)

Kommentare

GM1 Gangliosidose, generalisierte

Gangliosid β-Galactosidase

GLB1 (3p21,33*; allelisch zu MPS IVB)

Typ I (230500)

Beginn Typ I: 0–6 Monate

Metaboliten im Urin: Keine

Klinische Merkmale: Grobe Gesichtszüge; klare Kornea, kirschroter Makulafleck, Gingivahyperplasie, Organomegalie, Dysostose Multiplex, Hypertrichose, Angiokeratoma corporis diffusum, zerebrale Degeneration, Tod in der Kindheit

Behandlung: Unterstützende Pflege

Typ II (juvenile Typ; 230600)

Beginn Typ II: 6–12 Monate

Urinmetaboliten:Keine

Klinische Merkmale: Gangstörungen, Spastik, Dystonie, Verlust der psychomotorischen Meilensteine, leichte Viszeromegalie und Knochenfehlbildung

Behandlung: Unterstützende Pflege

Typ III (adulte Art; 230650)

Beginn Typ III: 3–50 Jahre

Urinmetaboliten:Keine

Klinische Merkmale:Angiokeratoma diffusum, spondyloepiphysäre Dysplasie Dysarthrie, Kleinhirn Dysfunktion, keine roten Flecken auf der Makula, keine Viszeromegalie

Behandlung: Unterstützende Pflege

GM2-Gangliosidose

Beginn: Bei Typ I und II mi5-6 mo

Bei Typ III, mit 2–6 Jahren

Urinmetaboliten:Keine

Klinische Merkmale:Puppengesicht; kirschrote Netzhaut; frühe Blindheit; übertriebener Schreckreflex; anfängliche Hypotonie gefolgt von Hypertonie; psychomotorische Retardierung gefolgt von Regression, Krampfanfällen, beeinträchtigtem Schwitzen; Tod im Alter von 5 Jahren

Gehäuftes Auftreten von Typ I bei aschkenasischen Juden

Behandlung: Unterstützende Pflege

Typ I (Tay-Sachs-Krankheit; 272800)

βA-Hexosaminidase

HEXA (15q23-q24)*

Typ II (Sandhoff-Krankheit; 268800)

βB-Hexosaminidase

HEXB (5q13)*

Typ III (juveniler Typ)

βA-Hexosaminidase

GM2-Aktivator-Protein-Mangel (Tay-Sachs-Krankheit AB Variante GM2a; 272750)

GM2-Aktivator-Protein

GM2a (5q31.3-q33.1)*

Behandlung: Unterstützende Pflege, Stammzellen- oder Knochenmarktransplantation, ähnlich wie bei GM2 Typen I und II

Niemann-Pick-Krankheit (s. auch Niemann-Pick-Krankheit Typen C und D in Tabelle Andere Lipidosen)

Sphingomyelinase

SMPD1 (11p15.4-p15.1)*

Typ A (257200)

Beginn:< 6 Monate

Klinische Merkmale: Wachstumsverzögerung, kirschrote Netzhaut, häufige Infektionen der Atemwege, Hepatosplenomegalie, Erbrechen, Verstopfung, Osteoporose, Lymphadenopathie, Hypotonie gefolgt von Spastik, meerblaue Histiozyten in Gewebebiopsien, große vakuolisierte Schaumzellen im Knochenmark (NP-Zellen), Tod im Alter von 3 Jahren

Behandlung: Unterstützende Pflege, Stammzellen- oder Knochenmarktransplantation

Typ B (607616)

Beginn: Unterschiedlich

Klinische Merkmale: Viel leichtere Symptomatik, keine neurologische Beteiligung, Überleben bis ins Erwachsenenalter

Erhöhte Häufigkeit bei aschkenasischen Juden

Behandlung: Unterstützende Pflege, Stammzellen- oder Knochenmarktransplantation

Glucosylceramid β-Glucosidase

GBA (1q21)*

Typ I (adulte oder chronische Form; 230800)

Beginn: Kindheit oder Adoleszenz

Urinmetaboliten:Keine

Klinische Merkmale:Hepatosplenomegalie, Osteolysen mit Knochenschmerzen, Femurkopfnekrose des Hüftkopfes, Wirbelkörperfrakturen, Thrombozytopenie, Anämie

Erhöhte Häufigkeit bei aschkenasischen Juden

Behandlung: Unterstützende Pflege

Splenektomie

Enzymersatz (Imiglucerase)

Substratreduzierung (Eliglustat, Miglustat)

Knochenmark- oder Stammzelltransplantation

Typ II (infantile Form; 230900)

Beginn: In der Kindheit

Urinmetaboliten:Keine

Klinische Merkmale: nfantiler Hydrops, Hepatosplenomegalie, Dysphagie, Knochenverletzungen, Hypertonie, Pseudobulbärparalyse, Laryngospasmus, Ichthyose, Entwicklungsverzögerung, Hypersplenismus, Tod im Alter von 2 Jahren

Behandlung: Unterstützende Pflege

Typ III (juvenile Form, Norrbottnian-Art; 231000)

Beginn: 4–8 Jahre

Urinmetaboliten:Keine

Klinische Merkmale: Ähnlich Typ II, nur leichter, Überleben bis ins Erwachsenenalter möglich

Behandlung: Unterstützende Pflege

Farber-Krankheit (lipogranulomatosis; 228000)

Ceramidase

ASAH (8p22-p21.3)*

Beginn: Erste Lebenswochen

Urinmetaboliten:Ceramide

Klinische Merkmale:Lipogranulomatose, periartikuläre subkutane Knötchen, Reizbarkeit, heiseres Schreien, psychomotorische Verzögerung und Gedeihstörung, respiratorische Insuffizienz, Histiozytose in verschiedenen Geweben, Nephropathie, Hepatosplenomegalie, kirschroter Makulafleck

Leichte Varianten werden manchmal je nach Schweregrad in 7 Subtypen eingeteilt

Behandlung: Unterstützende Pflege

Fabry-Krankheit (301500)

Trihexosylceramide α-Galactosidase

GLA (Xq22)*

Beginn: Kindheit oder Adoleszenz

Urinmetaboliten:Globosylceramid

Klinische Merkmale: Schmerzhafte Krise, die Extremitäten und den Bauch betreffend, ausgelöst durch Stress, Müdigkeit oder körperliche Anstrengung; Angiokeratome; Wachstums- und Pubertätsverzögerung; Hornhautdystrophie, Nierenversagen; Kardiomyopathie; Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz, Hypertonie, Lymphödem, obstruktive Lungenerkrankungen, Schlaganfälle, Krampfanfälle, Tod

Generell sind nur Männer betroffen, gelegentlich auch Frauen

Behandlung: Unterstützende Pflege, Enzymsupplementierung

  • Später infantile Form

  • Juvenile Form

  • Adulte Form

  • Pseudomangel-Form

Arylsulfatase A

ARSA (22q13,31)*

Beginn: Bei der späten infantilen Form 1–2 Jahre

Bei der juvenilen Form: 4 Jahre bis zur Pubertät

Bei der adulten Form: jedes Alter nach der Pubertät

Urinmetaboliten:Sulfatide

Klinische Merkmale: Optikusatrophie, Gallenblasendysfunktion, Harninkontinenz, Hypotonie, Gangstörungen, Hyporeflexie von Hyperreflexie, bulbäre Lähmungen, Ataxie, Chorea, Demyelinisierung und Entwicklungsregression, erhöhtes Protein im Liquor

In der Erwachsenenform auch Schizophrenie-ähnliche Symptome

Pseudomangelsymptome gekennzeichnet durch eine leichte Abnahme der Enzymaktivität ohne neurologische Degeneration

Behandlung: Die Behandlung besteht in einer Knochenmark- oder Stammzelltransplantation bei Patienten mit leicht symptomatischen Formen

Zu den therapeutischen Optionen, die hauptsächlich in späten infantilen Formen untersucht werden, gehören die Gentherapie, die Enzymersatztherapie, die Substratreduktionstherapie und die Enzymverstärkungstherapie

Mucosulfatidose (multipler Sulfatasemangel; 272200)

Sulfatase-modifizierender Faktor 1

SUMF1 (3p26)*

Beginn: In der Kindheit

Metaboliten im Urin:Sulfatide, Mucopolysaccharide

Klinische Merkmale: Ähnlich wie bei der späten infantilen Form der metachromatischen Leukodystrophie, zzgl. Ichthyose und Multiplex-Dysostose

Behandlung: Unterstützende Pflege

Morbus Krabbe (245200)

  • Infantile Form

  • Später infantile Form

  • Juvenile Form

  • Adulte Form

Galactosylceramid β-Galactosidase

GALC (14q31)*

Beginn: Bei der infantilen Form 3–6 Monate

Bei den späten infantilen und juvenilen Formen 15 Monate–17 Jahre

Bei der erwachsenen Form unterschiedlich

Metaboliten im Urin: Keine

Klinische Merkmale: Wachstumsverzögerung, gefolgt von Entwicklungsregression, Blindheit, Erbrechen, Hyperirritabilität, Überempfindlichkeit auf Reize, verstärkte tiefe Sehnenreflexe und Spastik, Krämpfe, diffuse zerebrale Atrophie und Demyelinisierung; erhöhtes Protein im Liquor; periphere Neuropathie; Fieberschübe

Bei der adulten Form bleibt die mentale Aktivität in der Regel erhalten

Behandlung: Unterstützende Pflege, Knochenmark- oder Stammzellentransplantation

Sphingolipid-Aktivatorprotein-Mängel

Beginn: Säuglingszeit bis frühe Kindheit

Urinmetaboliten:Sulfatide

Klinische Merkmale: Bei Saposin B-Mangel ähnliche Symptome wie die der metachromatischen Leukodystrophie

Bei Saposin-C-Mangel, ähneln die Symptome denen des Morbus Gaucher Typ III

Bei Prosaposinmangel ähneln die Symptome denen der Saposin-B und -C-Mängel

Behandlung: Unterstützende Pflege; Berücksichtigung der Knochenmark- oder Stammzelltransplantation, bei Merkmalen des Morbus Gaucher Berücksichtigung der Enzymersatztherapie

Prosaposinmangel (176801)

Prosaposin

Prosaposin (10q22.1)*

Saposin-B-Mangel (Sulfatid-Aktivator-Mangel)

Saposin-B

Prosaposin (10q22.1)*

Saposin-C-Mangel (Gaucher-Aktivator-Mangel)

Saposin-C

Prosaposin (10q22.1)*

* Das Gen wurde identifiziert, und die molekulare Basis ist aufgeklärt.

MPS = Mukopolysaccharidose; OMIM = Online Mendelian Inheritance in Man (siehe OMIM database).

Mukolipidose und andere lysosomale Erkrankungen

Zusätzlich zu Mukolipidose gibt es viele andere lysosomale Erkrankungen einschließlich

Tabelle
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Mukolipidose (ML)

Erkrankung (OMIM-Nummer)

Defekte Proteine oder Enzyme

Defektes Gen oder Gene (chromosomaler Ort)

Kommentare

ML I

ML II. (I.-Zell-Erkrankungen; 252500)

N-Acetylglucosaminyl-1-phosphotransfeerase katalytische Untereinheit

GNPTA (4q21, q23)

Beginn: im 1. Lebensjahr

Metaboliten im Urin: Keine Mucopolysaccharide

Klinische Merkmale: Ähnlich Hurler-Syndrom, aber schwerer; Anwesenheit von Phase-dichten Einschlusskörpern in den Fibroblasten (I-Zellen)

Behandlung: Unterstützende Pflege

ML III (Pseudo-Hurler-Polydystrophie)

N-Acetylglucosaminyl-1-phosphotransfeerase

Beginn: 2–4 Jahre

Urinmetaboliten:Keine

Klinische Merkmale: Ähnlich wie ML II aber später einsetzend und Überleben bis ins Erwachsenenalter mögliche

Behandlung: Unterstützende Pflege

Typ III-A (252600)

Katalytische Untereinheit

GNPTA (4q21-q23)*

Typ III-C (252605)

Substrat-Erkennung Untereinheit

GNPTAG (16p)*

ML IV

* Das Gen wurde identifiziert, und die molekulare Basis ist aufgeklärt.

OMIM = online mendelian inheritance in man (siehe OMIM database).

Tabelle
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Andere Lipidosen

Erkrankung (OMIM-Nummer)

Defekte Proteine oder Enzyme

Defektes Gen oder Gene (chromosomaler Ort)

Kommentare

Niemann-Pick-Krankheit (siehe auch Niemann-Pick-Krankheit Typ A und Typ B in Tabelle Einige Sphingolipidosen)

Beginn: Sehr unterschiedlich (frühe oder späte Kindheit, Jugend, Erwachsenenalter)

Urinmetaboliten:Keine

Klinische Merkmale:Vertikale Blickparese, Hepatosplenomegalie, Neugeborenengelbsucht, Dysphagie, Hypotonie durch Spastik, Krämpfe, Ataxie, Dysarthrie, psychomotorische Retardierung und Degeneration, Psychosen und Verhaltensstörungen, fetale Aszites, Schaumzellen und meerblaue Histiozyten wie bei der Niemann-Pick-Krankheit Typen A und B

Früherer Beginn verbunden mit schnellerer Progression und kürzerer Lebensdauer

Behandlung: Substratreduzierung (Miglustat)

Die hämatopoetische Stammzelltransplantation kann bei jungen Patienten mit NPC2-Mutationen wirksam sein.

Typ C1/Typ D (257220)

NPC1-Protein

NPC1 (18q11, q12)*

Typ C2 (607625)

Sekretorisches Nebenhodenzystenprotein 1 (HE1; NPC2-Protein)

NPC2 (14q24.3)*

Lysosomaler Säurelipasemangel (278000)

Lysosomale Säurelipase

LIPA (10q24-q25)*

Beginn: Bei der Wolman-Krankheit in der Kindheit

Bei der CESD/SKS unterschiedlich

Urinmetaboliten: Keine

Klinische Merkmale: Wachstumsstörung, Erbrechen, Durchfall, Steatorrhö, Hepatosplenomegalie, Leberfibrose, pulmonale Hypertonie; Nebennierenverkalkung; xanthomatöse Veränderungen in Leber, Nebennieren, Lymphknoten, Knochenmark, Dünndarm, Lunge und Thymusdrüse; Hypercholesterinämie und normale bis erhöhte Blutfette; Schaumzellen in Knochenmark

Bei der Wolman-Krankheit Tod im Säuglingsalter, wenn unbehandelt

Bei SKS, vorzeitige Arteriosklerose

Behandlung: Enzymersatz mit Sebelipase, eine neue rekombinante humane lysosomale saure Lipase

Zerebrotendinöse Xanthomatose (Cholestanol Lipidose; 213700)

Sterol-27-Hydroxylase

CYP27A (2q33-qter)*

Beginn: Jugendalter

Metaboliten im Urin: Erhöhter 7 -α-hydroxylierter Gallenalkohol

Klinische Merkmale:Juvenile Katarakte, Sehnen- und Hautxanthome, Xanthelasma, Frakturen, Arteriosklerose, Demenz, Rückenmarkparese, Ataxie, Entwicklungsstörungen, pseudobulbäre Lähmungen, Leukodystrophie, periphere Neuropathie

Behandlung:Chenodesoxycholsäure, Statine

Neuronale Ceroidlipofuscinose

Beginn: Bei der infantilen Form 6–12 Monate

Bei der späten infantile Form 2–4 Jahre

Bei den juvenilen Formen (einschließlich CLN9) 4–10 Jahre

Bei der adulten Form 20–39 Jahre

Bei verschiedenen Formen 4–7 Jahre

Bei progressiven epileptischen Formen 5–10 Jahre

Urinmetaboliten: Keine

Klinische Merkmale: Bei infantilen und spät infantilen Formen Entwicklungsverzögerung, Mikrozephalie, visuelle und zerebrale Atrophie, Degeneration der Netzhaut, Erblindung, Beugekontrakturen, Hypotonie, Ataxie, Myoklonus, Krampfanfälle, Verlust der Sprache, Übererregbarkeit, Autofluoreszenz der Neuronen, granuläre osmiophile Ablagerungen in den Zellen, im Blut erhöhte Arachidonsäure und verringerte Linolsäure

Bei juvenilen und adulten Formen die oben genannten Symptome, dazu extrapyramidale Zeichen, fortschreitender Verlust der Gehfähigkeit, Schul- und Verhaltensstörungen

Behandlung: Unterstützende Pflege

Infantile Form (CLN1, Santavuori-Haltia-Krankheit; 256730)

Palmitoyl-Protein-Thioesterase-1

PPT1 (1p32)*

Späte infantile Form (CLN2, Jansky-Bielschowsky- Krankheit; 204500)

Lysosomales Pepstatin-nichtsensitive Peptidase

CLN2 (11p15.5)*

Juvenile Form (CLN3, Batten-Krankheit, Vogt-Spielmeyer-Krankheit; 204200)

Lysosomales transmembranes Protein CLN3

CLN3 (16p12.1)*

Adulte Form (CLN4, Kufs-Krankheit; 204300)

Palmitoyl-Protein-Thioesterase-1

PPT1 (1p32)*

Variant spät infantile Form, finnische Art (CLN5; 256731)

Lysosomales transmembranes Protein CLN5

CLN5 (13q21-q32)*

Variante der späten infantilen Form (CLN6; 601780)

Transmembranes CLN6-Protein

CLN6 (15q21-q23)*

Progressive Epilepsie mit geistiger Behinderung (600143)

Transmembranes CLN8-Protein

CLN8 (8pter-p22)*

CLN9 (609055)

* Das Gen wurde identifiziert, und die molekulare Basis ist aufgeklärt.

OMIM = online mendelian inheritance in man (siehe OMIM database).

Tabelle
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Oligosaccharidose und Verwandte Erkrankungen

Erkrankung (OMIM-Nummer)

Defekte Proteine oder Enzyme

Defektes Gen oder Gene (chromosomaler Ort)

Kommentare

Sialidose (256550)

Neuraminidase-1 (Sialidase)

NEU1 (6p21.3)*

Typ I (kirschroter-Makula-Fleck-Myoklonus-Syndrom, leichte Form)

Beginn: 8–25 Jahre

Metaboliten im Urin: Erhöhte Sialyloligosaccharide

Klinische Merkmale: Kirschroter Makula-Fleck, schleichender Sehverlust, Katarakte, progressiver Myoklonus und Ataxie, normale Intelligenz, verstärkte tiefe Sehnenreflexe

Behandlung: Unterstützende Pflege

Typ II (kongenitale, infantile und juvenile Formen)

Beginn: Bei der angeborenen Form in utero

Bei der infantilen Form von der Geburt bis 12 Monate danach

Bei der juvenilen Form 2–20 Jahre

Metaboliten im Urin: Erhöhte Sialyloligosaccharide

Klinische Merkmale: Alle Funktionen des Typs I plus grobe Gesichtszüge, Hypotonie, Hepatomegalie, Aszites, Leistenbruch, verzögertes Wachstum, Muskelschwund, Laryngomalazie, Dysostose multiplex

Behandlung: Unterstützende Pflege

Galaktosialidose (Goldberg-Syndrom, kombinierter Neuraminidase- und β-Galaktosidase-Mangel; 256540)

  • Neonatale Form

  • Später infantile Form

  • Juvenile/adulte Form

Protective Protein/Cathepsin A (PPCA, "Schutzprotein")

PPGB (20q13.1)*

Beginn: Bei der neonatalen Form von Geburt bis 3 Monate danach

Bei der späten infantilen Form im 1 Monat

Bei der juvenilen/erwachsenen Form, in der Adoleszenz jedoch mit großer Variabilität

Metaboliten im Urin: Erhöhte Sialyloligosaccharide, aber keine freie Sialinsäure

Klinische Merkmale: Grobe Gesichtszüge, Hornhauttrübung, kirschroter Makulafleck, geistige Behinderung, Krampfanfälle, Dysostose multiplex, Hörverlust, Hämangiome, Herzklappenerkrankungen

Behandlung: Unterstützende Pflege

Sialolipidose (Phospholipidose; Mucolipidose IV, Berman-Krankheit; 252650)

MCOLN1 (19p13.3-P13.2)*

Beginn: im 1. Lebensjahr

Metaboliten im Urin: Keine Mucopolysaccharide

Klinische Merkmale: Schwere (Berman-Krankheit) und leichtere Formen

Entwicklungsverzögerung, Trübung der Hornhaut, Fehlsichtigkeit, Schielen, Hypotonie, verstärkte Sehnenreflexe; weder Skelett-Anomalie im Röntgenbild noch Makrozephalie oder Organomegalie

Behandlung: Unterstützende Pflege

Mannosidose

Beginn: Bei Typ I 3–12 Monate

Bei Typ II 1–4 Jahre

Metaboliten im Urin: Oligosaccharide reich an Mannose

Klinische Merkmale: Grobe Gesichtszüge, Makrozephalie, Makroglossie, Katarakte, Hypertrophie des Zahnfleisches, leichte Hepatosplenomegalie, Dysostose multiplex, Hypotonie, Hörverlust, gebogener Oberschenkelknochen, Panzytopenie, wiederkehrende Infektionen der Atemwege, Immundefizienz und Autoimmunität, Entwicklungsstörungen

Behandlung: Die Behandlung besteht in einer Knochenmark- oder Stammzelltransplantation.

α-Mannosidose (248500), Typ I (schwer) oder II (leicht)

α-D-Mannosidase

MAN2B1 (19cen-q12)*

β-Mannosidose (248510)

β-D-Mannosidase

MANBA (4q22-q25)*

Beginn: 1–6 Jahre

Metaboliten im Urin: Disaccharide, Mannosyl-(1-4)-N-Acetylglucosamin, Heparinsulfat

Klinische Merkmale: Grobe Gesichtszüge, Taubheit, verzögerte Rede, Hyperaktivität, genitale Angiokeratome, gewundene Conjunctivalgefäße

Behandlung: Die Behandlung besteht in einer Knochenmark- oder Stammzelltransplantation.

Fucosidose (230000)

  • Typ I (schwere infantile Form)

  • Typ II (leichte Form)

α-L-Fucosidase

FUCA1 (1P34)*

Beginn: Bei Typ I 3–18 Monate

Bei Typ II 1–2 Jahre

Urinmetaboliten: Oligosaccharide

Klinische Merkmale: Kleinwuchs, verzögertes Wachstum, grobe Gesichtszüge, Makroglossie, Kardiomegalie, wiederkehrende Infektionen der Atemwege, Dysostose multiplex, Hernien, Hepatosplenomegalie, Angiokeratome, Anhidrose und erhöhtes Schweiß-Chlorid, Entwicklungsstörung, eine Hypotonie, die sich zur Hypertonie verändert, zerebrale Atrophie, Krampfanfälle, spastische Tetraplegie, vakuolisierte Lymphozyten

Die meisten Patienten kommen aus Italien oder dem Südwesten der USA.

Behandlung: Die Behandlung besteht in einer Knochenmark- oder Stammzelltransplantation.

Aspartylglucosaminurie (208400)

N-Aspartylglucosaminidase

AGA (4q32-q33)*

Beginn: 2–6 Jahre

Urinmetaboliten: Aspartylglukosamin

Klinische Merkmale: Wachstumsverzögerung, Mikrozephalie, Katarakte, grobe Gesichtszüge, Makroglossie, Mitralinsuffizienz, Hepatomegalie, Durchfall, Hernien, rezidivierende Atemwegsinfektionen, Makro-Orchidismus, leichte Dysostose multiplex, Angiokeratoma diffusum, Akne, Entwicklungsstörungen, Muskelhypotonie, Spastik, zerebrale Atrophie, Krampfanfälle, Sprachverzögerung, heisere Stimme

Erhöhte Frequenz in der finnischen Bevölkerung

Behandlung: Die Behandlung besteht in einer Knochenmark- oder Stammzelltransplantation.

Winchester-Syndrom (277950)

Metalloproteinase-2

MMP2 (16q13)*

Beginn: Frühe Säuglingszeit

Urinmetaboliten: Keine

Klinische Merkmale: Kleinwuchs, grobe Gesichtszüge, Trübung der Hornhaut, Gingivahyperplasie, Gelenkkontrakturen, Osteoporose, Kyphoskoliose, Wirbelkörperfrakturen, carpotarsale Osteolyse, Ankylose der kleinen Fußgelenke, diffuse verdickte Haut, Hyperpigmentierung, Hypertrichose

Behandlung: Unterstützende Pflege

Schindler-Krankheit

N-Acetyl-Galactosaminidase

α-Naga (22q13)*

Typ I (infantile schwere Form; 609241)

Beginn: 8–15 Monate

Metaboliten im Urin: Oligosaccharide und O-linked Sialopeptide

Klinische Merkmale:Kortikale Blindheit, Optikusatrophie, Nystagmus, Schielen, Osteopenie, Gelenkkontraktur, Muskelatrophie, Entwicklungsverzögerung und Regression, Myoklonien, Krampfanfälle, Spastik, Hyperreflexie, Dekortikationshaltung, neuraxonale Dystrophie

Behandlung: Unterstützende Pflege

Typ II (Kanzaki-Krankheit, Beginn im Erwachsenenalter; 609242)

Beginn: Erwachsenenalter

Metaboliten im Urin: Oligosaccharide und O-linked Sialopeptide

Klinische Merkmale: Grobe Gesichtszüge, Taubheit, vaskuläre Tortuosität der Bindehaut und Retina, Angiokeratoma diffusum, Teleangiektasien, Lymphödeme, leichte geistige Behinderung, periphere Neuropathie

Behandlung: Unterstützende Pflege

Typ III (Zwischenform; 609241)

Beginn: In der Kindheit

Metaboliten im Urin: Oligosaccharide und O-linked Sialopeptide

Klinische Merkmale:Form zwischen Typ I und II; variabel, reicht von Krampfanfällen und moderater psychomotorischer Retardierung hin zu leicht autistischen Zügen mit Sprech- und Sprachstörungen

Behandlung: Unterstützende Pflege

Angeborene Störungen der N-Glykosylierung, Typ I (pre-Golgi Glykosylierung Mängel)

Beginn: Meist im Säuglings- oder Kindesalter

Klinische Merkmale (Einige oder die meisten der Folgenden): Wachstumsstörung, hervorstehende Stirn mit großen Ohren, hoch gewölbter oder gespaltener Gaumen, Schielen, Retinitis pigmentosa, Perikarderguss, Kardiomyopathie, Hepatomegalie, Erbrechen, Durchfall, Leberfibrose, primäre Ovarialinsuffizienz, Nierenzysten, Nephrose, proximale Tubulopathie, Kyphose, Gelenkkontrakturen, ektopische Fettpolster, Orangenhaut, Muskelschwäche, Hypotonie, schlaganfallähnliche Episoden, Krampfanfälle, olivopontine Hypoplasie, periphere Neuropathie, Hypothyreose, Hyperinsulinismus, Faktor XI-Mangel, Antithrombin-III-Mangel, Thrombozytose, verringerte IgA und IgG, Leukozytenadhäsionsdefekt (bei Typ IIc), Hypoalbuminämie, Hypocholesterinämie, erhöhte Disialotransferrin und Asialotransferrinbänder, wenn eine isoelektrische Fokussierung von Serumtransferrin erfolgt

Behandlung: Unterstützende Pflege

CDG Ia (ausschließlich neurologische und neurologisch-multiviszerale Formen; 212065)

Phosphomannomutase-2

PMM2 (16p13.3-P13.2)*

CDG Ib (602579)

Mannose (Man) Phosphat (P)-Isomerase

MPI (15q22-qter)*

CDG Ic (603147)

Dolicho-P-Glc: Man9GlcNAc2-PP-Dolichol glucosyltransferase

ALG6 (1p22.3)*

CDG-Id (601110)

Dolicho-P-Man: Man5GlcNAc2-PP-Dolichol Mannosyltransferase

ALG3 (3q27)*

CDG Ie (608799)

Dolichol-P-Mannose-Synthase

DPM1 (20q13,31)*

CDG if (609180)

Bei Mannose-P-Dolichol-Nutzung beteiligtes Protein

MPUD1 (17p13,1-p12)*

CDG Ig (607143)

Dolichyl-P-Mannose: Man-7-GlcNAc-2-PP-Dolichylphosphat-α-6-Mannosyltransferase

ALG12 (22)*

CDG Ih (608104)

Dolichyl-P-glucose: Glc-1-9-Mann-GlcNAc-2-PP-Dolichylphosphat-α-3-glucosyltransferase

ALG8 (11pter-p15.5)*

CDG Ii (607906)

α-1,3-Mannosyltransferase

ALG2 (9q22)*

CDG Ij (608093)

UDP-GlcNAc: Dolichylphosphat-P NAcGlc Phosphotransferase

DPAGT1 (11q23.3)*

CDG Ik (608540)

β-1,4-Mannosyltransferase

ALG1 (16p13.3)*

CDG Il (608776)

α-1,2-Mannosyltransferase

ALG9 (11q23)*

Angeborene Störungen der N-Glykosylierung, Typ II (Golgidefekte)

Ähnlich wie bei Typ I, außer dass bei der isoelektrischen Fokussierung von Serum-Transferrin die Monosialotransferrin-, Disialotransferrin-, Trisialotransferrin- und Asialotransferrinbänder erhöht sind

Bei Typ IIb, normaler Verlauf

CDG IIa (212066)

Mannosyl-α-1,6-Glykoprotein-β-1,2-N-Acetylglucosminyltransferase

MGAT2 (14q21)*

CDG IIb (606056)

Glucosidase I

GCS1 (1p13-p12)*

CDG IIc (Rambam-Hasharon-Syndrom; 266265

GDP-Fucose-Transporter-1

FUCT1 (11p11.2)*

CDG IId (607091)

β-1,4-Galactosyltransferase

B4GALT1 (9p13)*

CDG IIe (608779)

Oligomerer Golgi-Komplex-7

COG7 (16p)*

* Das Gen wurde identifiziert, und die molekulare Basis ist aufgeklärt.

OMIM = online mendelian inheritance in man (siehe OMIM database).

Tabelle
icon

Lysosomale Transportmängel

Erkrankung (OMIM-Nummer)

Defekte Proteine oder Enzyme

Defektes Gen oder Gene (chromosomaler Ort)

Kommentare

Sialurie

Infantile Sialinsäurespeicherkrankheit (269920)

Na-Phosphat-Cotransporter

SLC17A5 (6q14-q15)*

Beginn: Bei der Geburt

Metaboliten im Urin: Erhöhte freie Sialinsäure

Klinische Merkmale: Wachstumsstörung, grobe Gesichtszüge, Dysostose multiplex, Nystagmus, Ptosis, Hypertrophie des Zahnfleisches, Kardiomegalie, Herzinsuffizienz, Hepatosplenomegalie, Nephrose, Tod im Alter von etwa 1 Jahr

Behandlung: Unterstützende Pflege

Finnischer Typ (Salla-Krankheit; 604369)

Na-Phosphat-Cotransporter

SLC17A5 (6q14-q15)*

Beginn: 6–9 Monate

Metaboliten im Urin: Erhöhte freie Sialinsäure

Klinische Merkmale: Wachstumsstörung, Entwicklungsstörung, Ataxie, Hypotonie, Spastik, Dyspraxie, Dysarthrie, Krampfanfälle, Gangstörungen, Athetose; erhöhte Häufigkeit in Finnland

Behandlung: Unterstützende Pflege

Französischer Typ (269921)

UDP-N-Acetylglucosamin 2-Epimerase/N-Acetylmannosamin-Kinase

GNE (9p12-p11)*

Beginn: Säuglingszeit bis frühe Kindheit

Metaboliten im Urin: Erhöhte freie Sialinsäure

Klinische Merkmale: Grobe Gesichtszüge mit normalem Wachstum, Entwicklungsverzögerung, Schlafapnoe, hypoplastische Brustwarzen, Hepatosplenomegalie, Leistenbrüche, generalisierter Hirsutismus, Anfälle

Behandlung: Unterstützende Pflege

Neuronale Ceroidlipofuscinose (CLN3, CLN5, CLN6, CLN8)

Cystinosis

Zystinosin (lysosomaler Zystintransportdefekt)

CTNS (17p13)*

Infantile nephropathische Form (219800)

Beginn: im 1. Lebensjahr

Metaboliten im Urin: Renales Fanconi-Syndrom

Klinische Merkmale: Wachstumsstörung, Stirnvorwölbung, Lichtscheu, periphere Retinopathie mit verminderter Sehschärfe, Hornhautkristallisierung und -erosion, Rachitis, Hepatosplenomegalie, Pankreasinsuffizienz, Nierensteine, Nierenversagen, Niereninsuffizienz Fanconi-Syndrom, vermindertes Schwitzen, Myopathie, Dysphagie, zerebrale Atrophie, eine normale Intelligenz, aber neurologische Verschlechterung der Langzeitüberlebenden

Zystinanhäufung im gesamten retikuloendothelialen System, in den weißen Blutkörperchen und der Hornhaut

Behandlung: Substitutionstherapie bei Fanconi-Syndrom, Nierentransplantation bei Nierenversagen, Cysteamin oral oder als Augentropfen, Wachstumshormone

Spät einsetzende juvenile Form (219900)

Beginn: 12–15 Jahre

Metaboliten im Urin: Renales Fanconi-Syndrom

Klinische Merkmale: Ähnlich wie bei der infantilen Form, aber leichter

Behandlung: Ähnlich wie bei der infantilen Form

Erwachsene nichtnephropathische Form (219750)

Beginn: Frühe Teenagerjahre bis zum Erwachsenenalter

Metaboliten im Urin: Renales Fanconi-Syndrom

Klinische Merkmale: Ähnlich wie bei der infantilen Form, aber ohne Nierenerkrankungen

Behandlung: Cysteamin oral oder als Augentropfen, Wachstumshormone

* Das Gen wurde identifiziert, und die molekulare Basis ist aufgeklärt.

OMIM = online mendelian inheritance in man (siehe OMIM database).

Tabelle
icon

Andere Lysosomale Erkrankungen

Erkrankung (OMIM-Nummer)

Defekte Proteine oder Enzyme

Defektes Gen oder Gene (chromosomaler Ort)

Kommentare

Pycnodysostose (265800)

Cathepsin K

CTSK (1q21)*

Beginn: In der frühen Kindheit

Urinmetaboliten: Keine

Klinische Merkmale: Kleinwuchs, frontaler und occipitales Hervorstehen, verzögerte Schließung der Fontanelle, Mikrogenie, schmaler Gaumen, verzögerte Eruption und Persistieren von Milchzähnen, Hypodontie, Aplasie oder Hypoplasie des Schlüsselbeins, Osteosklerose Bruchanfälligkeit, Skoliose, Spondylolyse, Brachydaktylie, gerillte Nägel

Behandlung: Unterstützende Pflege, Wachstumshormone möglicherweise hilfreich

Glutamyl-Ribose-5-Phosphat-Speicherkrankheit (305920)

ADP-Ribose-Proteinhydrolase

Beginn: im 1. Lebensjahr

Urinmetaboliten: Proteinurie

Klinische Merkmale: Grobe Gesichtszüge, Hypotonie, Muskelschwund und Atrophie, Verlust von Sprache und Sehvermögen, Krampfanfälle, neurologische Verschlechterung, Optikusatrophie, Nephrose, Bluthochdruck, Nierenversagen, Entwicklungsstörungen

Behandlung: Unterstützende Pflege

Glykogenose Typ 2 (Morbus Pompe)

* Das Gen wurde identifiziert, und die molekulare Basis ist aufgeklärt.

OMIM = online mendelian inheritance in man (siehe OMIM database).

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