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Kommentar: Update zu COVID-19-Impfstoffen

Kommentar
11.01.2021 Matthew E Levison, MD, Adjunct Professor of Medicine, Drexel University College of Medicine

Seit Mitte Dezember 2020 führt der Coronavirus-Impfstoff-Tracker von The New York Times 59 Impfstoffe in klinischen Studien am Menschen auf, von denen 16 die letzten Testphasen (Phase III) erreicht haben, sowie mindestens 86 präklinische Impfstoffe, die sich in aktiver Untersuchung an Tieren befinden (1). SARS-CoV-2-Impfstoffe basieren auf mehreren verschiedenen technologischen Plattformen, welche die Eigenschaften der Impfstoffe festlegen, wie Anzahl der Dosen, Stabilität bei Raumtemperatur, Entwicklungsgeschwindigkeit, Skalierbarkeit, Bedarf an Adjuvanzien und Kosten (2).

 

Welche COVID-19-Impfstoff-Typen gibt es?

Die SARS-CoV-2-Impfstoffe können in zwei große Kategorien eingeteilt werden:

  • Genbasiert
  • Proteinbasiert

 

Genbasierte Impfstoffe umfassen RNA-, DNA-, Virus-Vektor- und attenuierte Lebend-Impfstoffe gegen das SARS-CoV-2-Virus.

Proteinbasierte Impfstoffe umfassen inaktivierte SARS-CoV-2-Virus- und virale Protein- oder Proteinfragment-Impfstoffe (Untereinheiten).

Das Spike-Protein, das die Oberfläche des SARS-CoV-2-Virus besetzt, enthält S1- und S2-Untereinheiten. Die rezeptorbindende Domäne (RBD) der S1-Untereinheit bindet sich an den Oberflächenrezeptor der Wirtszelle Acetylcholinesterase 2 (ACE2). Elemente der S2-Untereinheit sind für die Fusion des Virus und der Wirtszellmembranen verantwortlich. Sowohl S1 als auch S2 sind für den viralen Eintritt und die Freisetzung seines Genoms in die Wirtszelle erforderlich. Antikörper, die sich an das Spike-Protein binden und das Eindringen von Viren in die Wirtszellen blockieren, gelten als der wichtigste Schutz vor Krankheiten. Aufgrund seiner unverzichtbaren Funktionen ist das S-Protein in seiner dreidimensionalen Konfiguration ein zentrales Ziel für alle COVID-19-Impfstoffe in der klinischen Entwicklung.

mRNA-Impfstoffe: SARS-CoV-2 ist ein RNA-Virus mit RNA (Ribonukleinsäure) als genetischem Material. Mehrere COVID-19-Impfstoffe verwenden das Gen (in Form von Messenger-RNA oder mRNA), welches das Spike-Protein codiert, und sind in einem Lipid-Nanopartikel eingekapselt, um das virale Gen in die Zellen des Impflings zu transportieren. Die Zellen des Impflings verwenden dann dieses Gen, um das Spike-Protein zu synthetisieren, das eine schützende Immunantwort stimuliert. Es sind zwei Dosen im Abstand von 3 oder 4 Wochen erforderlich. Zwei mRNA-Impfstoffe, die nun von den Zulassungsbehörden in den USA die Genehmigung für die Anwendung im Notfall erhalten haben, werden derzeit zur Impfung von Personen in mehreren Ländern verwendet.

DNA-Impfstoffe: Ein SARS-CoV-2-Impfstoff verwendet DNA-Plasmide (kleine Doppelstrang-DNA-Kreise), die das Spike-Protein codieren, das mit einem intradermalen Injektionsgerät direkt in die Zellen des Impflings eingebracht wird. Die Zellen des Impflings produzieren dann das Spike-Protein.

Virale Vektorimpfstoffe: Bei viralen Vektorimpfstoffen wird das SARS-CoV-2-Spike-Protein-Gen in ein harmloses Trägervirus eingebracht, welches das Gen an die Zellen des Impflings liefert, die wiederum das Gen lesen und das Spike-Protein in seiner dreidimensionalen Konfiguration so zusammensetzen, als ob es eines ihrer eigenen Proteine wäre. Das Spike-Protein wird auf den Zelloberflächen des Impflings präsentiert und löst eine Immunantwort aus. Die häufigsten viralen Vektoren sind nicht-replizierende humane Adenoviren, die weiter abgeschwächt werden, sodass sie keine Krankheit verursachen können. Andere virale Vektoren, die in SARS-CoV-2-Impfstoffen verwendet werden, umfassen ein Schimpansen-Adenovirus sowie attenuierte Influenza-, Masern-, Kuhpocken- und vesikuläre Stomatitis-Viren.

Einige der viralen Vektorimpfstoffe mit zwei Dosen haben einen anderen humanen Adenovirus-Serotyp oder einen anderen Virustyp komplett für die erste und zweite Dosis verwendet, in der Hoffnung, eine vektorspezifische Sensibilisierung nach der Exposition gegenüber der ersten Dosis zu vermeiden (d. h. eine Immunantwort, die den viralen Vektor angreift und somit seine Fähigkeit zur Infizierung von Zellen des Impflings behindert). Außerdem können einige Personen eine bereits bestehende Immunität gegen den humanen Adenovirus-Serotyp haben, der als Vektor verwendet wird, welcher die Wirksamkeit des Impfstoffs abschwächen kann (3).

Attenuierte Lebendimpfstoffe gegen SARS-CoV-2: Ein weiterer Impfstoff-Typ besteht aus attenuiertem Lebend-SARS-CoV-2; das Virus ist immer noch infektiös und kann eine Immunreaktion hervorrufen. Bei einigen attenuierten Lebendimpfstoffen wie dem oralen Poliovirus-Impfstoff Sabin besteht eine entfernte Möglichkeit, dass das abgeschwächte Virus zu seiner vollen Virulenz zurückkehren und Krankheiten verursachen könnte. Es ist nicht bekannt, ob diese Reversion bei dem attenuierten Lebendimpfstoff SARS-CoV-2 auftreten wird. Idealerweise sollte ein lebendes, attenuiertes Virus außerstande sein, zur Virulenz zurückzukehren, wie es bei dem neuartigen oralen Polio-Impfstoff Typ 2 (nOPV) unter Verwendung eines Verfahrens namens Codon-Deoptimierung geschehen ist (4).

Inaktivierte SARS-CoV-2-Impfstoffe: Bei diesen Impfstoffen wird das SARS-CoV-2-Virus verwendet, das mit Hitze, Strahlung oder Chemikalien inaktiviert wurde, wodurch die Fähigkeit des Krankheitserregers zur Replikation beendet wird.

Proteinbasierte Impfstoffe: Diese Impfstoffe enthalten SARS-CoV-2-Proteine oder Proteinfragmente (Untereinheiten), die eine schützende Immunantwort stimulieren. Das virale Protein kann durch rekombinante Technologie produziert werden, bei der Gene das virale Protein codieren. Bei SARS-CoV-2 werden das Spike-Protein oder Teile davon (z. B. die Rezeptor-Bindungsdomäne) in Hefe-, Bakterien- oder andere Zelltypen eingebracht, die dann das Spike-Protein im Labor produzieren, oft in großen Mengen. Das Spike-Protein wird geerntet, und das gereinigte Protein wird in einen Impfstoff eingegeben. Adjuvanzien (Impfstoffzusätze) sind erforderlich, um das Ausmaß und die Dauerhaftigkeit der Antikörperreaktion zu verbessern.

Nicht injizierbare Prüfimpfstoffe: Alle zuvor besprochenen Impfstoff-Typen werden durch Injektion (parenteral) verabreicht. Möglichkeiten der Verabreichung von Impfstoffen auf einem anderen als dem parenteralen Weg werden derzeit auch in Tiermodellen und frühen klinischen Studien evaluiert. Beispielsweise könnten eine intranasale Verabreichung und inhalierte luftübertragene Tröpfchen – ähnlich wie bei der Formulierung inhalierbarer Antiasthmatika – die lokale mukosale Immunität in den Atemwegen stimulieren, was für die Blockierung sowohl der Infektion als auch der Übertragung entscheidend ist.

 

Ist eine Dosis des COVID-19-Impfstoffs ausreichend?

Viele traditionelle Impfstoffe in der Kindheit erfordern eine Primärdosis, gefolgt von einer zweiten Dosis, die als Auffrischungsimpfung bekannt ist, mehrere Wochen oder bei einigen Impfstoffen sogar Jahre später. Die Auffrischungsdosis stärkt das immunologische Gedächtnis.

Die beiden aktuellen von der FDA zugelassenen Impfstoffe werden in zwei Dosen im Abstand von 3 oder 4 Wochen verabreicht. Eine einzelne Injektion eines dieser Impfstoffe mit zwei Dosen kann einen starken Schutz gegen COVID-19 bieten. Beachten Sie, dass mehrere andere Impfstoffe, die sich noch in der Testphase befinden, als Einzeldosis verabreicht werden sollen, doch Wirksamkeitsdaten stehen noch aus.

Einer der aktuellen Impfstoffe (Pfizer) bietet Immunität bei rund der Hälfte der Personen während des 3-wöchigen Intervalls zwischen der ersten und zweiten Dosis (39 Fälle traten in der Impfstoffgruppe und 82 Fälle in der Placebogruppe auf (5). Doch bei Betrachtung der Daten in dem kurzen Zeitraum zwischen 12 Tagen nach der ersten Injektion (dem Einsetzen des schützenden Immuneffekts) und vor der zweiten Dosis theoretisierte ein Facharzt für Infektionskrankheiten an der Boston University, dass die Wirksamkeit einer Einzeldosis bis zu 80 oder 90 % betragen kann (6). Diese Analyse ist mit den Ergebnissen der Studie an dem anderen von der FDA zugelassenen Impfstoff (Moderna) kompatibel, welche die Wirksamkeit des Impfstoffs in einer Gruppe untersuchte, die zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse 1 Dosis des Impfstoffs oder Placebo erhalten hatte, bei einer mittleren Nachbeobachtung von 28 Tagen. Die kumulative Inzidenzkurve für Fälle divergierte 14 Tage nach der ersten Dosis, als die immunisierende Wirkung des Impfstoffs begann, wobei mehr Fälle in der Placebogruppe als in der Impfstoffgruppe kumulierten. Die Wirksamkeit 14 bis 28 Tage nach einer Einzeldosis lag ebenfalls bei rund 90 % (2 Fälle bei den 983 Impflingen und 28 Fälle bei den 1.059 Placebo-Empfängern (7).

Da die meisten Patienten in den Studien zu diesen beiden Impfstoffen anschließend eine zweite Injektion erhielten, und da die Nachbeobachtung derjenigen, welche nur 1 Injektion erhielten, kurz war, ist nicht bekannt, wie lange der Schutz nach einer Einzeldosis anhält.

Falls aufgrund des knappen Vorrats nur eine Dosis verabreicht werden sollte, ist nicht bekannt, wann es optimal wäre, eine zweite Dosis anzubieten, sobald die Impfstoffvorräte ausreichend sind. Außerdem ist die Logistik, Millionen von Menschen für eine zweite Dosis zu einem unspezifischen Zeitpunkt in der Zukunft einzuplanen, problematisch. Eine weitere Unbekannte besteht darin, was es mit der Immunantwort und Sicherheit auf sich hätte, wenn zwei verschiedene COVID-19-Impfstoffe für die erste und zweite Dosis eingesetzt würden, ein Konzept, das „heterologer Prime-Boost“ genannt wird (8).

 

Werden Spike-Protein-Mutationen die Wirksamkeit des Impfstoffs abschwächen?

Mutationen treten kontinuierlich jedes Mal auf, wenn sich das Virus an neue Wirte anpasst, obwohl eine Coronavirus-RNA-Proofreading-Aktivität vorhanden ist, die zu einer hohen Replikationstreue führt (9). Im Durchschnitt hat ein Genom von einem SARS-CoV-2-Virus, das im Oktober 2020 erfasst wurde, rund 20 akkumulierte Mutationen im Vergleich zum ersten Stamm, der im Januar 2020 sequenziert wurde (Wuhan-Hu-1-Referenz 10). Mutationen werden erwartet und sind zumeist lediglich neutrale Marker, die für das Contact Tracing nützlich sind.

Allerdings können Mutationen in Genen, die kritische Stellen codieren, welche die Interaktion des Spike-Proteins mit ACE2 regeln, die Wirksamkeit des Impfstoffs verändern. Eine Spike-Protein-Mutante namens D614G oder G614 tauchte in Europa auf und breitete sich dann rasch auf der ganzen Welt aus. Glücklicherweise wird die D614G-Variante, die sich als anfälliger für eine Neutralisierung durch Antikörper erwiesen hat, welche von früheren Virusstämmen erzeugt werden, die Wirksamkeit des Impfstoffs wahrscheinlich nicht verändern (11). Eine SARS-CoV-2-Variante mit vier genetischen Veränderungen im Spike-Protein, die bei infizierten dänischen Arbeitern auf Nerzfarmen gefunden wurde, war weniger anfällig für neutralisierende Antikörper von COVID-19-Patienten, die zu einem früheren Zeitpunkt der Pandemie infiziert wurden. Dies deutet darauf hin, dass Antikörper, die von Impfstoffen erzeugt wurden, die auf dem ursprünglichen Wuhan-Spike-Protein aufgebaut sind, weniger wirksam bei Personen sein könnten, die mit dieser Variante infiziert sind.

Eine weitere neue Variante mit mehreren Spike-Protein-Mutationen (bekannt als VUI 202012/01 und Abstammungslinie B.1.1.7) soll 70 % ansteckender sein und macht nun mehr als 60 % der in London berichteten neuen Infektionen aus (12 und 13). Angesichts dieser jüngsten Mutante im Vereinigten Königreich hat die europäische CDC empfohlen, eine genetische Sequenzierung von Virusisolaten aus Verdachtsfällen einer COVID-19-Reinfektion und von Patienten durchzuführen, bei denen die Behandlung mit Rekonvaleszenten-Plasma oder monoklonalen Antikörpern fehlgeschlagen ist. Bei der Implementierung der Impfung müssen gegen COVID-19 geimpfte Personen überwacht werden, um mögliches Impfversagen und Durchbruchsinfektionen zu identifizieren. Virusisolate von diesen Patienten sollten genetisch und antigenisch sequenziert und charakterisiert werden, um die Wirksamkeit von Impfstoffen zu bestimmen (14).

In jüngerer Zeit ist im Vereinigten Königreich eine weitere neue Spike-Protein-Variante namens B1.351 und 501Y.V2 aufgetreten. Ihre rasche Ausbreitung, die erstmals Anfang Oktober in Südafrika entdeckt wurde, könnte ein Hinweis auf eine erhöhte Übertragbarkeit sein.

 

Blockieren Impfstoffe die Übertragung von SARS-CoV-2?

Die Phase-III-Studien der derzeit von der FDA zugelassenen COVID-19-Impfstoffe wurden hauptsächlich entwickelt, um die Fähigkeit eines jeden Impfstoffs zu bestimmen, einer symptomatischen Infektion vorzubeugen und den Schweregrad der Infektion zu mildern. Wir wissen, dass bis zu 40 % der COVID-19-Infektionen asymptomatisch sind, aber dennoch ansteckend sein können. In den Studien konnte jedoch nicht festgestellt werden, ob Impfstoffe eine asymptomatische Infektion blockieren, die bekanntermaßen übertragbar ist. Um die Fähigkeit eines jeden Impfstoffs zu testen, die Übertragung zu blockieren, müssten geimpfte und Placebo-Teilnehmer nicht nur hinsichtlich der Entwicklung einer symptomatischen Erkrankung nachbeobachtet werden, sondern auch regelmäßig und häufig SARS-CoV-2-Viruslast-Tests an respiratorischen Proben durchführen lassen. Je höher die Viruslast in den respiratorischen Exkretionen ist, desto wahrscheinlicher kann eine Person das Virus auf andere übertragen. Wenn die geimpfte Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe nur sehr wenig oder gar kein Virus abgibt, wäre dies ein starker Nachweis dafür, dass ein Impfstoff die Wahrscheinlichkeit verringert, dass Impflinge kontagiös wären. Zu diesem Zeitpunkt ist daher nicht eindeutig geklärt, ob die von der FDA zugelassenen COVID-19-Impfstoffe die Übertragung verringern werden.

Bei dem zweiten der beiden von der FDA zugelassenen mRNA-Impfstoffe wurde die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen asymptomatische Infektionen untersucht, obwohl die Daten zum Zeitpunkt der EUA-Einreichung nicht verfügbar waren. Um die Möglichkeit der Prävention einer asymptomatischen Infektion zu testen, wurde die Anzahl der kurz vor der zweiten Dosis bei Impflingen entnommenen PCR-positiven Nasopharyngeal-Abstriche mit denen der Placebo-Empfänger verglichen; 14 Abstriche waren in der Impfstoffgruppe PCR-positiv und 38 in der Placebogruppe. Dies bedeutet eine Reduktion der PCR-positiven Abstriche um 63 %, was darauf hindeutet, dass einige asymptomatische Infektionen nach der ersten Dosis verhindert werden (Tabelle 1, Literaturhinweis 15). Daher reduzieren diese beiden mRNA-Impfstoffe mit sehr hoher Wirksamkeit gegen symptomatische Infektionen sehr wahrscheinlich die Übertragung bis zu einem gewissen Grad. Einstweilen müssen wir auf weitere Daten warten.

Es liegen jedoch Daten aus einer Studie zu einem derzeit nicht zugelassenen Impfstoff (AstraZeneca und die University of Oxford) vor, in der serielle Virustests an Impflingen durchgeführt wurden. In dieser Studie wurde berichtet, dass bei geimpften Personen weniger asymptomatische infizierte Fälle als in der Placebogruppe auftraten. In ihrer Studie mit niedrig dosiertem Prime-plus-Standarddosis-Boost traten in der geimpften Gruppe 7 asymptomatische Fälle auf, im Vergleich zu 17 in der Placebogruppe, mit einer Impfstoffwirksamkeit von fast 60 % zur Prävention einer asymptomatischen Infektion (16). Um auf asymptomatische Infektionen zu testen, wurden die Teilnehmer in dieser Impfstoff-Studie ersucht, wöchentliche, selbst verabreichte Nasen- und Rachenabstriche für PCR-Tests ab 1 Woche nach der ersten Impfung unter Verwendung der von der Studie bereitgestellten Kits zur Verfügung zu stellen. Da die Übertragbarkeit von COVID-19 nicht nur vom Vorhandensein des Virus in respiratorischen Exkretionen, sondern auch von der Viruslast abhängt, sollte die Viruslast optimalerweise ebenfalls überwacht werden. Die Viruslast kann geschätzt werden, indem der Schwellwertzyklus (threshold cycle, Ct) bestimmt wird, der ein Maß für die Konzentration des Zielgens bei der PCR-Reaktion ist: je höher der Ct, desto niedriger die Konzentration. Die veröffentlichten Studiendaten enthielten jedoch keine Ct-Daten (17).

Unter Verwendung umfassender Daten, die vom King County im Bundesstaat Washington zur Verfügung gestellt wurden, projizierten Computersimulationen eine geschätzte Reduktion der Fälle und Todesfälle um 60 %, wenn die beiden von der FDA zugelassenen mRNA-Impfstoffe einen vollständigen Schutz vor symptomatischen wie asymptomatischen Infektionen bieten. Wenn diese Impfstoffe primär die Häufigkeit symptomatischer Erkrankungen reduzieren und schweren Infektionen vorbeugen, aber das Vorhandensein von SARS-CoV-2 in respiratorischen Exkretionen und damit die Virusübertragung nicht eindämmen, würden die Computermodell-Projekte im Jahr 2021 auf rund 200.000 neue Infektionen und über 500 Todesfälle in der Region King County stoßen (18 und 19). Impfstoffe, die primären symptomatischen Infektionen vorbeugen, tragen mit geringerer Wahrscheinlichkeit zur Herdenimmunität bei, weil sie möglicherweise keine laufenden Übertragungsketten blockieren (siehe unten). Dennoch können sie die Krankheit milder und weniger tödlich gestalten, selbst wenn die SARS-CoV-2-Impfstoffe die Übertragung nicht vollständig blockieren.

 

Wie wirken sich Impfstoffe auf die Herdenimmunität aus?

Nicht jeder muss durch eine natürliche Infektion oder Impfung immun werden, um eine Epidemie zu beenden. Wenn ein ausreichend großer Teil einer Gemeinschaft gegen eine Krankheit immun wird, ist die Ausbreitung der Krankheit von Mensch zu Mensch begrenzt genug, um die Epidemie zu stoppen (bezeichnet als Herdenimmunität). Wie viele Personen in der Bevölkerung sind erforderlich, um eine Herdenimmunität zu erreichen? Das hängt von mehreren Faktoren ab. Eine hervorragende Übersicht über dieses Thema von Marc Lipsitch (20) befindet sich unter https://ccdd.hsph.harvard.edu/2020/12/17/covid-19-vaccines-and-herd-immunity/.

Zu Beginn eines Ausbruchs ist R0, die sogenannte Reproduktionszahl, die durchschnittliche Anzahl anfälliger Personen, die jede ansteckende Person in einer gänzlich anfälligen Population infiziert. R0 ist somit ein Maß dafür, wie ansteckend eine Infektionskrankheit ist. R0 für Masern beträgt 12 bis 18, was bedeutet, dass jede Person mit Masern im Durchschnitt 12 bis 18 Personen infiziert. Schätzungen von R0 aus Wuhan, China zu Beginn der Epidemie lagen bei 2 bis 3. Nach einer Weile sank die Übertragung mit der Einrichtung von Kontrollmaßnahmen (Masken, physische Distanzierung, Zuhause bleiben usw.) und mit mehr Personen, die infolge einer natürlichen Infektion immun wurden. Die aktuelle Reproduktionszahl (Rt) ist dann kleiner als R0. Sobald die Rt in Wuhan unter 1 sank, endete der Ausbruch. Impfstoffe, die zusammen mit anderen Kontrollmaßnahmen die Übertragung reduzieren, können zu einer Verringerung der Übertragung beitragen.

Der Anteil (f) der Population, die geimpft werden muss, um einen Ausbruch zu beenden, entspricht (1-[1/R0])/E, wobei E die Wirksamkeit des Impfstoffs zur Verhinderung einer Übertragung ist. Wenn E = 95 % (0,95) und R0 = 3, dann (1-1/3)/E = 70 % der Population, die geimpft werden muss. Wenn der Impfstoff faktisch einen geringeren Anteil an übertragbaren Infektionen verhindert oder wenn das Virus übertragbarer wird, wie es von der Londoner Variante heißt, ist der Anteil der zu impfenden Bevölkerung größer. Wenn die Wirksamkeit des Impfstoffs zur Verhinderung einer Übertragung weniger als (1− 1/R0) beträgt, ist es unmöglich, eine Infektion ausschließlich durch eine Impfung selbst der gesamten Population zu verhindern (21).

Solche Situationen erfordern die Anwendung weiterer Methoden zur Reduzierung der Übertragung von SARS-CoV-2. Zu diesen Methoden gehören physische Distanzierung, Tragen von Masken in der Öffentlichkeit und der Aufenthalt zu Hause für nicht wesentliche Arbeitnehmer. Wenn Impfstoffe nicht optimal sind, wird es wahrscheinlich sein, dass diese Einschränkungen monatelang fortgeführt werden müssen, um die Übertragung zu kontrollieren und die Belastung für die Gesundheitssysteme zu verringern. Diese Einschränkungen müssen auf die Allgemeinbevölkerung angewendet werden, nicht nur auf Hochrisikogruppen (z. B. die sehr Alten), da, obgleich Personen außerhalb der Hochrisikogruppen weniger wahrscheinlich eine schwere Erkrankung entwickeln, sie genauso viel Infektionsrisiko aufweisen und somit Infektionen auf Hochrisikopersonen verbreiten können. Außerdem bedeutet ein geringes Risiko nicht, dass kein Risiko besteht – einige dieser Personen entwickeln in der Tat eine schwere Erkrankung und/oder langfristige Behinderung.

 

Quellen

1. Zimmer C, Corum J, Wee SL: coronavirus vaccine tracker. New York Times. Aktualisiert am 7. Januar 2021. Zugriff am 8. Januar 2021. https://www.nytimes.com/interactive/2020/science/coronavirus-vaccine-tracker.html

2. Ng WH, Liu X, Mahalingam S. Development of vaccines for SARS-CoV-2. F1000Res. 9:F1000 Faculty Rev-991, 2020. Veröffentlicht am 17. August 2020. doi:10.12688/f1000research.25998.1

3. King A: Vector-based vaccines come to the fore in the COVID-19 pandemic. The Scientist 8. Sept. 2020. Zugriff am 8. Januar 2021. https://www.the-scientist.com/news-opinion/vector-based-vaccines-come-to-the-fore-in-the-covid-19-pandemic-67915

4. Konopka-Anstadt JL, Campagnoli R, Vincent A, et al.: Development of a new oral polio vaccine for the eradication end game using codon deoptimization. npj Vaccines 526 (2020). https://doi.org/10.1038/s41541-020-0176-7 

5. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al.: Safety and efficacy of the BNT162b2 mRNA covid-19 vaccine. N Engl J Med 383(27):2603-2615, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2034577 

6. Chen A: A single-dose vaccine appears to protect against COVID-19. So why are we giving two? Common Health 20. Dezember 2020. Zugriff am 8. Januar 2021. https://www.wbur.org/commonhealth/2020/12/18/coronavirus-vaccine-single-dose-debate

7. Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee: FDA Briefing Document: Moderna COVID-19 Vaccine. Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee Meeting 17. Dezember 2020. Zugriff am 8. Januar 2021. https://www.fda.gov/media/144434/download

8. Lu S: Heterologous prime-boost vaccination. Curr Opin Immunol. 21(3):346–351, 2009. doi:10.1016/j.coi.2009.05.016 

9. Dearlove B, Lewitus E, Bai H, et al.: A SARS-CoV-2 vaccine candidate would likely match all currently circulating variants. :

10. European Centre for Disease Prevention and Control: Detection of new SARS-CoV-2 variants related to mink – 12. November 2020. ECDC: Stockholm; 2020. https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/RRA-SARS-CoV-2-in-mink-12-nov-2020.pdf

11. Plante JA, Liu Y, Liu J, et al.: Spike mutation D614G alters SARS-CoV-2 fitness. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2895-3  

12. GISAID: UK reports new variant termed VUI 202012/01. Zugriff am 8. Januar 2021. https://www.gisaid.org/references/gisaid-in-the-news/uk-reports-new-variant-termed-vui-20201201/

13. Landler M, Castle S: Boris Johnson tightens UK lockdown citing fast-spreading version of the virus. New York Times 19. Dezember 2020; aktualisiert am 4. Januar 2021. Zugriff am 8. Januar 2021. https://www.nytimes.com/2020/12/19/world/europe/coronavirus-uk-new-variant.html#click=https://t.co/kOLMhkBZfx

14. European Centre for Disease Prevention and Control: Threat assessment brief: Rapid increase of a SARS-CoV-2 variant with multiple spike protein mutations observed in the United Kingdom. 20. Dezember 2020. Zugriff am 8. Januar 2021. https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/threat-assessment-brief-rapid-increase-sars-cov-2-variant-united-kingdom

15. Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee: Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee Presentation: Moderna COVID-19 Vaccine. Sponsor briefing document addendum. Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee Meeting 17. Dezember 2020. Zugriff am 8. Januar 2021 https://www.fda.gov/media/144453/download

16. Voysey M, Costa Clemens SA, Madhi SA, et al.: Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomized controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK. Lancet 397:99-111, 9. Januar 2021. 

17. ThermoFisher Scientific: Real-time PCR: understanding Ct. ThermoFisher Scientific 2016. Zugriff am 8. Januar 2021. https://www.thermofisher.com/us/en/home/life-science/pcr/real-time-pcr/real-time-pcr-learning-center/real-time-pcr-basics/real-time-pcr-understanding-ct.html

18. Swan DA, Goyal A, Bracis C, et al.: Vaccines that prevent SARS-CoV-2 transmission may prevent or dampen a spring wave of COVID-19 cases and deaths in 2021.

Clinical Infectious Diseases 52 (7), 911–916, 2011. https://doi.org/10.1093/cid/cir007