Kein einzelnes Arzneimittel kontrolliert alle Anfallstypen, und unterschiedliche Patienten benötigen verschiedene Medikamente. Einige Patienten brauchen mehrere Medikamente. (See also the practice guideline for the treatment of refractory epilepsy from the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society [1, 2].)
Selten kann ein Antiseize-Medikament, das für einen Anfallstyp wirksam ist, einen anderen Anfallstyp verschlimmern.
Allgemeine Literatur
1. Kanner AM, Ashman E, Gloss D, et al: Practice guideline update: Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs I: Treatment of new-onset epilepsy. Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Neurology 91 (2):74–81, 2018. doi: 10.1212/WNL.0000000000005755 Epub 2018 Jun 13.
2. Kanner AM, Ashman E, Gloss D, et al: Practice guideline update summary: Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs II: Treatment-resistant epilepsy. Epilepsy Curr 18 (4):269–278, 2018. doi: 10.5698/1535-7597.18.4.269
Grundsätze der Langzeitbehandlung
Es gibt einige allgemeine Prinzipien für die Verwendung von Antiseizure-Medikamenten (auch Antiepileptika oder Anti-Epileptika genannt):
Eine einzelnes Medikament, in der Regel das, welches zuerst oder als Zweites versucht wurde, kontrolliert epileptische Anfälle bei ca. 60% der Patienten.
Wenn die Krampfanfälle von vornherein schwer zu steuern sind (bei 30–40% der Patienten), können schließlich ≥ 2 Medikamente erforderlich sein.
Bei hartnäckigen Krampfanfällen (refraktär gegenüber einem angemessenen Behandlungsversuch mit ≥ 2 Arzneimitteln), sollten die Patienten an ein Epilepsie-Zentrum verwiesen werden, um festzustellen, ob sie Kandidaten für eine Operation sind.
Einige IV oder oral applizierte Medikamente (z. B. Phenytoin, Valproat) erreichen den angestrebten therapeutischen Bereich äußerst schnell. Andere (z. B. Lamotrigin, Topiramat) müssen, unter Berücksichtigung der fettfreien Körpermasse (Körpergewicht minus Speicherfett) des Patienten, mit einer relativ niedrigen Dosis begonnen und schrittweise über einige Wochen bis zur therapeutischen Standarddosierung gesteigert werden. Die Dosierung sollte an die Verträglichkeit des Medikaments für den Patienten angepasst werden. Einige Patienten weisen bei niedrigen Blutspiegeln Symptome einer Arzneimitteltoxizität auf, andere tolerieren hohe Konzentrationen ohne Symptome. Sollten die Krampfanfälle weiterbestehen, wird die tägliche Dosis in kleinen Schritten angehoben.
Die richtige Dosierung jedes Arzneimittels ist die niedrigste Dosis, mit der die Anfälle gestoppt werden, mit den wenigsten unerwünschten Wirkungen, unabhängig vom Serumspiegel. Die Serumspiegel bieten nur Anhaltspunkte. Nachdem die Response auf das Arzneimittel bekannt ist, ist es viel nützlicher, den klinischen Verlauf zu verfolgen als die Blutspiegel zu messen.
Tipps und Risiken
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Wenn sich eine Toxizität entwickelt, bevor die Anfälle unter Kontrolle sind, wird auf die gerade noch nicht toxische Dosis reduziert. Dann wird ein anderes niedrig dosiertes Arzneimittel dazugegeben und schrittweise erhöht, bis die Anfälle unter Kontrolle sind. Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden, da die beiden Medikamente interagieren können mit Auswirkungen auf die jeweilige Metabolisierungsrate. Das erste Medikament wird dann langsam reduziert und schließlich ganz ausgeschlichen.
Ein Einsatz mehrerer Arzneimittel sollte möglichst vermieden werden, da unerwünschte Wirkungen, geringe Adhärenz und Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten deutlich häufiger auftreten. Die Zugabe eines zweiten Medikaments hilft etwa 10% der Patienten, die Inzidenz von unerwünschten Wirkungen jedoch ist mehr als verdoppelt. Der Blutspiegel von Anti-Epileptika wird durch viele andere Arzneimittel verändert und umgekehrt. Ärzte sollten alle möglichen Arzneimittelinteraktionen beachten, bevor sie ein neues Medikament verschreiben.
Wenn die Anfälle unter Kontrolle sind, sollte das Medikament ohne Unterbrechung weitergegeben werden, bis die Patienten für mindestens 2 Jahre anfallsfrei sind. Dann kann ein Absetzen des Arzneimittels erwogen werden. Die meisten dieser Medikamente können alle 2 Wochen um 10% ausgeschlichen werden.
Rezidive sind wahrscheinlicher bei Patienten, die eines der folgenden Merkmale aufweisen:
Eine Anfallserkrankung seit der Kindheit
Bedarf von mehr als einem Medikament, um anfallsfrei zu sein
Frühere Krampfanfälle während Einnahme eines Anti-Epileptikums
Fokale oder myoklonische Krampfanfälle
Zugrunde liegende statische (nichtprogressive) Enzephalopathie
Anormale EEG-Befunde im Verlauf des letzten Jahres
Strukturelle Läsionen (dargestellt mithilfe von bildgebendenden Untersuchungen)
Etwa 60% der Patienten mit Rezidiven erleiden diese innerhalb eines Jahres, 80% innerhalb von 2 Jahren. Patienten, die ein Rezidiv hatten, während sie keine Anti-Epileptika einnahmen, sollten auf Dauer behandelt werden.
Anti-Epileptika zur Langzeitbehandlung
Die bevorzugten Medikamente variieren je nach Art des Krampfanfalls (siehe Tabelle Medikamente bei Krampfanfällen). Nähere arzneimittelspezifische Informationen, siehe Spezielle Anti-Epileptika.
Die traditionelle Einteilung der Arzneimittel in ältere und neuere beruht darauf, seit wann sie zur Verfügung stehen. Allerdings sind einige sog. neuere Medikamente seit vielen Jahren erhältlich.
Breitspektrum-Anti-Epileptika (die bei fokal beginnenden Anfällen und verschiedenen Arten von generalisiert beginnenden Anfällen wirksam sind) beinhalten
Lamotrigin
Levetiracetam
Topiramat
Valproat
Zonisamid
Bei fokal beginnenden Anfällen und generalisiert beginnenden tonisch-klonischen Anfällen sind die neueren Antiepileptika (z. B. Clobazam, Clonazepam, Felbamat, Lacosamid, Lamotrigin, Levetiracetam, Oxcarbazepin, Pregabalin, Tiagabin, Topiramat, Zonisamid) nicht wirksamer als die etablierten Medikamente. Allerdings rufen die die neueren Medikamente eher weniger unerwünschte Wirkungen hervor, und sie werden besser toleriert.
IEpileptische (früher infantile) Spamsmen und atonische myoklonische Krampfanfälle sind schwer zu behandeln. Valproat oder Vigabatrin werden bevorzugt, gefolgt von Clonazepam. Bei epileptischen Spasmen sind Kortikosteroide über 8–10 Wochen häufig wirksam. Die optimale Behandlungsstrategie ist umstritten. Es kann ACTH (Adrenocorticotropic hormone), 20–60 Einheiten i.m. einmal täglich, versucht werden. Eine ketogene Diät (sehr fettreiche Ernährung, die eine Ketose induziert) kann helfen, ist aber schwer durchzuhalten.
Für juvenile myoklonische Epilepsie, eine lebenslange Behandlung mit Valproat oder einem anderen Anti-Epileptikum wird in der Regel empfohlen. Carbamazepin, Oxcarbazepin oder Gabapentin können die Krampfanfälle verschlimmern. Lamotrigin kann als Zweitlinien-Monotherapie (z. B. für Frauen im gebärfähigen Alter) oder als Zusatztherapie bei juveniler myoklonischer Epilepsie eingesetzt werden; es kann jedoch bei einigen Patienten mit juveniler myoklonischer Epilepsie die myoklonischen Anfälle verschlimmern.
Bei Fieberkrämpfen werden Medikamente nicht empfohlen, es sein denn, die Kinder haben einen nachfolgenden Krampfanfall ohne fiebrige Erkrankung. Früher haben viele Ärzte Kindern mit komplizierten Fieberkrämpfen Phenobarbital oder andere Anti-Epileptika gegeben, um die Entwicklung nichtfebriler Anfälle zu verhindern, jedoch scheint diese Behandlung nicht wirksam zu sein, und eine Langzeitgabe von Phenobarbital reduziert die Lernfähigkeit.
Bei Krampfanfällen bei Alkoholentzug werden krampflösende Medikamente nicht empfohlen. Stattdessen verhindert eher die Behandlung des Entzugssyndroms die Krampfanfälle. Die Behandlung beinhaltet in der Regel ein Benzodiazepin.
Unerwünschte Wirkungen
Die verschiedenen nachteiligen Wirkungen von Anti-Epileptika kann die Wahl des Anticonvulsants für einen einzelnen Patienten beeinflussen. Z. B. sind Anti-Epileptika, die zu einer Gewichtszunahme führen (z. B. Valproat) nicht die beste Option für einen übergewichtigen Patienten und Topiramat oder Zonisamid können nicht für Patienten mit Nierensteinen geeignet sein.
Einige unerwünschte Wirkungen von Anti-Epileptika können durch eine langsamere Dosissteigerung minimiert werden.
Insgesamt haben die neueren Anti-Epileptika Vorteile, wie bessere Verträglichkeit, weniger Sedierung und weniger Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten.
Alle Anti-Epileptika können ein allergisches scharlachförmiges oder masernförmiges Ekzem verursachen.
Einige Arten von Anfällen können durch bestimmte Anti-Epileptika verschlechtert werden. Zum Beispiel können Pregabalin und Lamotrigin myoklonische Anfälle verschlechtern; Carbamazepin kann kleine epileptische, myoklonische und atonische Anfälle verschlimmern.
Andere unerwünschte Wirkungen variieren je nach Medikament (siehe spezifische Anti-Epileptika).
Anti-Epileptika-Einsatz während der Schwangerschaft
Antiepileptika stehen im Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko für Teratogenität.
Ein fetales Antiepileptikasyndrom (Lippenspalte, Gaumenspalte, Herzfehlbildungen, Mikrozephalie, Wachstumsverzögerung, Entwicklungsverzögerung, faziale Anomalie, Gliedmaßen- oder Fingerhypoplasie) kommt bei 4% der Kinder von Frauen unter einer Anti-Epileptika-therapie in der Schwangerschaft vor.
Da nichtkontrollierte generalisierte Krampfanfälle während der Schwangerschaft zur Schädigung des Kindes und zum Kindstod führen können, ist eine kontinuierliche medikamentöse Behandlung dennoch generell anzuraten. Frauen sollten über die Risiken von Antiepileptika für den Fetus informiert werden, und das Risiko sollte in Relation zu anderen Risiken gesetzt werden: Alkohol ist toxischer für den sich entwickelnden Fetus als jedes Anti-Epileptika.
Viele Anti-Epileptika erniedrigen die Folsäure- und Vitamin-B12-Serumspiegel; orale Vitamin-Supplementierung kann diesem Effekt vorbeugen. Die Zugabe von Folsäure vor der Konzeption hilft, das Risiko von Neuralrohrdefekten zu verringern und sollte allen Frauen, die im gebärfähigen Alter sind und die Anti-Epileptika einnehmen, empfohlen werden.
Die Gefahr von Teratogenität ist bei der Monotherapie geringer und variiert je nach Antikonvulsant; keine ist völlig sicher während der Schwangerschaft. Das Risiko in Verbindung mit Carbamazepin, Phenytoin und Valproat ist relativ hoch; es gibt Anzeichen dafür, dass sie angeborene Fehlbildungen beim Menschen verursacht haben (siehe Tabelle Einige Arzneimittel mit unerwünschten Wirkungen während der Schwangerschaft). Das Risiko von Neuralrohrdefekten ist etwas höher bei Valproat als bei anderen häufig verwendeten Anti-Epileptika. Das Risiko im Zusammenhang mit einigen der neueren Medikamente (z. B. Lamotrigin) scheint gering zu sein.
Spezifische Anti-Epileptika
Name | Indikationen | Nebenwirkungen |
|---|---|---|
Acetazolamid | Refraktäre Absence-Anfälle | Nierensteine, Dehydratation, metabolische Azidose |
Cannabidiol | Zusatztherapie bei Anfällen beim Lennox-Gastaut-Syndrom und Dravet-Syndrom bei Patienten ≥ 2 Jahre | Somnolenz, hepatozelluläre Verletzung mit erhöhten Aminotransferasen, Anorexie, Müdigkeit, Schlaflosigkeit, Diarrhö |
Carbamazepin | Fokal beginnende, generalisierte tonisch-klonische und gemischte Anfälle (jedoch keine Absence, myoklonischen oder atonischen Anfälle) | Diplopie, Schwindel, Nystagmus, Magen-Darm-Beschwerden, Dysarthrie, Lethargie, niedrige Leukozytenzahl (3000–4000/mcL), Hyponatriämie, schwerer Hautausschlag, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (bei 5%) Idiosynkratische unerwünschte Wirkungen: Granulozytopenie, Thrombozytopenie, Lebertoxizität, aplastische Anämie |
Cenobamat | Begleitende Therapie bei fokal beginnenden Anfällen mit oder ohne fokal-bilaterale tonisch-klonische Generalisierung Kontraindiziert bei Patienten mit familiärem kurzem QT-Syndrom | Schwindel, Diplopie, Somnolenz, Fatigue Selten, Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Verkürzung des QT-Intervalls, Suizidgedanken |
Clobazam | Absence-Anfälle Es ist indiziert als adjuvante Therapie bei tonischen oder atonischen Krampfanfällen bei Lennox-Gastaut-Syndrom und bei therapierefraktären fokal beginnenden Anfällen mit oder ohne fokal zu bilateral tonisch-klonischer Generalisierung. | Somnolenz, Sedierung, Verstopfung, Ataxie, Suizidgedanken, Drogenabhängigkeit, Reizbarkeit, Dysphagie |
Clonazepam | Atypische Absence-Anfälle beim Lennox-Gastaut-Syndrom, atonische und myoklonische Anfälle, epileptische Spasmen Möglicherweise Absence-Anfälle, die gegenüber Ethosuximid refraktär sind | Benommenheit, Ataxie, Verhaltensauffälligkeiten, teilweise oder vollständige Toleranz gegenüber positiven Wirkungen, in der Regel in 1 bis 6 Monaten * |
Divalproex | Gleiche Indikationen wie Valproat: Absence-Anfälle (typisch und atypisch), fokale Anfälle, tonisch-klonische Anfälle, myoklonische Anfälle, juvenile myoklonische Epilepsie, epileptische Krämpfe, neonatale oder fieberhafte Anfälle, tonische oder atonische Anfälle bei Lennox-Gastaut-Syndrom | Übelkeit, Erbrechen, gastrointestinale Intoleranz, Gewichtszunahme, reversible Alopezie, vorübergehende Schläfrigkeit, vorübergehende Neutropenie, Tremor Idiosynkratisch, hyperammonämische Enzephalopathie Selten eine tödliche Lebernekrose, insbesondere bei jungen neurologisch beeinträchtigten Kindern, die mit mehreren Anti-Epileptika behandelt werden. |
Eslicarbazepin | Fokale Krampfanfälle als Monotherapie oder Zusatztherapie Nicht empfohlen bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz | Schwindel, Diplopie, Somnolenz, Hyponatriämie, Suizidgedanken, dermatologische Reaktionen (einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom); erhebliche Arzneimittelreaktionen möglich |
Ethosuximid | Absence-Anfälle | Übelkeit, Lethargie, Schwindel, Kopfschmerzen Idiosynkratisch, Leukozytopenie oder Panzytopenie, Dermatitis, systemischer Lupus erythematodes |
Felbamat | Refraktäre fokale Krampfanfälle, atypische Absence-Anfälle beim Lennox-Gastaut-Syndrom | Kopfschmerzen, Müdigkeit, Leberversagen; selten aplastische Anämie |
Fosphenytoin | Status epilepticus | Ataxie, Schwindel, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Pruritus, Parästhesien |
Gabapentin | Begleitende Therapie bei fokal beginnenden Anfällen bei Patienten im Alter von 3 bis 12 Jahren und als ergänzende Therapie bei fokal beginnenden Anfällen mit oder ohne fokal- bilaterale tonisch-klonische Anfälle bei Patienten im Alter von ≥ 12 Jahren | Benommenheit, Schwindel, Gewichtszunahme, Kopfschmerzen Bei Patienten im Alter von 3 bis 12 Jahren Somnolenz, aggressives Verhalten, Stimmungslabilität, Hyperaktivität |
Lacosamid | Zweitlinien-Monotherapie oder Zusatztherapie bei fokal auftretenden Anfällen bei Patienten ≥ 17 Jahren | Schwindel, Diplopie, Suizidgedanken |
Lamotrigin | Begleitende Therapie bei fokal beginnenden Anfällen bei Patienten ≥ 2 Jahren, generalisiert beginnenden Anfällen beim Lennox-Gastaut-Syndrom, generalisiert beginnenden tonisch-klonischen Anfällen Bei Patienten ≥ 16 Jahren, Substitutionsmonotherapie bei fokal beginnenden oder fokal-bilateralen tonisch-klonischen Anfällen nach Absetzen eines gleichzeitig verwendeten enzyminduzierenden Antiepileptikums (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) oder Valproat | Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Diplopie, Ataxie, Tremor, Menstruationsstörungen, Hautausschlag (bei 2–3%), der sich bei 1/50 bis 100 Kindern und 1/1000 Erwachsenen zum Stevens-Johnson-Syndrom entwickelt Exazerbation von myoklonischen Anfällen bei Erwachsenen |
Levetiracetam | Status epilepticus Begleittherapie bei fokal beginnenden Anfällen bei Patienten ≥ 4 Jahren, generalisiert beginnenden tonisch-klonischen Anfällen bei Patienten > 6 Jahren, myoklonalen Anfällen bei Patienten > 12 Jahren und juveniler myoklonaler Epilepsie | Müdigkeit, Schwäche, Ataxie, Stimmungs- und Verhaltensänderungen |
Oxcarbazepin | Fokal beginnende Anfälle bei Patienten im Alter von 4 bis 16 Jahren als Zusatztherapie und bei fokal beginnenden Anfällen bei Erwachsenen | Müdigkeit, Übelkeit, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen, Schwindel, Somnolenz, Leukopenie, Diplopie, Hyponatriämie (bei 2,5%). |
Perampanel | Begleitende Therapie bei fokal beginnenden Anfällen und generalisiert beginnenden tonisch-klonischen Anfällen bei Epilepsiepatienten ≥ 12 Jahren Nicht für die Anwendung bei Kindern < 4 Jahren geeignet | Aggressivität, Stimmungs- und Verhaltensänderungen, Suizidgedanken, Schwindel, Schläfrigkeit, Müdigkeit, Reizbarkeit, Stürze, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Unterleibsschmerzen, Gewichtszunahme, Gangstörungen |
Phenobarbital | Generalisierte tonisch-klonische Anfälle, fokale Anfälle, Status epilepticus, neonatale Anfälle | Schläfrigkeit, Nystagmus, Ataxie Bei Kindern Lernschwierigkeiten, paradoxe Hyperaktivität Idiosynkratisch, Anämie, Hautausschlag |
Phenytoin | Fokale bis beidseitige tonisch-klonische Anfälle, fokale Bewusstseinsstörungen, Status epilepticus konvulsivus Prävention von Krampfanfällen als Folge eines Schädeltraumas | Megaloblastäre Anämie, gingivale Hyperplasie, Hirsutismus, Adenopathie, Verlust der Knochendichte Mit hohen Blutspiegeln von Phenytoin, Nystagmus, Ataxie, Dysarthrie, Lethargie, Reizbarkeit, Übelkeit, Erbrechen, Verwirrung Idiosynkratisch, Hautausschlag, exfoliative Dermatitis Selten Exazerbation von Anfällen |
Pregabalin | Zusatztherapie bei fokalen Krampfanfällen | Schwindel, Schläfrigkeit, Ataxie, verschwommenes Sehen, Diplopie, Tremor, Gewichtszunahme Exazerbation von myoklonischen Anfällen |
Tiagabin | Zusatztherapie bei fokalen Krampfanfällen bei Patienten ≥ 12 Jahre | Schwindel, Benommenheit, Verwirrtheit, verlangsamtes Denken, Müdigkeit, Zittern, Sedierung, Übelkeit, Bauchschmerzen |
Topiramat | Fokale Anfälle bei Patienten ≥ 2 Jahre, atypische Absence-Anfälle Zweitlinien-Monotherapie oder adjuvante Therapie bei primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen | Verminderte Konzentrationsfähigkeit, Parästhesien, Müdigkeit, Sprachstörungen, Verwirrung, Anorexie, Gewichtsverlust, vermindertes Schwitzen, metabolische Azidose, Nephrolithiasis (bei 1–5%), Psychose (bei 1%) |
Valproat | Absence-Anfälle (typisch und atypisch), fokale Anfälle, tonisch-klonische Anfälle, myoklonische Anfälle, juvenile myoklonische Epilepsie, epileptische Spasmen, neonatale oder fiebrige Anfälle, tonische oder atonische Anfälle beim Lennox-Gastaut-Syndrom Status epilepticus Nicht generell für Frauen im gebärfähigen Alter empfohlen | Übelkeit, Erbrechen, gastrointestinale Intoleranz, Gewichtszunahme, reversible Alopezie (bei 5%), vorübergehende Benommenheit, vorübergehende Neutropenie, Tremor Idiosynkratisch, hyperammonämische Enzephalopathie Selten eine tödliche Lebernekrose‡, insbesondere bei jungen neurologisch beeinträchtigten Kindern, die mit mehreren Anti-Epileptika behandelt werden |
Vigabatrin | Zusatztherapie bei fokalen Krampfanfällen Epileptische Krämpfe | Benommenheit, Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit, irreversible Gesichtsfeldausfälle (erfordert regelmäßige Gesichtsfelduntersuchungen) |
Zonisamid | Zusatztherapie bei fokalen Krampfanfällen bei Patienten ≥ 16 Jahre, alternative oder adjuvante Therapie bei tonischen oder atonischen Anfällen beim Lennox-Gastaut-Syndrom | Depression, Psychose, Harnsteine, Oligohidrose |
* Schwere Reaktionen auf Clonazepam sind selten. | ||
Weitere Informationen
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1. Kanner AM, Ashman E, Gloss D, et al: Practice guideline update: Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs I: Treatment of new-onset epilepsy. Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society.
2. Kanner AM, Ashman E, Gloss D, et al: Practice guideline update summary: Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs II: Treatment-resistant epilepsy.