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Immunthrombozytopenie (ITP)

(Idiopathische thrombozytopenische Purpura; immunologische thrombozytopenische Purpura)

Von

David J. Kuter

, MD, DPhil, Harvard Medical School

Inhalt zuletzt geändert Feb 2019
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Quellen zum Thema

Die Immunthrombozytopenie (ITP) ist eine durch Thrombozytopenie bedingte hämorrhagische Störung, die aber nicht mit einer systemischen Krankheit assoziiert ist. Üblicherweise verläuft sie beim Erwachsenen chronisch, bei Kindern jedoch akut und selbstlimitierend. Die Größe der Milz ist bei Abwesenheit einer anderen Grunderkrankung normal. Die Diagnose erfordert den Ausschluss anderer Krankheiten durch geeignete Tests. Die Behandlung umfasst Kortikosteroide, Splenektomie, Immunsuppressiva, Thrombopoietinrezeptor-Agonisten oder den Milztyrosinkinase-Inhibitor Fostamatinib. Für lebensbedrohliche Blutungen können Thrombozytentransfusionen, i.v. Kortikosteroide, i.v. Anti-Immunglobulin-D oder i.v. Immunglobulin individuell oder in Kombination eingesetzt werden.

Die Immunthrombozytopenie resultiert in der Regel aus der Entwicklung eines Autoantikörpers gegen ein strukturelles Thrombozytenantigen. Bei der Immunthrombozytopenie im Kindesalter kann die Bildung des Autoantikörpers durch virales Antigen ausgelöst werden. Der Auslöser bei Erwachsenen ist unbekannt, obwohl in einigen Ländern (z. B. Japan, Italien) ITP mit Helicobacter pylori-Infektion assoziiert wurde und eine Behandlung der Infektion wurde von Remission der ITP gefolgt. ITP neigt dazu, sich während der Schwangerschaft zu verschlechtern und erhöht das Risiko mütterlicher Morbidität.

Symptome und Beschwerden

Obwohl sie oft asymptomatisch sind und nur durch eine niedrige Thrombozytenzahl in einem Routinetest identifiziert werden, sind die Symptome und Anzeichen einer Immunthrombozytopenie, wenn sie vorhanden sind, folgende:

  • Petechien

  • Purpura

  • Schleimhautblutungen

Massive gastrointestinale Blutungen und Hämaturie sind seltener. Die Milz ist normal groß, es sein denn, eine parallel vorliegende Virusinfektion oder autoimmune hämolytische Anämie führt zu einer Vergrößerung (Evans-Syndrom). Wie andere Erkrankungen mit verstärktem Thrombozytenabbau geht auch die Immunthrombozytopenie mit einem erhöhten Thromboserisiko einher.

Manifestationen der Immun-Thrombozytopenie

Diagnose

  • Blutbild mit Thrombozyten, peripherer Blutausstrich

  • Selten Knochenmarkaspiration

  • Ausschluss anderer thrombozytopenischer Erkrankungen

Verdacht auf eine Immunthrombozytopenie besteht bei Patienten mit isolierter Thrombozytopenie (d. h. mit normalem Blutbild und peripheren Blutausstrich). Da die Symptomatik der Immunthrombozytopenie unspezifisch ist, müssen andere mögliche Ursachen für eine isolierte Thrombozytopenie (z. B. Arzneimittel, Alkohol, lymphoproliferative Erkrankungen, andere Autoimmunerkrankungen, virale Infektionen) durch klinische Untersuchungen und geeignete Tests ausgeschlossen werden. Typischerweise werden die Blutgerinnung getestet, die Leberwerte bestimmt und Tests auf eine Infektion mit Hepatitis C und HIV durchgeführt. Ein Test auf Anti-Thrombozytenantikörper ist in der Regel weder für die Diagnose noch für die Behandlung hilfreich. Die unreife Thrombozytenfraktion kann im ITP erhöht sein, wenn die Thrombozytenzahl < 50.000/mcL beträgt.

Für die Diagnose ist keine Knochenmarkuntersuchung erforderlich. Sie wird aber durchgeführt, wenn das Blutbild oder der Blutausstrich neben der Thrombozytopenie weitere Anomalien aufweist, wenn die klinischen Befunde nicht typisch sind oder wenn der Patient nicht auf die Standardbehandlung (z. B. Kortikosteroide) anspricht. Bei Patienten mit Immunthrombozytopenie findet sich eine normale oder erhöhte Anzahl von Megakaryozyten bei ansonsten normaler Knochenmarkprobe.

Prognose

Kinder genesen in der Regel auch bei schwerer Thrombozytopenie in wenigen Wochen bis Monaten spontan.

Bei Erwachsenen tritt bei 30% der Patienten im ersten Jahr eine Spontanremission ein, und bis zu 75% der Patienten verbessern sich innerhalb von 5 Jahren (1). Viele Patienten haben jedoch eine leichte und stabile Erkrankung (d. h. Thrombozytenzahl > 30.000/Mikroliter) mit minimalen oder keinen Blutungen; sie werden oft durch die automatisierte Thrombozytenzählung entdeckt, die heute routinemäßig bei einem vollständigen Blutbild durchgeführt wird. Andere Patienten haben eine schwere symptomatische Thrombozytopenie, lebensbedrohliche Blutungen und Tod sind allerdings selten.

Hinweis zur Prognose

Behandlung

  • Oral Kortikosteroide

  • Intravenös Immunglobulin

  • Intravenös Anti-Immunglobulin-D

  • Gelegentlich, Splenektomie

  • Thrombopoietinrezeptoragonisten

  • Rituximab

  • Fostamatinib

  • Andere Immunsuppressiva

  • Bei schweren Blutungen i.v. Immunglobulin, i.v. Anti-Immunglobulin-D, i.v. Kortikosteroide und/oder Thrombozytentransfusionen

Asymptomatische Patienten mit einer Thrombozytenzahl > 30.000/mcL und ohne Blutung benötigen keine Behandlung und können überwacht werden.

Die Standardbehandlung bei Erwachsenen mit Blutungen und einer Thromozytenzahl < 30.000/mcL besteht in der Gabe von oralen Kortikosteroiden (z. B. Prednison 1 mg/kg einmal täglich). Eine alternative, wahrscheinlich ebenso wirksame Kortikosteroidbehandlung ist Dexamethason 40 mg oral einmal täglich über 4 Tage. Bei den meisten Patienten steigt die Thrombozytenzahl innerhalb von 25 Tagen an. Bei einigen Patienten kann eine Reaktion jedoch 24 Wochen dauern. Wenn das Kortikosteroid nach dem Ansprechen verringert wird, kommt es bei den meisten erwachsenen Patienten zu einem Rückfall. Wiederholte Kortikosteroidbehandlungen können wirksam sein, erhöhen aber das Risiko von unerwünschten Wirkungen. Kortikosteroide sollten gewöhnlich nicht über die ersten Monate hinaus eingenommen werden; um eine Splenektomie zu vermeiden, können andere Arzneimittel versucht werden.

Orale Kortikosteroide oder i.v. Immunglobulin oder i.v. Anti-Immunglobulin-D können auch verabreicht werden, wenn eine vorübergehende Erhöhung der Thrombozytenzahl notwendig wird, z. B. bei Zahnextraktionen, Geburten, operativen oder anderen invasiven Eingriffen. IVIG oder IV-Anti-D-Immunglobulin sind auch nützlich bei lebensbedrohlichen Blutungen bei ITP, werden jedoch nur selten zur chronischen Behandlung eingesetzt, da ihr Ansprechen nur wenige Tage bis Wochen andauern kann.

Eine Splenektomie führt bei etwa zwei Dritteln der Patienten, die nach anfänglicher Behandlung mit Kortikosteroiden einen Rückfall hatten, zu einer vollständigen Remission. Die Splenektomie ist in der Regel Patienten mit schwerer Thrombozytopenie (z. B. < 15.000/mcL) vorbehalten, bei denen das Blutungsrisiko mit einer medizinischen Therapie nicht kontrolliert werden kann. Wenn die Thrombozytopenie mit medizinischen Therapien der zweiten Wahl kontrolliert werden kann, ist eine Splenektomie oft nicht notwendig (1). Eine Splenektomie führt zu einem erhöhten Risiko für Thrombose und Infektionen (insbesondere gekapselte Bakterien wie Pneumokokken); die Patienten benötigen Impfungen gegen Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae und Neisseria meningitidis (idealerweise > 2 Wochen vor dem Eingriff).

Second-line-medizinische Therapien

Für Patienten mit Immunthrombozytopenie stehen medikamentöse Zweitlinientherapien zur Verfügung.

  • Die versuchen Splenektomie in der Hoffnung auf eine spontane Remission zu verschieben

  • Die keine Kandidaten für Splenektomie sind oder diese verweigern

  • Bei denen eine Splenektomie nicht wirksam war

Die Thrombozytenzahl liegt bei diesen Patienten meist bei < 10.000 bis 20.000/mcL (das Blutungsrisiko ist damit erhöht). Behandlungen der 2. Wahl umfassen Thrombopoetinrezeptoragonisten, Rituximab, Fostamatinib oder andere Immunsuppressiva.

In > 85% der Fälle sprechen die Patienten auf Thrombopoetinrezeptoragonisten an, wie z. B. auf Romiplostim 1–10 Mikrogramm/kg subkutan einmal pro Woche und Eltrombopag 25–75 mg oral einmal täglich. Allerdings müssen Thrombopoetinrezeptoragonisten kontinuierlich verabreicht werden, um die Thrombozytenzahl auf > 50.000/mcL zu halten.

Rituximab (375 mg/m2 i.v. einmal pro Woche über 4 Wochen) hat eine Ansprechrate von 57%, aber nur 21% der erwachsenen Patienten sind auch nach 5 Jahren noch in der Remission (2).

Fostamatinib, ein Milztyrosinkinase-Inhibitor, hat eine berichtete Ansprechrate von 18% (3). Die Dosis beträgt 100 mg p.o. 2-mal täglich und steigt nach 1 Monat auf 150 mg 2-mal täglich an, wenn die Thrombozytenzahl nicht auf > 50.000/mcL angestiegen ist.

Eine stärkere Immunsuppression kann mit Arzneimitteln wie Cyclophosphamid, Mycophenolat und Azathioprin bei Patienten notwendig werden, die auf andere Arzneimittel nicht reagieren und eine schwere symptomatische Thrombozytopenie zeigen.

Lebensbedrohliche Blutung bei ITP

Bei Kindern oder Erwachsenen mit Immunthrombozytoponie und lebensbedrohlichen Blutungen wird eine schnelle phagozytische Blockade versucht, indem man IVIG 1 g/kg einmal täglich für 1 bis 2 Tage oder, bei Rh-positiven Patienten, eine Einzeldosis IV Anti-D-Immunglobulin 75 mcg/kg verabreicht. IV-Anti-D-Immunglobulin ist nur bei Patienten wirksam, die keine Splenektomie hatten und mit schweren Komplikationen wie schwerer Hämolyse und disseminierter intravasaler Gerinnung verbunden sein können. Meist führt dies zu einem Anstieg der Thrombozyten innerhalb von 2-4 Tagen, allerdings hält der Effekt nur für 2-4 Wochen an.

Hoch dosiertes Methylprednisolon (1 g i.v. einmal täglich für 3 Tage) ist einfacher zu verabreichen als i.v. Immunglobulin oder i.v. Anti-Immunglobulin-D, aber möglicherweise weniger wirksam. Patienten mit Immunthrombozytopenie und lebensbedrohlichen Blutungen erhalten darüber hinaus Thrombozytentransfusionen. Diese werden jedoch nicht prophylaktisch verabreicht.

Vincristin (1,4 mg/m2; maximale Dosis von 2 mg) wurde auch in Notfallsituationen verwendet.

Behandlung von Kindern mit ITP

Die Behandlung von Kindern erfolgt üblicherweise rein supportiv, da sich die Thrombozytopenie meist spontan zurückbildet. Auch noch Monate oder Jahre nach dem Auftreten einer Thrombozytopenie sind bei Kindern Spontanremissionen häufig. Im Falle von Schleimhautblutungen werden Kortikosteroide oder i.v. Immunglobuline eingesetzt. Die Gabe von Kortikosteroiden und i.v. Immunglobulinen wird kontrovers diskutiert, da es hierbei zwar zu einem Anstieg der Thrombozytenwerte kommt, der klinische Verlauf jedoch meistens nicht beeinflusst wird. Eine Splenektomie wird bei Kindern nur sehr selten durchgeführt. Ist die Thrombozytopenie jedoch schwerwiegend und symptomatisch für > 6 Monate, dann werden Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten (romiplostim, eltrombopag) in Betracht gezogen.

Behandlungshinweise

  • 1. Neunert C, Lim W, Crowther M, et al: The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood 117:4190–4207, 2011.

  • 2. Patel VL, Mahevas M, Lee SY, et al: Outcomes 5 years after response to rituximab therapy in children and adults with immune thrombocytopenia. Blood 119:5989–5995, 2012.

  • 3. Bussel J, Arnold DM, Grossbard E, et al: Fostamatinib for the treatment of adult persistent and chronic immune thrombocytopenia: Results of two phase 3, randomized, placebo‐controlled trials. Am J Hematology 93: 921–930, 2018.

Wichtige Punkte

  • Das Immunsystem baut Thrombozyten im Blutkreislauf ab und greift gleichzeitig Knochenmarkmegakaryozyten an, wodurch die Thrombozytenproduktion verringert wird.

  • Andere mögliche Ursachen für eine isolierte Thrombozytopenie (z. B. Arzneimittel, Alkohol, lymphoproliferative Erkrankungen, anderen Autoimmunerkrankungen, virale Infektionen) müssen ausgeschlossen werden.

  • Kinder haben in der Regel Spontanremissionen; bei Erwachsenen kann es im ersten Jahr zu Spontanremissionen kommen, die jedoch seltener (etwa 30%) auftreten als bei Kindern.

  • In der First-Line-Behandlung von Blutungen oder schwerer Thrombozytopenie werden Kortikosteroide (und manchmal i.v. Immunglobulin oder i.v. Anti-Immunglobulin-D) gegeben.

  • Eine Splenektomie ist oft wirksam, aber Patienten vorbehalten, bei denen eine medikamentöse Therapie unwirksam ist oder die bereits seit 12 Monaten erkrankt sind.

  • Thrombozytentransfusionen werden nur bei lebensbedrohlichen Blutungen durchgeführt.

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