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Chronische myeloische Leukämie (CML)

(Chronische granulozytäre Leukämie; chronische myelozytäre Leukämie; chronische myelozytäre Leukämie)

Von

Jerry L. Spivak

, MD, Center for the Chronic Myeloproliferative Disorders, Johns Hopkins University School of Medicine

Inhalt zuletzt geändert Feb 2017
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Quellen zum Thema

Die chronische myeloische Leukämie (CML) ist Folge einer malignen Transformation und klonalen Myeloproliferation einer pluripotenten Stammzelle und durch eine starke Überproduktion unreifer Granulozyten charakterisiert. Sie ist initial asymptomatisch und schleichend progredient. Das erste chronische Stadium geht mit unspezifischen Symptomen einher (Schwäche, Appetitverlust, Gewichtsverlust). Es folgt eine akzelerierte Phase oder Blastenphase mit deutlicheren klinischen Zeichen (Splenomegalie, Blässe, Neigung zu Hämatomen und Blutungen, Fieber, Lymphadenopathie sowie Hautveränderungen). Periphere Blutausstriche, das Knochenmarkaspirat, die Beckenstanze und der Nachweis des Philadelphia-Chromosoms bestätigen die Diagnose. Die Behandlung besteht aus Imatinib, (Anmerkung der Redaktion: auch Dasatinib, Nilotinib oder Bosutinib), welche das Ansprechen und die Überlebensdauer signifikant verbessern. Jedoch ist unklar, inwieweit durch Imatinib echte Heilungen erreicht werden können. Myelosuppressive Arzneimittel (z. B. Hydroxyharnstoff), Stammzelltransplantation oder Interferon alpha werden weiterhin eingesetzt.

Die CML macht etwa 15% aller Leukämien im Erwachsenenalter aus. Sie kann in jedem Alter auftreten, obwohl eine Krankheit vor dem 10. Lebensjahr eher ungewöhnlich ist. Das mediane Alter bei Diagnose liegt zwischen 45 und 55 Jahren. Die Krankheit betrifft beide Geschlechter gleichermaßen.

Pathophysiologie

Klassische CML wird durch eine Translokation induziert, die als Philadelphia (Ph) Chromosom bekannt ist. Hierbei handelt es sich um eine reziproke Translokation t(9;22), bei der ein Stück des Chromosoms 9, welches das Onkogen c-abl enthält, auf das Chromosom 22 transloziert wird und dabei mit dem BCR-Gen fusioniert. Das Fusionsgen BCR-ABL ist essentiell für die Pathogenese und Expression von CML und führt zur Produktion einer spezifischen konstitutiven Tyrosinkinase. Die CML tritt auf, wenn eine abnorme pluripotente hämatopoetische Progenitorzelle große Mengen an Granulozyten produziert. Zunächst ist nur das Knochenmark betroffen, später treten jedoch auch extramedulläre Manifestationen (z. B. in der Milz und Leber) auf. Obwohl die Granulozytenproduktion dominiert, betrifft der neoplastische Klon auch die Erythrozyten, Megakaryozyten, Monozyten und zum Teil auch T- und B-Zellen. Die normalen Stammzellen werden unterdrückt, können jedoch nach medikamentöser Suppression des CML-Klons ihre Funktion wiederaufnehmen.

Die CML verläuft in 3 Phasen:

  • Chronische Phase: initiale, indolente Phase, die Monate oder Jahre dauern kann.

  • Akzelerierte Phase: Therapieversagen, Verschlechterung der Anämie, progressive Thrombozytopenie oder Thrombozytose, anhaltende oder sich verschlechternde Splenomegalie, klonale Entwicklung, Zunahme der Basophilen im Blut und der Blasten im Knochenmark oder Blut

  • Blastenphase (Blastenkrise): Akkumulation von Blasten an extramedullären Stellen (z. B. Knochen, ZNS, Lymphknoten, Haut), Blastenzunahme von > 20% im Blut oder Knochenmark

Die Blastenphase führt zu fulminanten Komplikationen, die denen von akuten Leukämien gleichkommen, darunter Sepsis und Blutungen. Bei einigen Patienten entwickelt sich die chronische Phase direkt weiter zur Blastenphase.

Symptome und Beschwerden

Der Krankheitsbeginn ist oft asymptomatisch, und es treten schleichend unspezifische Symptome auf (z. B. Müdigkeit, Schwäche, Appetit- und Gewichtsverlust, Fieber, Nachtschweiß und abdominelles Völlegefühl), die eine klinische Abklärung erfordern. Zu Beginn sind Blässe, Blutungen, Neigung zu Hämatomen und Lymphadenopathie nur selten. Häufig (in 60–70% der Fälle) tritt jedoch eine mäßige oder in Einzelfällen auch extreme Splenomegalie auf.

Mit fortschreitendem Krankheitsverlauf kann die Splenomegalie zunehmen, und es können Blässe und Blutungen auftreten. Fieber, deutliche Lymphadenopathie und makulopapuläre Hautveränderungen sind prognostisch ungünstige Symptome.

Diagnose

  • Blutbild und peripherer Blutausstrich

  • Untersuchung des Knochenmarks

  • Zytogenetische Untersuchungen (Ph-Chromosom)

Die CML wird meist zufällig infolge eines Routineblutbilds oder bei der Abklärung einer Splenomegalie diagnostiziert. Die Anzahl der Granulozyten ist erhöht, jedoch bei asymptomatischen Patienten meist < 50.000/μl; bei symptomatischen Patienten können die Granulozytenwerte zwischen 200.000/μl und 1.000.000/μl liegen. Die Thrombozytenzahl ist normal oder leicht erhöht. Der Hb-Wert beträgt gewöhnlich > 10 g/dl.

Periphere Blutausstriche dienen der Differenzierung zwischen CML und Leukozytosen anderer Genese. Bei CML zeigt der periphere Ausstrich überwiegend unreife Granulozyten sowie eine absolute Eosinophilie und Basophilie. Bei Patienten mit Leukozytenzahl ≤ 50.000/μl und sogar einige mit höheren Leukozytenwerten, können unreife Granulozyten nicht gesehen werden, was das Fehlen von unreifen Granulozyten nicht diagnostisch macht. Eine Leukozytose infolge einer Myelofibrose ist meist mit kernhaltigen Erythrozyten, Tränentropfen-Erythrozyten, Anämie und Thrombozytopenie assoziiert. Leukämoid-Reaktion, definiert als Neutrophilenzahl > 50.000/ml, die nicht durch maligne Transformation einer hämatopoetischen Stammzelle verursacht wird, kann aus einer Vielzahl von Ursachen (z. B. Krebs, Infektion, Entzündung, andere Stimuli wie Blutung, Drogen oder Elektroschock) resultieren . Normalerweise ist die Ursache offensichtlich, aber scheinbare gutartige Neutrophilie kann durch chronische neutrophile Leukämie oder CML nachgeahmt werden.

Bei der CML ist der Index der alkalischen Leukozytenphosphatase gewöhnlich niedrig, bei leukämoiden Reaktionen jedoch erhöht. Zur Beurteilung des Karyotyps, der Zellularität und dem Grad der Myelofibrose sollte eine Knochenmarkpunktion durchgeführt werden.

Die Diagnose wird durch das Auffinden des Ph-Chromosoms in Proben bestätigt, die mit zytogenetischen oder molekularen Untersuchungen untersucht wurden. Die klassische ph-zytogenetische Anomalie fehlt bei 5% der Patienten, aber die Verwendung von Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT - PCR) kann die Diagnose bestätigen.

Wenn die Krankheit in die akzelerierte Phase übergeht, entwickeln sich meistens eine Anämie und Thrombozytopenie. Der Anteil der Basophilen kann bisweilen ansteigen, und es kann eine granulozytäre Reifungsstörung auftreten. Der Anteil der unreifen Zellen und der Index der alkalischen Leukozytenphosphatase können ansteigen. Im Knochenmark kann sich eine Myelofibrose entwickeln, und Sideroblasten können auftreten. Die Entwicklung des neoplastischen Klons geht unter Umständen mit der Ausbildung von zusätzlichen Chromosomenanomalien (z. B. zusätzliches Philadelphia-Chromosom, Trisomie 8 oder Isochromosom 17) einher.

Im weiteren Verlauf kann sich die myeloische (60% der Fälle), lymphatische (30%) oder megakaryozytäre (10%) Form der Blastenphase entwickeln. Bei 80% dieser Patienten treten zusätzliche Chromosomenanomalien auf.

Prognose

Mit Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate nach Diagnose der chronischen Phase einer CML > 90%. Bevor Imatinib zum Einsatz kam, verstarben 5–10% der Patienten innerhalb von 2 Jahren nach Diagnosestellung. Pro Folgejahr verstarben weitere 10–15%. Das mittlere Überleben lag bei 4–7 Jahren. Die meisten Todesfälle (90%) traten infolge einer Blastenphase oder einer akzelerierten Phase auf. Das mediane Überleben in dieser Krankheitsphase betrug 3–6 Monate, konnte jedoch bei Erreichen einer Remission länger sein.

Ph-Chromosom-negative CML, chronische neutrophile Leukämie und chronische myelomonozytische Leukämie haben eine schlechtere Prognose als Ph-Chromosom-positive CML und werden als myelodysplastisches Syndrom angesehen.

Therapie

  • Ein Tyrosinkinase-Inhibitor, gegentlich in Kombination mit Chemotherapie

  • Gelegentlich Stammzelltransplantation

Mit Ausnahme der Fälle, bei denen eine Stammzelltransplantation erfolgreich durchgeführt werden kann, ist die Behandlung nicht kurativ. Wenn jedoch Tyrosinkinase-Inhibitoren verwendet werden, ist das Überleben deutlich verlängert (Anmerkung der Redaktion: und liegt nach 5 Jahren bei 90%). Nach Ende der Tryrosinkinase-Inhibitoren-Gabe bleiben einige Patienten in der Remission. Die Dauer dieser Remissionen ist noch nicht bekannt.

Imatinib, Dasatinib und Nilotinib hemmen die spezifischen Tyrosinkinase, die sich aus der BCR-ABL Genprodukt. Tryrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) sind bei Patienten mit Ph-positiver CML im Hinblick auf das Erreichen von klinischen und zytogenetischen Remissionen sehr effektiv und anderen Regimen deutlich überlegen (z. B. Interferon mit oder ohne Cytarabin). Imatinib und die anderen Tyrosinkinase-Inhibitoren sind auch anderen Behandlungsansätzen in der akzelerierten Phase und Blastenphase überlegen. Die Kombination aus Chemotherapie und Tyrosinkinase-Inhibitoren zeigt bei der Blastenphase höhere Ansprechraten als beide Behandlungsmodalitäten jeweils allein. Die Therapie ist sehr gut verträglich. Die hohe Rate von dauerhaften kompletten Remissionen bei einer Behandlung mit TKI hat Hoffnungen auf Heilung dieser Krankheit geweckt. Allerdings sind die Genprodukte einiger BCR-ABL-Mutationen, besonders die T315I-Mutation, resistent gegenüber gegenwärtigen TKIs und weiterhin sehr schwer zu kontrollieren. Ponatinib hat Aktivität bei Patienten mit der T315I-Mutation.

Ältere Chemotherapieregime werden bei Patienten mit BCR-ABL-negativer CML oder Patienten mit einem Rezidiv nach dem Einsatz eines TKIs oder in Blastenphasen eingesetzt. Hierbei finden meist Busulfan, Hydroxyharnstoff oder Interferon Anwendung.

Hydroxyharnstoff ist am leichtesten einzusetzen und zeigt die wenigsten Nebenwirkungen. Die Initialdosis beträgt im Allgemeinen 500–1000 mg p.o. zweimal täglich. Die Dosis wird den Ergebnissen der regelmäßigen Blutkontrollen (alle 1–2 Wochen) entsprechend angepasst. Busulfan verursacht oft eine unerwartete allgemeine Myelosuppression, und rekombinantes Interferon verursacht ein grippeähnliches Syndrom, das für Patienten häufig nicht akzeptabel ist. Die pegylierte Form von Interferon ist besser verträglich und für Patienten akzeptabler.

Der Hauptvorteil von Hydroxyharnstoff, Busulfan und Interferon ist die Verringerung der beunruhigenden Splenomegalie und Adenopathie und die Kontrolle der Tumorlast, um die Inzidenz von Tumorlyse und Gicht zu reduzieren. Keine dieser Therapien verlängert das mediane Überleben im Vergleich zu unbehandelten Patienten um > 1 Jahr. Da mit der Therapie im Wesentlichen die Krankheitssymptome reduziert werden sollen, wird sie bei signifikanter Toxizität abgesetzt.

Allogene Stammzelltransplantation kann bei therapierefraktären Patienten von Nutzen sein.

Eine Milzbestrahlung wird nur noch selten angewandt, jedoch kann sie bei refraktärer CML oder Patienten in der Terminalphase mit ausgeprägter Splenomegalie sinnvoll sein. Die Absolutdosis beträgt meist 6–10 Gy, aufgeteilt in Einzeldosen von 0,25–2 Gy/Tag. Die Behandlung muss mit sehr niedrigen Dosen und unter sorgfältiger Kontrolle der Leukozytenzahlen beginnen, das Ansprechen darauf ist jedoch meist enttäuschend.

Ist die Splenomegalie durch Chemotherapie oder Bestrahlung nicht ausreichend behandelbar, so können durch eine Splenektomie die abdominellen Beschwerden und die Transfusionsbedürftigkeit vermindert und eine Thrombozytopenie verbessert werden. Eine Splenektomie beeinflusst nicht wesentlich den Krankheitsverlauf der chronische Phase der CML.

Wichtige Punkte

  • Bei CML kommt das Philadelphia-Chromosom vor, das Folge einer chromosomalen Translokation ist.

  • Mithilfe eines peripheren Blutausstrichs (der typischerweise unreife Granulozyten, Basophilie und Eosinophilie aufweist) kann eine CML von Leukozytosen anderer Ursachen (z. B. Leukozytose durch Krebs, Infektion oder Myelofibrose) unterschieden werden.

  • Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib verlängern die Remission von CML deutlich und können sogar heilend wirken.

  • Während der Blastenphase kann eine Chemotherapie nützlich sein.

  • Eine Stammzelltransplantation kann Patienten helfen, die nicht auf die medikamentöse Therapie ansprechen oder die sich in der akzelerierten oder Blastenphase befinden.

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