Ovarial-, Eileiter- und Peritonealkarzinom

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Bei Verdacht auf ein Karzinom im Frühstadium ist die erste diagnostische Maßnahme eine Ultraschalluntersuchung; folgende Befunde weisen auf eine maligne Erkrankung hin:

• Eine solide Komponente

• Oberflächenausstülpungen

• Größe > 6 cm

• Irreguläre Form

• Niedriger Gefäßwiderstand in der transvaginalen Dopplersonographie

Bei Verdacht auf ein Karzinom im fortgeschrittenen Stadium (z. B. aufgrund eines Aszites, aufgeblähten Abdomens oder einer Nodularität oder Fixierung, die während der körperlichen Untersuchung festgestellt wurde) wird präoperativ meist ein CT oder MRT durchgeführt, um Ausmaß der Tumorerkrankung zu ermitteln.

Zu den Tumormarkern für nichtepitheliale Tumoren (z. B. Keimzelltumoren, Stromatumoren) gehören die Beta-Untereinheit des humanen Choriongonadotropins (beta-hCG), Milchsäuredehydrogenase (LDH), Alpha-Fetoprotein und Inhibin; sie werden in der Regel bei jungen Patienten gemessen, die ein höheres Risiko für diese Krebsarten haben. CA 125 wird ebenfalls gemessen. Bei perimenopausalen und postmenopausalen Patientinnen wird nur CA 125 gemessen, weil in dieser Altersgruppe die meisten Ovarialkarzinome epitheliale Tumoren sind. CA 125 ist bei 80% der fortgeschrittenen epithelialen Ovarialkarzinome erhöht, kann aber in frühen Stadien im Normbereich liegen. Auch bei Endometriose, entzündlichen Beckenerkrankungen, Schwangerschaft, Myomen, Bauchfellentzündungen oder nichtovariellem Peritonealkrebs kann dieser Marker leicht erhöht sein.

Eine gemischte solide und zystische Beckenmasse bei postmenopausalen Frauen, insbesondere wenn der CA 125-Wert erhöht ist, weckt den Verdacht auf ein Ovarialkarzinom.

Eine Biopsie wird nicht routinemäßig empfohlen, es sei denn, der Patient ist kein Kandidat für einen chirurgischen Eingriff, da dies zu einem Austreten von Zellen und einem Upstaging des Krebses führen kann. Wenn eine Biopsie durchgeführt wird, werden Proben selten durch eine Nadelbiopsie bei Raumforderungen oder durch eine Nadelaspiration bei Aszitesflüssigkeit gewonnen.

Bei Raumforderungen, die im Ultraschall gutartig erscheinen, wird die Ultraschalluntersuchung nach 6 Wochen und dann alle 3–6 Monate wiederholt, bis sie bestätigt, dass sich keine bösartigen Merkmale entwickeln. Gutartig erscheinende Raumforderungen sind z. B. reife zystische Teratome (Dermoidzysten), follikuläre Zysten oder Endometriome. Unbestimmte Raumforderungen können eine explorative Operation und eine unilaterale Salpingo-Oophorektomie zur Bestätigung der Histologie erfordern.

Ovarialkarzinom wird intraoperativ in Stadien eingeteilt (siehe Tabelle FIGO chirurgische Inszenierung von Eierstock, Eileiter und Peritonealkarzinom).

Bei Verdacht auf ein Karzinom im Frühstadium erfolgt die Stadieneinteilung mittels Laparoskopie oder robotergeführter laparoskopischer Chirurgie. Andernfalls ist eine abdominale Mittellinieninzision erforderlich, die einen adäquaten Zugang zum oberen Abdomen erlaubt.

Die Staging-Verfahren umfasst die Hysterektomie und die bilaterale Salpingo-Oophorektomie. Alle peritonealen Oberflächen, die Zwerchfellhälften und die Organe des Abdomens und des Beckens werden inspiziert und palpiert. Es wird Spülungsflüssigkeit vom Becken (Douglas’scher Raum), den intraabdominalen Rinnen und paradiaphragmal gewonnen, und multiple Peritonealbiopsien werden im mittleren und lateralen Becken und Abdomen entnommen. In frühen Tumorstadien wird das infrakolische Omentum reseziert und eine pelvine und paraaortale Lymphadenektomie durchgeführt. Eine Sentinel-Lymphknoten-Biopsie wird bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom nicht routinemäßig durchgeführt.

Krebserkrankungen werden auch histologisch eingestuft, und epitheliale Ovarialkarzinome werden als niedriggradig (Grad 1) oder hochgradig (Grad 2 oder 3) klassifiziert.

Das chirurgische Vorgehen bei Eierstock-, Eileiter- und Bauchfellkrebs umfasst die Stadieneinteilung und die Zytoreduktion (alle sichtbar betroffenen Gewebe werden nach Möglichkeit chirurgisch entfernt). Die Zytoreduktion ist mit einer verlängerten Überlebenszeit verbunden; das Volumen der nach der Zytoreduktion verbleibenden Resterkrankung korreliert umgekehrt mit der Überlebenszeit.

Zytoreduktive Chirurgie bei Eierstockkrebs umfasst in der Regel

• Suprakolische Omentumresektion, manchmal mit Resektion des Rektosigmoids (meist mit Anlage einer primären Anastomose)

• Radikales Peritonealstripping

• Resektion von Zwerchfell-Peritoneum oder Splenektomie

Zytoreduktion kann sein

• Komplett: Zytoreduktion auf keine grob sichtbare Krankheit

• Optimal: Zytoreduktion mit Resterkrankung ≤ 1 cm des maximalen Tumordurchmessers, wie von der Gynäkologischen Onkologiegruppe definiert

• Suboptimal: Zytoreduktion mit sichtbaren Tumorknoten > 1 cm verbleibend

Da die Zytoreduktion mit einem erhöhten Überleben assoziiert ist, ist es wichtig, voraussagen zu können, wann eine Zytoreduktion bis zu keiner großen Resterkrankung durchgeführt werden kann, aber dies ist schwierig. Es gibt keine einheitlichen Kriterien.

Eine optimale Zytoreduktion ist weniger wahrscheinlich, wenn die Patienten Folgendes haben:

• Schlechter Leistungsstand

• Alter > 60 Jahre

• American Society of Anesthesiologists physischer Status 3 oder 4

• Medizinische Komorbiditäten

• Schlechter Ernährungszustand

• Extra-abdominale Krankheit

• Große Tumormasse

• Beteiligung des Dickdarms

• Metastasen zu retroperitonealen Lymphknoten oberhalb der Nierengefäße und > 1 cm in größter Ausdehnung

• Parenchymale Leberbeteiligung

• Ein präoperatives CA 125 > 500 U/ml

Der Fagotti-Score, basierend auf 7 laparoskopischen Befunden, kann helfen, die Wahrscheinlichkeit einer optimalen Zytoreduktion bei Patienten mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom vorherzusagen. Dieses Bewertungssystem weist einen Wert von 0 oder 2 zu, abhängig davon, ob an bestimmten Orten Krankheit vorliegt. Bei Patienten mit einem Score ≥ 10 ist eine optimale Zytoreduktion sehr unwahrscheinlich. Wenn sie < 10 erreichen, gelten sie als Kandidaten für die zytoreduktive Chirurgie (2).

Eine diagnostische Laparoskopie vor der Laparotomie kann den Patientinnen eine unnötige Laparotomie ersparen, die zu einer suboptimalen Zytoreduktion führen würde. Die Laparoskopie ermöglicht es dem Arzt, eine Gewebebiopsie durchzuführen, eine definitive Diagnose zu stellen und die Biopsieprobe zu analysieren. So können Patienten, die nicht für eine Zytoreduktion in Frage kommen, früher mit der Chemotherapie beginnen. Laparoskopische Befunde, die darauf hinweisen, dass eine optimale Zytoreduktion unwahrscheinlich ist, umfassen

• "Omental cake"

• Umfangreiche Peritoneal- oder Zwerchfellkarzinose

• Mesenteriale Retraktion

• Darm- und Darminfiltration

• Oberflächliche Metastasierung von Milz und/oder Leber

Bei den meisten Patientinnen mit neu diagnostiziertem Ovarialkarzinom hat sich die Krankheit bereits auf das gesamte Peritoneum ausgebreitet; daher umfasst die Behandlung eine der folgenden Maßnahmen (siehe Tabelle Postoperative Behandlung des Ovarialkarzinoms nach Stadium und Typ):

• Staging und Zytoreduktion, gefolgt von 6 Zyklen einer i.v. Chemotherapie

• 3 Zyklen neoadjuvanter Chemotherapie, gefolgt von einer Operation und 3 weiteren Chemotherapiezyklen

Die Standardchemotherapie besteht aus 6 Zyklen Paclitaxel und Carboplatin. Je nach Patienten- und Tumoreigenschaften können auch andere Wirkstoffe eingesetzt werden.

Für bestimmte Patienten mit einem höheren Rezidivrisiko (z. B. solche mit Pleuraergüssen oder Aszites und ohne BRCA-Mutation) ist es eine Option, Bevacizumab zur Chemotherapie hinzuzufügen und als Erhaltungstherapie fortzusetzen.

Die Primärtherapie für Patientinnen mit neu diagnostiziertem epithelialen Eierstock-, Eileiter- oder Peritonealkrebs im Stadium IIB-IV, die sich einer primären zytoreduktiven Operation unterziehen, besteht aus 6 Zyklen Chemotherapie (Paclitaxel plus Carboplatin) plus Bevacizumab. Eine 15-monatige Bevacizumab-Therapie ist der Standard der Behandlung, basierend auf einer multizentrischen, randomisierten, offenen Phase-III-Studie, die keinen Unterschied im progressionsfreien Überleben oder im Gesamtüberleben bei Patienten, die 15 bzw. 30 Monate lang behandelt wurden, ergab (3).

PARP-Enzyme (Polyadenosindiphosphat-Ribose-Polymerase) sind essenziell für die Reparatur von Einzelstrangbrüchen in der DNA. Die Hemmung der PARP-Enzyme führt zu anhaltenden Einzelstrangbrüchen, die bei der DNA-Replikation zu Doppelstrangbrüchen führen und letztlich den Tod der Tumorzellen bewirken.

In mehreren klinischen Studien verbesserte ein PARP-Inhibitor (PARPi) nach einer Chemotherapie das progressionsfreie Überleben von Frauen mit serösem oder hochgradigem endometrioidem Ovarialkarzinom, die eine Erstlinien-Chemotherapie abgeschlossen hatten, auch wenn sie keine BRCA1- oder BRCA2-Mutation hatten (4, 5, 6, 7).

In zwei placebokontrollierten Studien wurde die Erhaltungstherapie mit einem PARP-Inhibitor (PARPi) bei Patienten bewertet, die auf eine Erstlinientherapie mit Platin angesprochen hatten. Die SOLO1-Studie untersuchte Olaparib bei Patientinnen mit somatischem und Keimbahn-BRCAm (8), und die PRIMA/ENGOT-Ov26-Studie untersuchte Niraparib bei Patientinnen mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem Ovarialkarzinom (nicht beschränkt auf BRCAm-Trägerinnen [5]).

Eine internationale randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie (PAOLA-1) bei neu diagnostiziertem fortgeschrittenem, hochgradigem Eierstockkrebs untersuchte die zusätzliche Behandlung mit Olaparib (einem PARPi) nach Ansprechen auf eine Erstlinien-Chemotherapie mit Platin-Taxanen plus Bevacizumab. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem Operationsergebnis oder ihrem BRCA-Mutationsstatus berücksichtigt. Die zusätzliche Gabe von Olaparib zur Erhaltungstherapie brachte einen signifikanten Vorteil für das progressionsfreie Überleben, der bei Patienten mit homologer Rekombinationsdefizienz (HRD)-positiven Tumoren, einschließlich solcher ohne BRCA-Mutation, erheblich war (9).

An der VELIA-Studie nahmen Patientinnen mit zuvor unbehandeltem hochgradigem serösem Ovarialkarzinom im Stadium III oder IV teil. In dieser dreiarmigen Studie wurde die Standard-Chemotherapie allein gegenüber der Standard-Chemotherapie plus Veliparib gegenüber der Standard-Chemotherapie plus Veliparib gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Veliparib verglichen (4). Das progressionsfreie Überleben war am längsten bei Veliparib-Chemotherapie plus Veliparib-Erhaltungstherapie.

Die intraperitoneale Chemotherapie mit einem Katheter wurde als Alternative zur i.v. Chemotherapie vorgeschlagen. Bei der intraperitonealen Chemotherapie werden die Chemotherapeutika direkt an die Peritonealoberfläche abgegeben und beseitigen so mikroskopische Restkrankheiten. Bei fortgeschrittenem Ovarialkarzinom scheint eine Kombinationsbehandlung mit intravenöser und intraperitonealer Chemotherapie das Gesamtüberleben nach einer primären zytoreduktiven Operation zu verlängern (10). Dieser Ansatz ist nicht ohne Komplikationen; katheterbedingte Komplikationen können seine Anwendung einschränken (11).

Die direkte Verabreichung von Chemotherapie in die Bauchhöhle unter hyperthermischen Bedingungen (HIPEC) intraoperativ nach der Zytoreduktion wurde bei Patienten mit Dickdarmkrebs eingesetzt und wird derzeit für Eierstockkrebs untersucht. Der potenzielle Nutzen von HIPEC ist eine erhöhte Sensitivität gegenüber der Chemotherapie durch Beeinträchtigung der DNA-Reparatur, Induktion der Apoptose und Aktivierung von Hitzeschockproteinen.

Selbst wenn durch Chemotherapie eine komplette klinische Remission erreicht wird (d. h. unauffällige körperliche Untersuchung, normale CA-125-Serumwerte, unauffälliges Abdomen- und Becken-CT), haben etwa 50% der Patientinnen mit Stadium III oder IV noch restlichen Tumor. Bei persistierender CA-125-Erhöhung haben noch 90–95% der Patientinnen Resttumor.

Das Rezidiv eines Ovarialkarzinoms kann serologisch mit Tumormarkern (z. B. CA 125) und/oder durch radiologische Anzeichen einer Progression nachgewiesen werden. Die Behandlung eines Rezidivs hängt von der Zeit ab, die zwischen dem Abschluss der platinbasierten Behandlung und der Entdeckung eines Rezidivs liegt (platinfreies Intervall [PFI]):

• Ein PFI von ≥ 6 Monaten deutet auf eine platinsensitive Erkrankung hin.

• Ein PFI von < 6 Monaten deutet auf eine platinresistente Erkrankung hin.

Die wichtigste Behandlung für Patientinnen mit rezidivierendem Ovarialkarzinom war bisher die systemische Therapie. Tritt ein Tumorrezidiv oder ein Progress nach effektiver Chemotherapie auf, wird die Chemotherapie wieder aufgenommen. Nützliche Arzneimittel für Ovarialkarzinome können liposomales Doxorubicin, Docetaxel, Paclitaxel, Gemcitabin, Bevacizumab und eine Kombination von Cyclophosphamid plus Bevacizumab oder von Gemcitabin plus Cisplatin (12) sein. Die gezielte Therapie mit Biologika werden derzeit in Studien untersucht.

Wenn ein platinempfindliches Ovarialkarzinom erneut auftritt, wird ein PARP-Inhibitor - Olaparib, Niraparib oder Rucaparib - zur Erhaltungstherapie eingesetzt (13, 14).

Bei Patientinnen mit rezidivierendem hochgradigem serösem oder endometrioidem Ovarialkarzinom mit platinsensiblen Tumoren und einer BRCA1- oder BRCA2-Mutation ergab eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie (SOLO2/ENGOT-Ov21), dass Olaparib im Vergleich zu Placebo zu einem längeren progressionsfreien Überleben führte. Obwohl die statistische Signifikanz für das Gesamtüberleben (OS) nicht erreicht wurde, konnte bei den mit Olaparib behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo eine mediane Verlängerung des OS um 12,9 Monate festgestellt werden, was auch den Einsatz von Olaparib als Erhaltungstherapie bei diesen Patienten unterstützen könnte (15).

Randomisierte Studien zur sekundären zytoreduktiven Operation bei Patientinnen mit platinsensitivem Ovarialkarzinom haben zu unterschiedlichen Ergebnissen geführt. In mehreren Studien wurde die chirurgische Zytoreduktion mit anschließender Chemotherapie mit der alleinigen Chemotherapie verglichen. In einer Studie (GOG-0213) verlängerte sich die Gesamtüberlebenszeit nicht, aber in anderen Studien kam es zu einer signifikanten Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit (in DESKTOP III, 53,7 gegenüber 46,0 Monaten) oder der progressionsfreien Überlebenszeit (bei SOC-1, 17,4 versus 11,9 Monate [16, 17, 18]).

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Es gibt keinen Screening-Test für Eierstockkrebs. Frauen mit einem bekannten erblichen Risiko, wie diejenigen mit BRCA Mutationen, sollten genau beobachtet werden.

Eine Meta-Analyse von 51 Studien ergab, dass CA 125 eine Sensitivität von 79% und eine Spezifität von 78% hat (7)); Daher wird CA 125 nicht als Screening-Test für asymptomatische Frauen mit durchschnittlichem Risiko empfohlen.

Multimodales Screening wurde untersucht, hat sich aber nicht als wirksam erwiesen. In einer großen randomisierten Studie wurde ein jährliches multimodales Screening (CA 125, transvaginaler Ultraschall [TVUS]) mit keinem Screening verglichen. Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 16,3 Jahren wurden durch das multimodale Screening mehr Frauen mit Eierstock- oder Eileiterkrebs im Frühstadium entdeckt; die Zahl der Todesfälle aufgrund von Eierstock- oder Eileiterkrebs konnte jedoch nicht signifikant verringert werden (8).

Die meisten Brust- und Ovarialkarzinome treten sporadisch auf und werden nicht durch eine bekannte Genmutation verursacht; nur etwa 15% der Fälle von Ovarialkarzinom werden durch BRCA-Mutationen verursacht(9). Bei allen Frauen, bei denen ein Ovarial-, Eileiter- oder Peritonealkarzinom diagnostiziert wird, sollte jedoch eine Untersuchung auf ein erbliches Krebssyndrom in Betracht gezogen und das genetische Risiko ermittelt werden. Eine Keimbahn oder somatische BRCA1- oder BRCA2-Mutation kann die Behandlung und Erhaltungstherapie beeinflussen. Es sollte eine detaillierte persönliche und familiäre Anamnese anderer Krebsarten erhoben werden, um Frauen zu identifizieren, bei denen ein erbliches Krebssyndrom wahrscheinlicher ist (z. B. eines mit BRCA1- oder BRCA2-Mutationen, Lynch-Syndrom [erblicher nichtpolypöser kolorektaler Krebs]).

Frauen sollte auf Veränderungen im BRCA-Gen getestet werden, wenn die Familienanamnese eines der folgenden Merkmale aufweist:

• Diagnose eines Ovarialkarzinoms bei einer Verwandten 1. Grades vor dem 40. Lebensjahr

• Diagnose eines Mamma- oder Ovarialkarzinoms bei nur einer Verwandten 1. Grades, wenn das Karzinom vor dem 50. Lebensjahr diagnostiziert wurde

• Zwei Fälle von Ovarialkarzinom bei Verwandten 1. und 2. Grades derselben Linie

• Zwei Fälle von Mammakarzinom und ein Fall von Ovarialkarzinom bei Verwandten 1. und 2. Grades derselben Linie

• Ein Fall von Mammakarzinom und ein Fall von Ovarialkarzinom bei Verwandten 1. und 2. Grades derselben Linie, wenn das Mammakarzinom vor dem 40. Lebensjahr oder das Ovarialkarzinom vor dem 50. Lebensjahr diagnostiziert wurde

• Zwei Fälle von Mammakarzinom bei Verwandten 1. und 2. Grades derselben Linie, wenn beide Fälle vor dem 50. Lebensjahr diagnostiziert wurden

• Zwei Fälle von Mammakarzinom bei Verwandten 1. und 2. Grades derselben Linie, wenn ein Fall vor dem 40. Lebensjahr diagnostiziert wurde

Auch bei Ashkenazi-Jüdinnen mit einem Familienmitglied mit Mammakarzinom, das vor dem 50. Lebensjahr diagnostiziert wurde, oder mit Ovarialkarzinom sollte ein Test auf Mutation im BRCA-Gen in Betracht gezogen werden.

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