Die hormonelle Interaktion zwischen Hypothalamus, Hypophysenvorderlappen und Ovarien steuert das reproduktive System der Frau.
Der Hypothalamus sezerniert ein kleines Peptid namens Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH), auch bekannt als Luteinisierendes-Hormon-Releasing-Hormon.
GnRH steuert die Freisetzung der Gonadotropine luteinisierendes Hormon (LH) und Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) aus spezialisierten Zellen (Gonadotropen) im Hypophysenvorderlappen (siehe Abbildung Die Achse ZNS-Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Zielorgan). Diese Hormone werden in kurzen Stößen (Pulsen) alle 1–4 Stunden ausgeschüttet. LH und FSH fördern die Ovulation und stimulieren die Freisetzung der Geschlechtshormone Estradiol (ein Östrogen) und Progesteron durch die Ovarien.
Östrogene und Progesteron im zirkulierenden Blut sind fast ausschließlich an Plasmaproteine gebunden. Offenbar sind nur die freien Östrogene und das Progesteron biologisch aktiv. Sie stimulieren die Zielorgane des reproduktiven Systems (z. B. Uterus, Vagina) und die Brüste. Sie hemmen in der Regel die Gonadotropinsekretion (negatives Feedback), können aber in bestimmten Situationen (z. B. zum Zeitpunkt des Eisprungs) auch die Gonadotropinsekretion anregen.
Achse Zentralnervensystem-Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Zielorgan.
Ovarielle Hormone wirken direkt und indirekt auf andere Gewebe (z. B. Knochen, Haut, Muskeln). FSH = follikelstimulierendes Hormon, GnRH = Gonadotropin-releasing-Hormon, LH = lutenisierendes Hormon. |
Pubertät
Als Pubertät wird die Abfolge von Ereignissen bezeichnet, während der ein Kind die körperlichen Merkmale eines Erwachsenen und die Fähigkeit zur Reproduktion entwickelt. Die LH- und FSH-Konzentrationen im zirkulierenden Blut sind bei der Geburt erhöht, fallen dann innerhalb von wenigen Monaten auf ein niedriges Niveau und verbleiben dort bis zur Pubertät. Bis dahin finden nur wenige Veränderungen in den reproduktiven Zielorganen statt.
Alter bei Beginn der Pubertät
Verschiedene Faktoren beeinflussen den Beginn der Pubertät und die Dauer der Entwicklungstufen. Im Laufe der vergangenen 150 Jahre ist das Menarchealter stetig zurückgegangen, vorwiegend wegen verbesserter Gesundheit und Ernährung; mittlerweile hat sich diese Tendenz stabilisiert. In den Vereinigten Staaten liegt das Durchschnittsalter für den Beginn der Pubertät bei 12,5 Jahren, aber der Beginn variiert je nach Rasse und Ethnizität (1).
Die Pubertät beginnt bei Mädchen mit mäßiger Adipositas oft früher als im Durchschnitt und bei stark untergewichtigen, unterernährten Mädchen später als im Durchschnitt (2). Solche Beobachtungen lassen vermuten, dass ein kritisches Körpergewicht oder Körperfettgehalt für die Pubertät erforderlich ist.
Weitere Faktoren können den Beginn der Pubertät und die Dauer der Entwicklungsphasen beeinflussen. Die Pubertät tritt bei Mädchen, deren Mütter ein früheres Alter bei der Menarche hatten, früher ein (3); die Pubertät wird auch durch die geografische Lage und Umweltgifte beeinflusst (4). Darüber hinaus können sich fetale oder neonatale Faktoren auf die Reproduktionsfunktion auswirken. Zum Beispiel gibt es Hinweise, dass eine intrauterine Wachstumsverzögerung, insbesondere wenn sie mit postnataler Überernährung kombiniert ist, einen früheren Beginn und eine schnellere Entwicklung der Pubertät zur Folge haben kann (5). Andere Studien deuten darauf hin, dass Kinder, die klein für das Gestationsalter geboren wurden, eine fortgeschrittenere Progression der Pubertät haben (6).
Körperliche Veränderungen der Pubertät
Die körperlichen Veränderungen der Pubertät stellen sich im Laufe der Adoleszenz ein (siehe Abbildung Pubertät – Entwicklung der weiblichen Geschlechtsmerkmale).
Pubertät – Entwicklung der weiblichen Geschlechtsmerkmale
Die Balken bezeichnen die Normalverteilungen. |
Die Brustknospenbildung (siehe Abbildung Tanner-Stadien I bis V der Brustentwicklung bei Mädchen; 7) und der Beginn des Wachstumsschubs sind in der Regel die ersten erkennbaren Veränderungen.
Tanner-Stadien I bis V der Brustentwicklung bei Mädchen
From Marshall WA, Tanner JM: Variations in pattern of pubertal changes in girls. Arch Dis Child 44:291–303, 1969; used with permission. |
Dann erscheinen Scham- und Achselhaare (siehe Abbildung Tanner Stadien I bis V für die Entwicklung der Schambehaarung bei Mädchen), und die Wachstumsschübe erreichen ihren Höhepunkt.
Tanner Stadien I bis V für die Entwicklung der Schambehaarung bei Mädchen
From Marshall WA, Tanner JM: Variations in patterns of pubertal changes in girls. Archives of Disease in Childhood 44:291–303, 1969; used with permission. |
Die Menarche (die erste Menstruationsblutung) findet ca. 2–3 Jahre nach dem Brustknospen statt. Die Menstruationszyklen nach der Menarche sind meist unregelmäßig, und es kann bis zu 5 Jahre dauern, bis sich eine Regelmäßigkeit einstellt. Die Wachstumsrate verlangsamt sich nach der Menarche stark. Das körperliche Erscheinungsbild verändert sich; das Becken und die Hüfte werden breiter. Das Körperfett nimmt zu, insbesondere an Hüften und Oberschenkeln.
Die Mechanismen, die die Pubertät auslösen
Die Mechanismen, die die Pubertät auslösen, sind noch unklar.
Zu den zentralen Einflüssen, die die Freisetzung von GnRH regulieren, gehören Neurotransmitter und Peptide (z. B. Gamma-Aminobuttersäure [GABA], Kisspeptin). Möglicherweise hemmen diese Faktoren die GnRH-Freisetzung während der Kindheit, setzen sie dann in Gang, um die Pubertät im frühen Adoleszentenalter zu induzieren. In der Frühpubertät wird die Freisetzung des hypothalamischen GnRH gegenüber der Hemmung durch Östrogene und Progesteron weniger empfindlich. Die daraus resultierende Zunahme der GnRH-Sekretion fördert die Ausschüttung von LH und FSH, die wiederum die Produktion von Geschlechtshormonen, vorwiegend Östrogenen, stimuliert. Östrogene stimulieren die Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale.
Das Wachstum der Pubes- und Achselbehaarung wird durch die adrenalen Androgene Dehydroepiandrosteron (DHEA) und DHEA-Sulfat angeregt; die Produktion solcher Androgene nimmt schon einige Jahre vor der Pubertät zu; dieser Vorgang wird als Adrenarche bezeichnet.
Hinweise zur Pubertät
1. Anderson SE, Must A. Interpreting the continued decline in the average age at menarche: results from two nationally representative surveys of U.S. girls studied 10 years apart. J Pediatr 2005;147 (6):753–60. doi:10.1016/j.jpeds.2005.07.016
2. Rosenfield RL, Lipton RB, Drum ML. Thelarche, pubarche, and menarche attainment in children with normal and elevated body mass index [published correction appears in Pediatrics. 2009 Apr;123(4):1255]. Pediatrics. 2009;123(1):84-88. doi:10.1542/peds.2008-0146
3. Sørensen S, Brix N, Ernst A, et al. Maternal age at menarche and pubertal development in sons and daughters: a Nationwide Cohort Study. Hum Reprod. 2018;33 (11):2043–2050, 2018. doi:10.1093/humrep/dey287
4. Eckert-Lind C, Busch AS, Petersen JH, et al. Worldwide Secular Trends in Age at Pubertal Onset Assessed by Breast Development Among Girls: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Pediatr 2020; 174 (4):e195881. doi:10.1001/jamapediatrics.2019.5881
5. Darendeliler F. IUGR: Genetic influences, metabolic problems, environmental associations/triggers, current and future management. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2019;33 (3):101260. doi:10.1016/j.beem.2019.01.001
6. Veening MA, van Weissenbruch MM, Roord JJ, de Delmemarre-van Waal HA. Pubertäre Entwicklung bei Kindern, die für das Gestationsalter klein geboren wurden. J Pediatr Endocrinol Metab. 2004;17 (11):1497–505. doi:10.1515/jpem.2004.17.11.1497
7. Marshall WA, Tanner JM. Variations in patterns of pubertal changes in girls. Arch Dis Child. 1969;44:291–303. doi:10.1136/adc.44.235.291
Entwicklung der Follikel im Ovar
Ein weiblicher Fetus hat eine endliche Anzahl von Eizellenvorstufen (Keimzellen). Die Keimzellen beginnen als primordiale Oogonien, die aus dem extraembryonalen Endoderm des Dottersacks in den undifferenzierten Genitalspalt einwandern und zu Oogonien werden. Die Oogonien differenzieren sich zu primären Oozyten und vermehren sich durch Mitose (einmalige Teilung in zwei identische diploide Zellen) stark, sodass bis zum 5. Monat der Schwangerschaft etwa 7 Millionen Oozyten entstehen (1). Während des 3. Schwangerschaftsmonats beginnen einige Oogonien mit der Meiose und stoppen in der Prophase der Meiose I bis zur Pubertät. Die Meiose verläuft in zwei Phasen; sie führt zur Teilung in vier haploide Zellen. Bis zum 7. Schwangerschaftsmonat entwickelt sich um alle lebensfähigen Keimzellen eine Schicht von Granulosazellen, die einen Primordialfollikel bildet. Ab dem vierten Schwangerschaftsmonat beginnt bei Oogonien (und später Oozyten) ein spontaner programmierter Zelltod (überwiegend durch Apoptose), ein Prozess, der als Atresie bezeichnet wird; letztlich werden 99,9 % der Zellen eliminiert.
Weibliche und männliche Gametogenese
Die Gametogenese ist der Prozess der Entwicklung von primordialen Keimzellen zu reifen Geschlechtszellen: Oogenese bei der Frau und Spermatogenese beim Mann. Sowohl bei Frauen als auch bei Männern beginnt sie mit diploiden Keimzellen, die dann Mitose, Meiose und Zytodifferenzierung zu haploiden Gameten durchlaufen. |
In der Pubertät schließt die Eizelle die Meiose I ab und produziert eine sekundäre Eizelle und einen Polkörper; diese Zellen verbleiben in der Metaphase der Meiose II.
FSH induziert das Follikelwachstum in den Ovarien. Bei jedem Monatszyklus werden 3–30 Follikel für ein akzeleriertes Wachstum rekrutiert. Meistens kommt es in jedem Zyklus zur Ovulation eines einzigen Follikels. Dieser sog. dominante Follikel setzt seine Oozyte bei der Ovulation frei und fördert die Atresie der anderen rekrutierten Follikel. Eine einzige Eizelle entsteht durch zwei meiotische Teilungen – eine kurz vor dem Eisprung und die zweite, wenn das Spermium eindringt. Polkörper, die überschüssiges genetisches Material enthalten, werden bei jeder meiotischen Teilung ausgestoßen. Mit zunehmendem Alter der Mutter kann die lange Zeit, die die überlebenden Eizellen in der meiotischen Prophase verharren, für die erhöhte Inzidenz genetisch auffälliger Schwangerschaften verantwortlich sein (2).
Literatur zur Entwicklung der Follikel im Ovar
1. Baker TG. A quantitative and cytological study of germ cells in human ovaries. Proc R Soc Lond B Biol Sci. 1963;158:417-433. doi:10.1098/rspb.1963.0055
2. Jones KT. Meiosis in oocytes: Predisposition to aneuploidy and its increased incidence with age. Hum Reprod Update. 2008;14:143–158. doi:10.1093/humupd/dmm043
Menstruationszyklus
Unter Menstruation versteht man den wiederkehrenden Ausfluss von Blut und abgeschilfertem Endometrium (zusammen als Menses oder Monatsblutung bezeichnet) durch die Vagina. Sie ist Folge der schnellen Abnahme des in den Ovarien gebildeten Progesterons und Östrogens, die jeden Zyklus, außer während der Schwangerschaft, begleitet. Die Menstruation tritt während des gesamten reproduktiven Lebens einer Frau auf.
Menopause ist definiert als 1 Jahr nach der letzten Menstruation.
Die normale Mensesdauer beträgt 4,5–8 Tage (1). Der Blutverlust beträgt durchschnittlich 30 ml pro Zyklus (Normbereich 5–80 ml); meistens ist er am 2. Tag am stärksten. Da die Patientinnen das Menstruationsvolumen nicht messen, wird eine übermäßig starke oder schwache Menstruation anhand des Eindrucks der Patientin und der geschätzten Anzahl der verwendeten Binden oder Tampons bestimmt; eine gesättigte Binde oder ein Tampon nimmt 5–15 ml auf. Menstruationsblut gerinnt meistens nicht (es sei denn, die Blutung ist sehr stark), wahrscheinlich, weil Fibrinolysin und andere Faktoren die Gerinnung hemmen.
Die mediane Dauer des Menstruationszyklus beträgt 28 Tage (Normbereich ca. 24–38 Tage). Die Variation erreicht ein Maximum mit den längsten Intervallen in den Jahren unmittelbar nach der Menarche und vor der Menopause, wenn die Ovulation weniger regelmäßig stattfindet. Bei einer Person gilt die Menses als regelmäßig, wenn die Dauer des kürzesten und des längsten Zyklus um ± 2 bis 20 Tage variiert. Die Dauer des Menstruationszyklus ist die Anzahl der Tage zwischen dem ersten Tag der Menstruation in einem Zyklus und dem ersten Tag im nächsten Zyklus.
Der Menstruationszyklus kann in Phasen unterteilt werden. Die Ovar verläuft über die folgenden Phasen:
Follikulär (prävulatorisch)
Ovulatorisch
Luteal (postovulatorisch – siehe Abbildung Normaler Menstruationszyklus)
Auch das Endometrium durchläuft Phasen:
menstruell
Proliferativ
Sekretorisch
Follikelphase
Die Dauer dieser Phase variiert stärker als die der anderen Phasen.
in der frühen Follikelphase (erste Hälfte der follikulären Phase), ist das primäre Ereignis
Das Wachstum der rekrutierten Follikel
Zu diesem Zeitpunkt enthalten die gonadotropen Zellen des Hypophysenvorderlappens sehr wenig LH und FSH, und die Produktion von Östrogenen und Progesteron ist gering. Dies führt zu einem leichten Anstieg der FSH-Freisetzung, wodurch das Wachstum der rekrutierten Follikel stimuliert wird. Auch die LH-Konzentrationen im Blut steigen, angefangen 1–2 Tage nach dem Anstieg des FSH, langsam an. In den rekrutierten Follikeln nimmt die Produktion von Estradiol bald zu; Estradiol stimuliert die Synthese von LH und FSH, hemmt jedoch ihre Freisetzung.
Während der lspäten Hälfte der Follikelphase (2. Hälfte der Follikelphase) reift der zur Ovulation bestimmte Follikel heran und wird von Granulosazellen umgeben, die Hormone abgeben. Das Antrum schwillt mit Follikelflüssigkeit an und erreicht vor der Ovulation eine Größe von 18–20 mm. Die FSH-Konzentrationen fallen, die LH-Spiegel sind dagegen weniger betroffen. FSH- und LH-Spiegel klaffen auseinander, z. T. weil Estradiol die Freisetzung von FSH stärker hemmt als die von LH. Außerdem produzieren Follikel, die in der Entwicklung begriffen sind, das Hormon Inhibin, welches die Freisetzung von FSH, nicht jedoch die von LH hemmt. Möglicherweise spielen andere Faktoren wie die unterschiedlichen Halbwertszeiten (20–30 Minuten für LH; 2–3 Stunden für FSH) sowie unbekannte Faktoren dabei eine Rolle. Die Östrogen spiegel, insbesondere von Estradiol, steigen exponentiell an.
Ovulationsphase
Der Eisprung (Freisetzung einer Eizelle aus dem Eierstock) findet statt.
Die Estradiolspiegel gipfeln mit dem Beginn der Ovulationsphase; auch die Progesteron spiegel beginnen anzusteigen.
Gespeichertes LH wird in massiven Mengen freigesetzt (LH-Peak), meistens über einen Zeitraum von 36–48 Stunden, der Anstieg von FSH fällt geringer aus. Der LH-Peak kommt zustande, weil die hohen Estradiolkonzentrationen zu dieser Zeit eine LH-Freisetzung durch die gonadotropen Zellen auslösen (positives Feedback) (2). Unterstützt wird der LH-Peak auch durch GnRH und Progesteron. Während des LH-Peaks fallen die Estradiolkonzentrationen ab, die von Progesteron steigen dagegen weiter an. Der LH-Peak stimuliert Enzyme, die die Auflösung der Follikelwand in Gang setzen und innerhalb von ca. 16 bis 32 Stunden die Freisetzung der inzwischen reifen Oozyte bewirken. Auch der Abschluss der ersten Reifeteilung der Eizelle innerhalb von ca. 36 Stunden wird durch den LH-Peak ausgelöst.
Lutealphase
Der dominante Follikel wandelt sich nach der Oozytenfreisetzung in ein Corpus luteum um.
Die Länge der Lutealphase ist mit durchschnittlich 14 Tagen ziemlich konstant; danach geht, sofern keine Schwangerschaft vorliegt, der Gelbkörper zugrunde.
Er gibt vorwiegend Progesteron in zunehmenden Mengen ab; die Höchstmengen betragen 6–8 Tage nach dem Eisprung ca. 25 mg/Tag. Progesteron stimuliert die für die Implantation eines Embryos erforderliche Entwicklung des sekretorischen Endometriums. Da Progesteron thermogen wirkt, steigt die Basaltemperatur für die Dauer der Lutealphase um 0,5° C an.
Aufgrund der hohen Konzentrationen von Estradiol-, Progesteron - und Inhibinspiegel im Blut während der Lutealphase nehmen die LH- und FSH-Konzentrationen ab. Sofern keine Schwangerschaft eintritt, verringern sich die Estradiol- und Progesteron spiegel am Ende dieser Phase, und das Corpus luteum degeneriert zum Corpus albicans.
Kommt es zur Einnistung, bildet sich der Gelbkörper nicht zurück, sondern bleibt in der Frühschwangerschaft funktionsfähig, indem er weiterhin Progesteron produziert, unterstützt durch humanes Choriongonadotropin, das vom sich entwickelnden Embryo produziert wird.
Normale Menstruationszyklus
Diese Abbildung zeigt die idealisierten zyklischen Veränderungen der Hypophysen-Gonadotropine, des Östradiols (E2), des Progesterons (P) und des Endometriums während des normalen Menstruationszyklus. |
Literatur zum Menstruationszyklus
1. Fraser IS, Critchley HOD, Broder M, Munro MG: The FIGO recommendations on terminologies and definitions for normal and abnormal uterine bleeding. Semin Reprod Med, 2011; 29 (5):383–390. doi: 10.1055/s-0031-1287662
2. Adams JM, Taylor AE, Schoenfeld DA, Crowley WF Jr, Hall JE. The midcycle gonadotropin surge in normal women occurs in the face of an unchanging gonadotropin-releasing hormone pulse frequency. J Clin Endocrinol Metab. 1994;79(3):858-864. doi:10.1210/jcem.79.3.7521353
Zyklische Veränderungen in anderen reproduktiven Organen
Endometrium
Das Endometrium besteht aus Drüsen- und Stromagewebe und baut sich aus 3 Schichten auf, einer Basalschicht (Zona basalis), einer Zwischenschicht (Zona spongiosa) und einer Lage kompakter Epithelzellen, die die Uterushöhle auskleiden (Zona compacta). Zusammen bilden die Spongiosa und die epithelialen Schichten die Funktionalis, eine vorübergehende Schicht, die während der Menses abgeschilfert wird.
Während des Menstruationszyklus durchläuft das Endometrium seine eigene Phasen:
menstruell
Proliferativ
Sekretorisch
Nach der Menstruation ist das Endometrium in der Regel dünn und aus einem dichten Stroma mit engen, geraden, mit niedrigem Zylinderepithel ausgekleideten Drüsen aufgebaut. Mit dem Anstieg der Estradiolkonzentrationen wird das Endometrium von der intakten Basalschicht aus auf ihre maximale Dicke in der späten ovarialen Follikelphase (proliferative Phase des endometrialen Zyklus) regeneriert. Die Mukosa wird höher, und die Drüsen werden länger und spiralig gewunden.
Die Ovulation findet zu Beginn der sekretorischen Phase des endometrialen Zyklus statt. In der ovarialen Lutealphase bewirkt eine Stimulierung durch Progesteron eine Dilatation der Drüsen im Endometrium, die sich mit Glykogen anfüllen und sekretorisch aktiv werden, während die Gefäßdichte des Stromas zunimmt. Mit der Abnahme der Estradiol- und Progesteron spiegel in der späten Luteal-/sekretorischen Phase wird das Stroma ödematös, und das Endometrium und seine Blutgefäße werden nekrotisch; dies führt zur Menstruationsblutung (Menstruationsphase im endometrialen Zyklus). Die fibrinolytische Aktivität des Endometriums vermindert Blutgerinnsel im Menstruationsblut.
Da die histologischen Veränderungen in jeder Phase des Menstruationszyklus charakteristisch sind, kann man die jeweilige Zyklusphase oder Gewebereaktion auf Sexualhormone durch Endometriumbiopsie akkurat bestimmen.
Zervix
Die Zervix dient als Barriere, die den Zugang in die Uterushöhle begrenzt.
Während der Follikelphase nehmen die Gefäßdichte und der Flüssigkeitsgehalt des Zervixgewebes sowie die Menge, Spinnbarkeit und Salzkonzentration (Natriumchlorid oder Kaliumchlorid) der Zervikalschleimhaut aufgrund ansteigender Estradiolspiegel zu. Zum Zeitpunkt der Ovulation öffnet sich der äußere Muttermund geringfügig und füllt sich mit Schleim.
In der Lutealphase bewirken ansteigende Progesteron spiegel, dass sich der Zervikalschleim verdickt und die Spinnbarkeit abnimmt; die günstigen Eigenschaften für einen Spermientransport nehmen ab.
Die jeweilige Zyklusphase lässt sich mikroskopisch manchmal anhand eines luftgetrockneten Objektträgerausstrichs bestimmen; das sog. Farnkrautphänomen ist ein Zeichen für erhöhte Salzkonzentrationen im Zervikalschleim. Besonders ausgeprägt ist es kurz vor der Ovulation, wenn die Östrogenkonzentrationen sehr hoch sind; in der Lutealphase ist es minimal oder gar nicht nachweisbar. Die Spinnbarkeit, d. h. die Dehnbarkeit (Elastizität) des Schleims, nimmt mit steigendem Östrogenspiegel zu (z. B. kurz vor der Ovulation); diese Veränderung kann dazu verwendet werden, um die periovulatorische (fruchtbare) Phase des Menstruationszyklus zu identifizieren.
Vagina
In der frühen Follikelphase, in der die Estradiolkonzentrationen niedrig sind, erscheint das Vaginalepithel dünn und blass. Später in der Follikelphase, bei zunehmender Estradiolkonzentration, reifen die Plattenepithelzellen und verhornen, was zur Verdickung des Epithels führt.
Während der Lutealphase nimmt die Anzahl der präkornifizierten Intermediärzellen zu; die Anzahl der Leukozyten und die Menge von Zelldetritus steigen mit der Abschilferung reifer Plattenepithelzellen an.
