Medikamentensicherheit in der Schwangerschaft

Bis in die 2010er Jahre stufte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) rezeptfreie und verschreibungspflichtige Arzneimittel in 5 Sicherheitskategorien für die Verwendung während der Schwangerschaft ein (A, B, C, D, X). Allerdings wurden einige gut kontrollierte Studien zu therapeutisch angewandten Medikamenten mit schwangeren Frauen durchgeführt. Das meiste Wissen über die Sicherheit von Medikamenten in der Schwangerschaft wurde aus Tierstudien, unkontrollierten Studien und Postmarketing-Berichte gewonnen. Folglich führte das U.S. Food and Drug Administration-Klassifikationssystem zu Verwirrung und Schwierigkeiten bei der Anwendung von Informationen für klinische Entscheidungen. Im Dezember 2014 reagierte die U.S. Food and Drug Administration durch die Forderung, dass die Schwangerschaftskategorien A, B, C, D und X aus der Kennzeichnung aller Medikamente entfernt werden.

Anstelle von Kategorien verlangt die FDA nun, dass die Etiketten von Medikamenten Informationen über das jeweilige Medikament in einem einheitlichen Format enthalten (die so genannte endgültige Regelung oder Pregnancy and Lactation Labeling (Drugs) Final Rule [PLLR]).

Die von der U.S. Food and Drug Administration angeforderten Informationen haben drei Unterabschnitte:

• Schwangerschaft Informationen, die für den Einsatz des Medikaments bei Schwangeren (z. B. Dosierung, fetale Risiken) relevant sind und Informationen darüber, ob eine Registrierung besteht, die Daten sammelt und verwaltet, wie schwangere Frauen von dem Medikament betroffen sind

• Stillzeit: Informationen über das Medikament während der Stillzeit (z. B. die Menge des Medikaments in der Muttermilch, die potenziellen Auswirkungen auf das gestillte Kind)

• Männer und Frauen mit Fortpflanzungspotenzial: Informationen über Schwangerschaftstests, Empfängnisverhütung und Unfruchtbarkeit, soweit es sich auf die Droge bezieht

Die Unterabschnitte Schwangerschaft und Laktation umfassen jeweils drei Untertitel (Risikozusammenfassung klinische Überlegungen und Daten), die mehr Details liefern. Die endgültige Regelung gilt nicht für nicht verschreibungspflichtige (rezeptfreie) Arzneimittel.

Während der Schwangerschaft sind Medikamente oft erforderlich, um bestimmte Störungen zu behandeln. Im Allgemeinen können, wenn ein möglicher Nutzen die bekannten Risiken aufwiegt, Medikamente zur Behandlung von Störungen während der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Nicht alle Medikamente oder andere Substanzen, die sich im mütterlichen Blutkreislauf befinden, gelangen über die Plazenta zum Fetus (Transfer). Durch die Plazenta einige übertretende Arzneimittel können eine direkte toxische oder teratogene Wirkung haben. Solche, die nicht die Plazenta passieren, können dem Fetus dennoch schaden, indem sie

• Eine kontrahierende Wirkung auf die Plazentagefäße haben, die den Gas- und Nährstoffaustausch behindern

• Eine bedrohliche uterine Hypertonie auslösen, die zu Sauerstoffmangelschäden führt

• Physiologische Reaktionen der Mutter verändern (z. B. Auslösen eines Blutdruckabfalls).

Eine Liste einiger Medikamente mit unerwünschten Wirkungen während der Schwangerschaft, siehe Tabelle Sicherheit von ausgewählten Medikamenten in der Schwangerschaft.

Arzneimittel passieren die Plazenta auf ähnlichem Wege, wie sie andere Epithelschranken überwinden (siehe Absorption). Ob und wie schnell ein Arzneimittel die Plazenta passiert, richtet sich nach dem Molekulargewicht des Arzneimittels, dem Ausmaß seiner Bindung an andere Substanzen (z. B. ein Trägerprotein), der verfügbaren Fläche für den Austausch durch die Zotten der Plazenta und der von der Plazenta im Stoffwechsel umgesetzten Menge des Arzneimittels. Die meisten Arzneimittel mit einem Molekulargewicht < 500 Dalton passieren die Plazenta ohne weiteres und gelangen in den fetalen Kreislauf. Substanzen mit einem hohen Molekulargewicht (z. B. proteingebundene Medikamente) passieren die Plazenta normalerweise nicht. Eine Ausnahme bildet das Immunglobulin G, das zur Behandlung von Erkrankungen wie der fetalen Alloimmunthrombozytopenie oder der fetalen Hämatromatose eingesetzt werden kann. Im Allgemeinen dauert das Gleichgewicht zwischen mütterlichem Blut und fetalen Geweben mindestens 30 bis 60 Minuten; einige Medikamente erreichen jedoch nicht ähnliche Konzentrationen im mütterlichen und fetalen Kreislauf.

Die Wirkung eines Arzneimittels auf den Fetus wird weitgehend durch das Alter des Fetus zum Zeitpunkt der Exposition, die Durchlässigkeit der Plazenta, mütterliche Faktoren, die Potenz des Arzneimittels und die Arzneimitteldosierung bestimmt.

Das fötale Alter beeinflusst die Art der Arzneimittelwirkung:

• Vor dem 20. Tag nach der Befruchtung: Arzneimittel haben normalerweise zu diesem Zeitpunkt einen Alles-oder-Nichts-Effekt, d. h. den Embryo töten oder sich überhaupt nicht auf ihn auswirken. Eine teratogene Wirkung ist in diesem Stadium unwahrscheinlich.

• Während der Organogenese (zwischen 20. und 56. Tag nach der Befruchtung): Eine Teratogenese ist in diesem Stadium wahrscheinlich. Medikamente, die den Embryo in diesem Stadium erreichen, können zu spontaner Abtreibung, einem subletalen groben anatomischen Defekt (echte teratogene Wirkung), verdeckter Embryopathie (ein dauerhafter subtiler Stoffwechsel- oder Funktionsdefekt, der sich später im Leben manifestieren kann) oder einem erhöhten Risiko von Krebs im Kindesalter (z. B. wenn der Mutter radioaktives Jod zur Behandlung von Schilddrüsenkrebs verabreicht wird) führen; oder die Medikamente können keine messbare Wirkung haben.Übersetzt mit www.DeepL.com/Translator

• Nach Abschluss der Organogenese (im 2. und 3. Trimester): Es ist unwahrscheinlich, dass die Arzneimittel teratogen wirken, aber sie können Größe und Funktion normal ausgebildeter Organe und Gewebe verändern. Da der Stoffwechsel der Plazenta zunimmt, müssen die Dosen höher sein, damit schädliche Auswirkungen auf den Fetus auftreten können.

Mütterliche Faktoren umfassen solche, die die Resorption, Verteilung, den Stoffwechsel und die Ausscheidung von Medikamenten beeinflussen. Beispielsweise können Übelkeit und Erbrechen die Absorption eines oralen Arzneimittels verringern.

Die Gesamtrate der großen strukturellen Geburtsfehler in den USA beträgt etwa 3% (1)); die meisten Fehlbildungen sind genetische, umweltbedingte, multifaktorielle oder unbekannte Ursachen. Es ist schwierig, die Gesamtrate der angeborenen Missbildungen zu bestimmen, die durch therapeutische Arzneimittel verursacht werden. In einer Studie mit 5504 Fällen von Geburtsfehlern hatten beispielsweise nur 20% eine eindeutige Ursache, und < 1% der Fälle mit bekannten Ursachen waren auf Medikamente zurückzuführen (2).

Eine IImmunisierungI ist bei schwangeren Frauen ebenso wirkungsvoll wie bei Nichtschwangeren.

Influenza-Impfstoff wird für alle schwangeren Frauen während der Grippesaison empfohlen.

Der Tetanus-Diphtherie-Pertussis-Impfstoff (Tdap) wird für alle schwangeren Frauen während des 3. Trimesters empfohlen.

Die CDC empfehlen die COVID-19-Impfung f für alle Personen ab 5 Jahren, einschließlich Personen, die schwanger sind, stillen, versuchen, schwanger zu werden, oder in Zukunft schwanger werden könnten. Es gibt immer mehr Evidenz über die Sicherheit und Wirksamkeit der COVID-19-Impfung während der Schwangerschaft. Diese Daten deuten darauf hin, dass der Nutzen einer COVID-19-Impfung alle bekannten oder potenziellen Risiken einer Impfung während der Schwangerschaft überwiegt. (Siehe auch CDC: COVID-19 Vaccines While Pregnant or Breastfeeding.)

Im August 2023 genehmigte die US Food and Drug Administration die Verwendung von a Respiratory-Syncytial-Virus (RSV) Impfung bei schwangeren Personen zwischen 32 und 36 Schwangerschaftswochen, mit einer Warnung, die Verwendung vor 32 Wochen zu vermeiden. In klinischen Studien wurden erhöhte Raten von Frühgeburten, Präeklampsie bei schwangeren Patientinnen sowie niedriges Geburtsgewicht und Gelbsucht bei Säuglingen nach pränataler Verabreichung des RSV-Impfstoffs im Vergleich zu Placebo festgestellt; zur Bewertung dieser potenziellen Risiken sind weitere Studien erforderlich (3).

Andere Impfungen sollten den Situationen vorbehalten bleiben, in denen die Frau oder der Fetus einem bedeutenden Risiko einer gefährlichen Infektion ausgesetzt ist und das Risiko schädlicher Wirkungen durch die Vakzine gering ist. Impfungen gegen Cholera, Hepatitis A und Hepatitis B, Masern, Mumps, Pocken, Poliomyelitis, Tollwut, Typhus und Gelbfieber können während der Schwangerschaft gegeben werden, wenn das Risiko einer Infektion erheblich ist.

Auf Lebendvirusimpfungen sollte bei Frauen, die schwanger sind oder es werden wollen, verzichtet werden. Eine IRötelnimpfungI, eine Vakzine aus attenuierten Lebendviren, kann eine subklinische plazentare und fetale Infektion auslösen. Der Rötelnimpfung konnten jedoch keine Defekte von Neugeborenen angelastet werden, und Frauen, die unachtsamerweise in der Frühschwangerschaft geimpft wurden, sollte nicht allein aufgrund eines theoretischen Impfstoffrisikos angeraten werden, die Schwangerschaft zu beenden. Die Varicellaimpfung ist eine andere Impfung mit einem abgeschwächten Lebendvirus, die dazu in der Lage wäre, den Fetus zu infizieren; das Risiko ist zwischen der 13. und 22. Schwangerschaftswoche am größten. Diese Impfung ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Einige antivirale Medikamente (z. B. Zidovudin und Ritonavir zur Behandlung von HIV-Infektionen) werden seit vielen Jahren sicher während der Schwangerschaft eingesetzt. Einige Virostatika können jedoch erhebliche Risiken für den Fetus bergen.

Eine Schwangerschaft ist mit einem erhöhten Risiko für schwere Erkrankungen verbunden COVID-19.. Für schwangere Patientinnen mit frühem leichtem bis mittelschwerem COVID-19 empfehlen die United States National Institutes of Health (NIH) die Verwendung von Nirmatrelvir-Ritonavir (4) oder Remdesivir (5), sofern dies angezeigt ist. Das American College of Obstetricians and Gynecologists rät, die Verwendung von Nirmatrelvir-Ritonavir in Betracht zu ziehen, insbesondere bei Patientinnen mit mindestens einem zusätzlichen Risikofaktor für schwere Erkrankungen. Für schwangere Patientinnen, die wegen COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert werden, empfehlen die NIH die Anwendung von Baricitinib oder Tocilizumab, sofern dies indiziert ist.

Mit der Verabreichung von Virostatika gegen Influenza sollte so schnell wie möglich begonnen werden, ohne die Testergebnisse zur Bestätigung der Diagnose abzuwarten, da eine Behandlung innerhalb von 48 Stunden nach Ausbruch der Krankheit am wirksamsten ist. Eine Behandlung zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Infektion verringert jedoch das Risiko schwerer Komplikationen. Kontrollierte klinische Studien zu Zanamivir und Oseltamivir wurden bei schwangeren Frauen nicht durchgeführt; viele Beobachtungsstudien deuten jedoch darauf hin, dass ihre Anwendung während der Schwangerschaft das Risiko unerwünschter Wirkungen nicht erhöht. Es gibt weniger Daten über die Sicherheit von Peramivir während der Schwangerschaft und keine Daten über Baloxavir bei schwangeren Frauen. Das medizinische Personal sollte schwangere Frauen über die Symptome und Anzeichen einer Grippe aufklären und ihnen raten, sich bei Auftreten der ersten Symptome in Behandlung zu begeben.

Aciclovir (oral und topisch) scheint für die Anwendung in der Schwangerschaft sicher zu sein.

Antidepressiva, besonders selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), werden in der Schwangerschaft häufig eingesetzt, da die Prävalenz klinischer Depressionen während der Schwangerschaft hoch ist (7 bis 12 % in einer Studie) (6). Physiologische und psychosoziale Veränderungen während der Schwangerschaft können die Depression beeinflussen (möglicherweise verschlechtern) und ggf. die Reaktion auf Antidepressiva reduzieren. Idealerweise sollte ein multidisziplinäres Team aus einem Geburtshelfer und einem Facharzt für Psychiatrie die Depression während der Schwangerschaft behandeln.

Schwangere Frauen, die Antidepressiva einnehmen, sollten über depressive Symptome bei jeder Vorsorgeuntersuchung befragt werden und entsprechende fetale Tests sollten durchgeführt werden. Folgende können dazugehören:

• Eine detaillierte Untersuchung der fetalen Anatomie während des zweiten Trimesters

• Wenn eine schwangere Frau Paroxetin einnimmt, sollte eine Echokardiographie zur Untersuchung des Herzens des Fetus durchgeführt werden, da Paroxetin in einigen Studien das Risiko für angeborene Herzanomalien zu erhöhen schien

Um das Risiko von Entzugserscheinungen beim Neugeborenen zu verringern, sollten Ärzte in Erwägung ziehen, die Dosis aller Antidepressiva während des dritten Trimenons auf die niedrigste wirksame Dosis zu reduzieren. Allerdings muss der Nutzen dieses Ausschleichens sorgfältig gegen das Risiko eines Wiederauftretens der Symptome und einer Wochenbettdepression abgewogen werden. Eine Wochenbettdepression ist weit verbreitet, bleibt häufig unerkannt und sollte umgehend behandelt werden. Regelmäßige Besuche bei einem Psychiater und/oder Sozialarbeiter können hilfreich sein.

1. 1. Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Update on overall prevalence of major birth defects--Atlanta, Georgia, 1978-2005. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 57(1):1-5, 2008.

2. 2. Feldkamp ML, Carey JC, Byrne JLB, Krikov S, Botto LD: Etiology and clinical presentation of birth defects: population based study. BMJ 357:j2249, 2017. Veröffentlicht am 30. Mai 2017. doi:10.1136/bmj.j2249

3. 3. U.S. Food and Drug Administration (FDA): FDA Approves First Vaccine for Pregnant Individuals to Prevent RSV in Infants. FDA News Release, August 21, 2023.

4. 4. Garneau WM, Jones-Beatty K, Ufua MO, et al: Analysis of clinical outcomes of pregnant patients treated with nirmatrelvir and ritonavir for acute SARS-CoV-2 infection. JAMA Netw Open 5(11):e2244141, 2022. Veröffentlich am 1. November 2022 doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.44141

5. 5. Liggins GC, Howie RN: A controlled trial of antepartum glucocorticoid treatment for prevention of the respiratory distress syndrome in premature infants. Pediatrics 50(4):515-525, 1972.

6. 6. Bennett HA, Einarson A, Taddio A, et al: Prevalence of depression during pregnancy: systematic review [published correction appears in Obstet Gynecol 103(6):1344, 2004]. Obstet Gynecol 103(4):698-709, 2004. doi:10.1097/01.AOG.0000116689.75396.5f

1. The FDA's Content and Format of Labeling for Human Prescription Drug and Biological Products; Requirements for Pregnancy and Lactation Labeling: Dieses Dokument diskutiert die Änderung in der Kennzeichnung für Schwangerschaft, die die Schwangerschaftskategorien (A, B, C, D, X) beseitigt und sie durch hilfreichere und detailliertere Informationen ersetzt. Die neue Kennzeichnung erfordert eine Zusammenfassung der Risiken der Einnahme von Arzneimitteln während der Schwangerschaft und Stillzeit, Daten zur Begründung dieser Zusammenfassung und relevante Informationen, die den Ärzten helfen, Verschreibungsentscheidungen zu treffen und Frauen über die Einnahme von Arzneimitteln während der Schwangerschaft und Stillzeit zu beraten.

2. Teratogen Information System: Diese Webseite bietet Informationen, die Ärzten helfen sollen, die Risiken von Arzneimitteln (und Umwelteinflüssen [z. B. Impfstoffe, Infektionen]) während der Schwangerschaft zu ermitteln. Sie bietet Fachinformationen zu über 1700 Medikamenten (darunter 200 der am häufigsten verschriebenen Medikamente). Die klinische und experimentelle Literatur wird zusammengefasst, und auf der Grundlage dieser Informationen wird ein teratogenes Risiko zugeordnet. Ein Abonnement ist erforderlich.