Die Morbus Wilson führt zur Anreicherung von Kupfer in der Leber und weiteren Organen. Hepatische oder neurologische Symptome entwickeln sich. Die Diagnose stützt sich auf einen niedrigen Coeruloplasminspiegel, eine hohe Kupferausscheidung im Urin und auf die Ergebnisse einer Leberbiopsie. Die Behandlung besteht aus einer kupferarmen Ernährung und Medikamenten wie Penicillamin oder Trientin.
(Siehe auch Übersicht von Mineralstoffmangel und -intoxikation.)
Morbus Wilson ist eine Störung des Kupferstoffwechsels, die Männer und Frauen betrifft; ca. eine von 30.000 Personen hat die Störung. Patienten mit Morbus Wilson sind homozygot für das mutierte rezessive Gen auf Chromosom 13. Liegt es heterozygot vor, was bei 1,1% der Bevölkerung der Fall ist, so bleibt die Störung asymptomatisch.
Pathophysiology of Wilson Disease
Der genetische Defekt bei Wilson-Krankheit beeinträchtigt den Kupfertransport. Der gestörte Transport verringert die Kupfersekretion in die Galle, was zu einem Kupferüberhang und zur Akkumulation in der Leber führt, die mit der Geburt einsetzt. Der gestörte Transport greift auch in den Einbau von Kupfer in das Kupferprotein Coeruloplasmin ein, wodurch der Coeruloplasminserumspiegel abgesenkt wird.
Eine sich entwickelnde Leberfibrose verursacht schließlich eine Zirrhose. Kupfer diffundiert aus der Leber ins Blut, von dort in anderes Gewebe. Es schädigt am meisten das Gehirn, greift aber auch die Nieren und reproduktive Organe an und verursacht eine hämolytische Anämie. Etwas Kupfer wird um die Kornea und am Irisrand abgelagert, wodurch die Kayser-Fleischer-Ringe entstehen. Die Ringe scheinen die Iris zu umkreisen.
Symptome und Anzeichen von Wilson-Krankheit
Symptome der Wilson-Krankheit entwickeln sich meist im Alter zwischen 5 und 35 Jahren, können sich aber im Alter von 2 bis 72 Jahren zeigen.
Bei beinahe der Hälfte der Patienten, besonders unter den Jugendlichen, ist das erste Symptom
Hepatitis – akute, chronisch aktive oder fulminante.
Die Hepatitis kann sich jedoch zu jedem Zeitpunkt entwickeln.
Bei etwa 40% der Patienten, v. a. jungen Erwachsenen, weisen die ersten Symptome hin auf eine
Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS)
Motorische Defizite wie unterschiedliche Kombinationen von Tremor, Dystonie, Dysarthrie, Dysphagie, Chorea, Sialorrhö und Koordinationsstörungen fallen auf. Teilweise zählen kognitive oder psychiatrische Anomalien zu den Symptomen des ZNS.
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5–10% der Patienten bemerken zunächst zufällig goldgelbe oder grünlich-gelbe Kayser-Fleischer-Ringe oder Sicheln aufgrund von Kupferablagerungen in der Cornea, leiden unter Amenorrhö, wiederholten Fehlgeburten oder Hämaturie.
Diagnose von Wilson-Krankheit
Spaltlampenuntersuchung zur Erkennung von Kayser-Fleischer-Ringen
Serumcoeruloplasmin, gegebenenfalls Serumkupfer und Kupferausscheidung im 24-h-Urin
Gegebenenfalls Bestätigung durch Penicillamin-Provokationstest oder Leberbiopsie
Ein Verdacht auf Morbus Wilson besteht bei Personen < 40 Jahren mit einer der folgenden Beschwerden:
ungeklärte hepatische, neurologische oder psychiatrische Störung
ungeklärte dauerhafte Erhöhung der Leber-Transaminasen
Geschwister, Elternteil oder Cousin mit Morbus Wilson
fulminante Hepatitis
Wird ein Morbus Wilson vermutet, ist zur Erkennung von Kayser-Fleischer-Ringen eine Spaltlampenuntersuchung erforderlich. Zudem werden Serumcoeruloplasmin sowie die Kupferausscheidung im 24-h-Urin bestimmt. Die Kupferkonzentration im Serum kann gemessen werden, aber die Coeruloplasminspiegel sind in der Regel ausreichend. Die Transaminasespiegel sollten ebenfalls häufig gemessen werden; hohe Spiegel bestätigen die Diagnose.
Kayser-Fleischer-Ringe
Diese Ringe sowie die typischen neurologischen Anomalien oder eine Absenkung des Coeruloplasminspiegels sind nahezu pathognomonisch für Morbus Wilson. Selten treten diese Ringe auch bei anderen Lebererkrankungen (z. B. Gallengangsatresie, primäre biliäre Zirrhose) auf, aber die Coeruloplasminspiegel sind dann nicht betroffen.
Coeruloplasmin
Der Serumcoeruloplasminwert von normalen 20–35 mg/dl [200–350 mg/l]) ist beim Morbus Wilson meist erniedrigt, kann jedoch im Normbereich bleiben. Der Wert kann auch bei heterozygoten Trägern und Personen mit anderen Leberstörungen (z. B. virale Hepatitis, drogen- oder alkoholinduzierte Lebererkrankungen) erniedrigt sein. Ein niedriger Coeruloplasminspiegel bei einem Patienten mit einem Kayser-Fleischer-Ring begründet die Diagnose. Auch ein Coeruloplasminspiegel < 5 mg/dl (< 50 mg/l) ist sehr verdächtig, unabhängig von den klinischen Befunden.
Serumkupfer
Die Serumkupferspiegel werden gegebenenfalls gemessen; sie können jedoch hoch, normal oder niedrig sein.
Kupferausscheidung im Urin
Liegt ein Morbus Wilson vor, steigt die Kupferausscheidung im 24-h-Urin vom normalen Höchstwert von 30 mcg/Tag auf über 100 mcg/Tag. Ist das Serumcoeruloplasmin niedrig und die Kupferausscheidung im Urin hoch, lässt sich eine klare Diagnose stellen. Widersprechen sich die Ergebnisse, kann eine Messung der Kupferausscheidung nach der Gabe von Penicillamin (Penicillamin-Provokationstest) die Diagnose bestätigen. Dieser Test wird bei Erwachsenen gewöhnlich nicht durchgeführt, da die Cutoff-Werte nicht gut etabliert sind.
Leberbiopsie
In unklaren Fällen (z. B. erhöhte Transaminasen, keine Kayser-Fleischer-Ringe, unbestimmte Werte für Coeruloplasmin und Kupferausscheidung im Urin), wird die Diagnose über eine Leberbiopsie gestellt, indem die hepatische Kupferkonzentration gemessen wird. Jedoch können die Ergebnisse durch Untersuchungsfehler aufgrund sehr unterschiedlicher Kupferkonzentrationen in der Leber oder durch eine bei fulminanter Hepatitis entstandene Nekrose, die große Kupfermengen freisetzt, fälschlicherweise negativ ausfallen.
Screening auf Wilson-Krankheit
Da eine frühzeitige Behandlung sehr erfolgreich verläuft, ist ein Screening für jeden indiziert, dessen Geschwister, Cousins oder Eltern unter einem Morbus Wilson leiden. Das Screening umfasst eine Spaltlampenuntersuchung und eine Bestimmung des Transaminasen-, Serumkupfer- und Coeruloplasminspiegels sowie der Kupferausscheidung im Urin über 24 h. Liegen anomale Ergebnisse vor, wird eine Leberbiopsie durchgeführt, um die Kupferkonzentration im Gewebe festzustellen.
Bei Kleinkindern sollten die Tests erst vorgenommen werden, wenn sie älter als ein Jahr sind, da die Coeruloplasminwerte in den ersten Lebensmonaten niedrig sind. Kinder < 6 Jahren, deren Testergebnisse im Normbereich liegen, sollten 5–10 Jahre später erneut untersucht werden.
Genetische Tests sind in der Erprobung.
Behandlung der Wilson-Krankheit
Penicillamin oder Trientin
Kupferarme Ernährung
Lebenslange Behandlung mit niedrig dosiertem Penicillamin, Trientin oder oral verabreichtem Zink
Eine kontinuierliche, lebenslange Behandlung der Wilson-Krankheit ist zwingend notwendig, ganz unabhängig davon, ob Symptome auftreten. Eine kupferarme Ernährung (z. B. Verzicht auf Rinderleber, Cashew-Nüsse, Schwarzaugenbohnen, Gemüsesaft, Muscheln, Pilze und Kakao) und die Anwendung von Penicillamin, Trientin und manchmal oral verabreichtem Zink verhindert die Kupferakkumulation. Der Kupfergehalt im Trinkwasser sollte überprüft werden, und die Leute sollten darauf hingewiesen werden, keine Vitamin- oder Mineralstoffsupplemente zuzuführen, die Kupfer enthalten.
Penicillamin ist das am häufigsten eingesetzte chelatbildende Mittel, weist jedoch eine erhebliche Toxizität auf (z. B. Fieber, Hautausschlag, Neutropenie, Thrombozytopenie, Proteinurie). Eine Kreuzreaktivität kann bei Menschen mit Penicillinallergie auftreten. Pyridoxin 25 mg oral einmal täglich wird zusammen mit Penicillamin verabreicht. Gelegentlich kann die Anwendung von Penicillamin zu einer Verschlechterung der neurologischen Symptome führen.
Erwachsene erhalten 750–1500 mg Penicillamin in vier Einzeldosen. Eine Dosis, die zu einer 24-Stunden-Kupferausscheidung im Urin von > 2 mg/Tag führt, sollte über 3 Monate verabreicht werden. Danach können Dosisanpassungen auf der Grundlage der Kupferausscheidung im Urin und des freien Serumkupferspiegels vorgenommen werden. Eine angemessene Erhaltungsdosis sollte zu einem freien Serumkupferspiegel von < 10 mcg/dl führen. Penicillamin sollte 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach den Mahlzeiten verabreicht werden, da Nahrung die Resorption hemmt.
Bei Kindern beträgt die übliche Erhaltungsdosis 20 mg/kg/Tag, aufgerundet auf die nächsten 250 mg, und wird in zwei oder drei geteilten Dosen verabreicht; die Höchstdosis beträgt 1000 mg/Tag. Die Dosisanpassung basiert auf der 24-Stunden-Kupferausscheidung über den Urin und den freien Serumkupferwerten, die den für Erwachsene empfohlenen Werten entsprechen.
Trientinhydrochlorid, auch ein Chelatbildner, ist eine Behandlungsalternative zu Penicillamin. Die Dosierung für die Kapselformulierung beträgt 375 bis 750 mg oral zweimal täglich oder 250 bis 500 mg oral dreimal täglich (750 bis 1500 mg/Tag).
50 mg Zinkacetat, das 3-mal täglich oral eingenommen wird, kann die intestinale Kupferabsorption reduzieren und so die wiederholte Akkumulation von Kupfer verhindern, wenn ein Patient Penicillamin oder Trientinhydrochlorid nicht verträgt oder neurologische Symptome zeigt, die sich mit den anderen Wirkstoffen nicht bekämpfen lassen. CAVE: Penicillamin oder Trientinhydrochlorid dürfen nicht gleichzeitig mit Zink eingenommen werden, da beide Wirkstoffe Zink binden und damit eine Verbindung ohne therapeutische Wirkung bilden.
Eine schlechte langfristige Compliance ist bei der medikamentösen Therapie weit verbreitet. Nach einer Therapie von 1–5 Jahren kann eine niedrigere Dosis zur Fortführung der medikamentösen Behandlung in Betracht gezogen werden. Eine regelmäßige Nachsorge bei einem Experten für Lebererkrankungen ist ratsam.
Eine Lebertransplantation kann lebensrettend für Patienten wirken, die an Morbus Wilson erkrankt sind und unter akutem Leberversagen oder schwerer therapierefraktärer Leberinsuffizienz leiden.
Prognose für Morbus Wilson
Die Prognose für Patienten mit Wilson-Krankheit ist meist gut, wenn das Syndrom vor Therapiebeginn nicht bereits fortgeschritten ist.
Ein bis zum Alter von 30 Jahren unbehandelter Morbus Wilson endet tödlich.
Wichtige Punkte
Die Wilson-Krankheit ist eine seltene, autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, bei der sich Kupfer in verschiedenen Organen anreichert.
Die Krankheit manifestiert sich in der Kindheit oder im Erwachsenenalter, in der Regel im Alter zwischen 5 und 35 Jahren.
Der Verdacht auf die Erkrankung besteht bei Personen mit einer familiären Vorgeschichte für diese Störung oder bei unerklärlichen hepatischen, neurologischen oder psychiatrischen Auffälligkeiten (einschließlich erhöhter Transaminasen).
Um die Diagnose zu bestätigen, ist eine Spaltlampenuntersuchung erforderlich zur Erkennung von Kayser-Fleischer-Ringen. Zudem werden die Serumcoeruloplasmin- und Kupferspiegel sowie die Kupferausscheidung im 24-h-Urin bestimmt.
Die Patienten sind angehalten, eine kupferarme Diät zu befolgen, und werden mit Penicillamin, Trientin oder, falls diese Medikamente unverträglich oder unwirksam sein sollten, mit oral verabreichtem Zink therapiert.