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Sjögren-Syndrom (SS)

Von

Alana M. Nevares

, MD, The University of Vermont Medical Center

Inhalt zuletzt geändert Feb 2018
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Quellen zum Thema

Das Sjögren-Syndrom (SS) ist eine relativ häufige, chronische, autoimmune, systemisch-entzündliche Erkrankung mit unbekannter Ätiologie. Es ist gekennzeichnet durch Sicca-Symptomatik in Mund, Augen und anderen Schleimhäuten aufgrund lymphatischer Infiltration der exokrinen Drüsen und sekundär aufgrund einer Dysfunktion der Drüse. Das SS kann verschiedene exokrine Drüsen oder auch andere Organe befallen. Die Diagnose wird mittels spezifischer Kriterien gestellt, die den Befall von Augen, Mund und Speicheldrüsen, spezielle Autoantikörper und (gelegentlich) die Histopathologie beinhalten. Die Behandlung erfolgt in der Regel symptomatisch.

Das SS tritt am häufigsten bei Frauen mittleren Alters auf. Es wird als primär klassifiziert, wenn keine andere assoziierte Erkrankung besteht. Etwa 30% der Patienten mit Autoimmunkrankheiten wie RA, SLE,systemischer Sklerose, MCTD, Hashimoto-Thyreoiditis, primär-biliärer Zirrhose oder chronischer Autoimmunhepatitis entwickeln ein SS, und in diese Fällen wird die Krankheit als sekundär eingestuft. Es wurden genetische Assoziationen gefunden (z. B. HLA-DR3 bei Weißen mit primärem SS).

Pathophysiologie

Speichel-, Tränen- und andere exokrine Drüsen werden von CD4+-T-Zellen und in geringerem Ausmaß von B-Zellen infiltriert. Die T-Zellen produzieren proinflammatorische Zytokine (wie Interleukin-2, Interferon-gamma). Die Zellen des Speichelganges produzieren ebenfalls Zytokine, hierdurch werden schließlich die sekretorischen Ausführgänge zerstört. Eine Atrophie des sekretorischen Epithels der Tränendrüsen verursacht ein Austrocknen der Horn- und Bindehaut (Keratoconjunctivitis sicca). Lymphozytäre Infiltrate und Zellproliferation in den Gängen der Parotis verursachen eine Verengung des Lumens, in manchen Fällen bilden sich kompakte Zellstrukturen, sog. myoepitheliale Inseln, eine Atrophie der Drüse ist häufig die Folge. Die Trockenheit und Atrophie der Mukosa und Submukosa sowie diffuse lymphoplasmazelluläre Infiltrate können im Gastrointestinalrakt zu Symptomen wie Dysphagie führen.

Symptome und Beschwerden

Glanduläre Manifestationen

Das SS betrifft anfänglich (und manchmal als einzige Manifestation) oft Augen und Mund. Trockene Augen können zu einem sandigen, grobkörnigen Fremdkörpergefühl führen. In fortgeschrittenen Fällen kommt es zu einer schweren Schädigung der Hornhaut, epitheliale Fäden bilden sich auf der Oberfläche (Keratitis filiformis), das Sehvermögen kann beeinträchtigt werden. Die Verminderung der Speichelproduktion (Xerostomie) führt zu Schwierigkeiten beim Kauen und Schlucken, sekundärer Candida-Infektion, Zahnverfall und Steinbildung in den Speichelgängen. Geschmack und Geruch können beeinträchtigt sein. Die Trockenheit kann auch die Haut und Schleimhäute in Nase, Rachen, Larynx, Bronchien, Vulva und Vagina betreffen. Die Trockenheit in den Atemwegen führt nicht selten zu einem trockenen Reizhusten. Auch eine Alopezie ist möglich. Bei etwa 33% der Patienten kommt es zur Parotisvergrößerung mit fester, glatter Beschaffenheit und geringer Druckschmerzhaftigkeit. Die Vergrößerung kann asymmetrisch sein, aber eine stark überproportionale, anhaltende Vergrößerung einer Drüse kann auf einen Tumor hinweisen und sollte ausgewertet werden. Eine chronische Vergrößerung der Speicheldrüse ist selten schmerzhaft, es sei denn, es besteht eine Obstruktion oder Infektion.

Extraglanduläre Manifestationen

Gelenkerkrankungen bei einem SS sind typischerweise nichterosiv und nichtdestruktiv. Arthralgien treten bei etwa 50% der Patienten auf. Eine Arthritis tritt ebenfalls in etwa 33% der Fälle in ähnlicher Form wie bei einer RA auf, ist aber nicht erosiv.

Andere häufige extraglanduläre Symptome sind generalisierte Lymphadenopathie, Raynaud-Phänomen, interstitielle Lungenbeteiligung (häufig, aber selten bedrohlich) und Vaskulitis. Die Vaskulitis kann gelegentlich auch das periphere (verursacht periphere Polyneuropathie oder Mononeuritis multiplex) oder zentrale Nervensystem betreffen oder Hautausschläge (einschließlich Purpura) und Glomerulonephritis verursachen. Die Nierenbeteiligung kann zur renalen tubulären Azidose, herabgesetzter Konzentrationsfähigkeit, Nierensteinen oder interstitieller Nephritis führen. Es können sich Pseudolymphome, ein B-Zell- Lymphom oder eine Waldenström-Makroglobulinämie entwickeln; ein Non-Hodgkin-Lymphom entwickelt sich bei SS-Patienten 40-mal häufiger als in der Normalbevölkerung. Es können auch eine chronische hepatobiliäre Erkrankung und eine Pankreatitis (das exokrine Pankreasgewebe ähnelt dem der Speicheldrüsen) auftreten.

Diagnose

  • Klinische Kriterien

  • Untersuchung von Augen- und oralen Symptomen

  • Augen- und Speicheldrüsenuntersuchungen

  • Autoantikörper

  • Gelegentlich Biopsie der Speicheldrüse

Der Verdacht auf ein SS besteht bei Patienten mit grobkörnigen oder trockenen Augen oder trockenem Mund, bei Parotisvergrößerung, peripherer Neuropathie, Purpura oder unerklärlicher renaler tubulärer Azidose. Diese Patienten sollten weiter gezielt untersucht werden, inkl. genauer Untersuchung der Augen und Speicheldrüsen sowie auch serologischer Untersuchungen. Für die Klassifizierung der primären SS wurden verschiedene Kriterien vorgeschlagen. Die jüngsten Änderungen der amerikanisch-europäischen Klassifizierungskriterien für primäre SS wurden 2016 vorgeschlagen (vgl. Tabelle American College of Rheumatology/Europäische Liga gegen Rheuma Kriterien für die Klassifikation der primären Sjögren-Syndrom; 1). Nicht jeder Patient, der eine klinische SS-Diagnose erhält, erfüllt die vorgeschlagenen Kriterien, aber die Kriterien bieten eine nützliche Orientierungshilfe für die Bewertung und werden bei Patienten angewendet, die mindestens ein Symptom einer Augen- oder Mundtrockenheit haben:

  • Augensymptome: 3 MO täglich, hartnäckige, lästige trockene Augen, wiederkehrendes Gefühl von Sand oder Kies in den Augen oder die Verwendung von Tränenersatzmitteln 3 mal/Tag

  • Orale Symptome: > 3 Monate täglich trockenes Mundgefühl oder täglicher Gebrauch von Flüssigkeiten zur Unterstützung des Schluckens von trockenen Lebensmitteln

Um die Kriterien zu erfüllen, müssen Patienten, die mindestens ein Symptom der Augen- oder Mundtrockenheit aufweisen, auch einen Score von ≥ 4 aufweisen (vgl Tabelle American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Criteria for the Classification of Primary Sjögren Syndrome).

Darüber hinaus enthalten die Kriterienänderungen Ausschlusskriterien. Patienten, die die folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, haben keine primäre SS:

  • Zurückliegende Strahlenbehandlung von Kopf und Hals

  • Aktive Hepatitis-C-Infektion (bestätigt durch PCR)

  • AIDS

  • Sarkoidose

  • Amyloidose

  • Graft-versus-Host-Reaktion

  • IgG4-verwandte Krankheit

Tabelle
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American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Criteria for the Classification of Primary Sjögren Syndrome

Einschlusskriterien

Score*

Labialspeicheldrüse mit fokaler lymphozytärer Sialadenitis und einem Fokus-Score von ≥ 1

3

Anti-SSA-Antikörper (Anti-Ro)

3

Okuläre Färbung Punktzahl ≥ 5 (oder van Bijsterveld-Score ≥ 4) in mindestens 1 Auge

1

Schirmer-Test ≤ 5 mm/5 min in mindestens 1 Auge

1

Nicht stimulierte Gesamtspeichelflussrate ≤ 0,1 ml/min§

1

* Um die Einschlusskriterien zu erfüllen, müssen die Patienten einen Score ≥ 4, mindestens ein Symptom der Augen- oder Mundtrockenheit und keine Ausschlusskriterien aufweisen.

Patienten, die die folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, haben kein primäres Sjögren-Syndrom:

  • Zurückliegende Strahlenbehandlung von Kopf und Hals

  • Aktive Hepatitis-C-Infektion (bestätigt durch PCR)

  • AIDS

  • Sarkoidose

  • Amyloidose

  • Graft-versus-Host-Reaktion

  • IgG4-verwandte Krankheit

Ein Fokus-Score ist die Anzahl der entzündlichen Infiltrate von mindestens 50 Zellen in 4 mm2 der Drüsenoberflächeneinheit.

Wie beschrieben in Whitcher JP, Shiboski CH, Shiboski SC, et al: A simplified quantitative method for assessing keratoconjunctivitis sicca from the Sjögren's syndrome international registry. Am J Ophthalmol149(3): 405–415, 2010. doi: 10.1016/j.ajo.2009.09.013.

§Wie in Navazesh M beschrieben: Methods for collecting saliva. Ann NY Acad Sci 694:72–77, 1993. doi: 10.1111/j.1749-6632.1993.tb18343.x.

Geändert von Shiboski CH, Shiboski SC, Seror R, et al: 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for primary Sjögren's syndrome: A consensus and data-driven methodology involving three international patient cohorts. Arthritis Rheumatol 69(1):35–45, 2017. doi: 10.1002/art.39859.

Die häufigsten Ursachen für Augen- und Mundtrockenheit (Sicca-Symptomatik) sind das Alter und Medikamente, wenn jedoch eine Parotisvergrößerung zusätzlich zur Sicca-Symptomatik auftritt, sollten Krankheiten wie Hepatitis C, HIV, Bulimie und Sarkoidose von der SS unterschieden werden. Bei vergrößerten Submandibulardrüsen, insbesondere bei Patienten mit Pankreatitis in der Anamnese, sollte eine IgG4-assoziierte Erkrankung (gekennzeichnet durch lymphoplasmatische Infiltration und Fibrose verschiedener Organe) erwogen werden.

Veränderungen an den Augensollten mit dem Schirmer-Test abgeklärt werden, der die Menge an Tränenflüssigkeit misst, die innerhalb von 5 min nach Reizung des Auges durch einen unter dem unteren Augenlid angebrachten Filterpapierstreifen produziert wird. Junge gesunde Menschen produzieren normalerweise 15 mm Flüssigkeit auf dem Streifen, die meisten Patienten mit einem SS < 5 mm. Allerdings sind ca. 15% der Ergebnisse falsch-positiv bzw. falsch-negativ. Die Färbung des Auges mittels eines Tropfens Bengalrot- oder Lissamin-Grün-Lösung ergibt hochspezifische Resultate. Der Augengesamtfleckwert (OSS) für jedes Auge wird aufgezeichnet (2). Auch eine Spaltlampenuntersuchung, die einen Abriss des fluoresceingefärbten Tränenfilms in < 10 s zeigt, legt die Diagnose nahe.

Der Speicheldrüsenbefall kann durch Nachweis einer abnorm niedrigen Speichelproduktion (< 0,1 ml/min) mittels Speichelflussmessung, Sialographie oder Speicheldrüsenszintigraphie bestätigt werden, allerdings werden diese Untersuchungen selten eingesetzt. Die Speichelproduktion kann durch verschiedene Methoden qualitativ bewertet werden (3), einschließlich der Suche nach einer normalen Speichelbildung unter der Zunge. Alternativ kann für 10 s ein Zungenspatel gegen die Wangenschleimhaut gehalten werden. Fällt der Spatel sofort herunter, wenn man ihn loslässt, ist der Speichelfluss normal. Je schwerer sich der Zungenspatel von der Wange löst, desto stärker ist die Trockenheit. Bei Frauen kann das Lippenstiftzeichen, wonach sich Lippenstift an den Vorderzähnen hält, ein nützlicher Indikator für Mundtrockenheit sein.

Autoantikörper sind von eher begrenzter Sensitivität und besonders geringer Spezifität. Hierzu zählen der Nachweis von anti-Ro- und anti-La-Antikörpern (anti-SS-A- bzw. anti-SS-B-Antikörper; Systemischer Lupus erythematodes (SLE)), ANA oder ein Anstieg von anti-Gamma-Globulin-Antikörpern. Mehr als 70% der SS-Patienten sind RF-positiv, 70% haben eine erhöhte BSG, 33% eine Anämie und bis zu 25% eine Leukopenie. Jedoch sind nur SSA-Autoantikörper als Teil der neuen Klassifizierungskriterien enthalten.

Die Histopathologie wird anhand einer Biopsie der kleinen Speicheldrüsen in der Wangenschleimhaut beurteilt. Eine Biopsie der Speicheldrüse ist in der Regel Patienten vorbehalten, bei denen die Diagnose nicht durch Autoantikörper-Tests gestellt werden kann, oder wenn ein größeres Organ beteiligt ist. Ein typischer histopathologischer Befund gilt als bestätigt, wenn im Drüsengewebe multiple große Herde von Lymphozyten in Verbindung mit Atrophie des azinären Gewebes zu finden sind. Biopsie kann durch langwierige Dysästhesien kompliziert sein.

Hinweis zur Diagnose

  • 1. Shiboski CH, Shiboski SC, Seror R, et al: 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for primary Sjögren's syndrome: A consensus and data-driven methodology involving three international patient cohorts. Arthritis Rheumatol 69(1):35–45, 2017. doi: 10.1002/art.39859.

  • 2. Whitcher JP, Shiboski CH, Shiboski SC, et al: A simplified quantitative method for assessing keratoconjunctivitis sicca from the Sjögren's syndrome international registry. Am J Ophthalmol 149(3): 405–415, 2010. doi: 10.1016/j.ajo.2009.09.013.

  • 3. Navazesh M: Methods for collecting saliva. Ann NY Acad Sci 694:72–77, 1993. doi: 10.1111/j.1749-6632.1993.tb18343.x.

Prognose

Beim SS handelt es sich um eine chronische Krankheit, die gelegentlich durch pulmonale Infektion, selten auch durch Nierenversagen oder Lymphome zum Tod führen kann. Assoziierte systemische Autoimmunerkrankungen bestimmen die Prognose.

Therapie

  • Symptomatische Behandlung der Sicca-Symptomatik

  • Vermeiden verstärkender Faktoren

  • Kortikosteroide oder Rituximab für schwere Erkrankungen

  • Hydroxychloroquin und/oder Methotrexat für muskuloskelettale Manifestationen

Das SS sollte zunächst durch eine topische Therapie der Augen- und Mundtrockenheit behandelt werden. Andere systemische Manifestationen des SS sollten in Abhängigkeit von der Schwere und der Organbeteiligung behandelt werden. Eine Kenntnis von Therapien bei anderen Krankheiten, die die Beschwerden infolge Trockenheit verschlimmern können, ist von entscheidender Bedeutung. Hydroxychloroquin 5 mg/kg Körpergewicht p. o. einmal pro Tag wird normalerweise gegeben, um das Fortschreiten der Krankheit zu stoppen und für die Behandlung von Arthralgien, aber Methotrexat kann auch für muskuloskelettale Manifestationen verabreicht werden.

Trockene Augen sollten mit Augentropfen- Zubereitungen (zunächst Tropfen wie Hypromellose oder Methylcellulose und eine OTC-Salbe vor dem Schlafengehen) behandelt werden. Andere Behandlungen umfassen Drainage (punktuell), Tränenkanalstilllegung und die topische Anwendung von Cyclosporin. Die Trockenheit von Haut und Genitalregion kann mit Lubrikanzien behandelt werden.

Mundtrockenheit kann durch häufige Flüssigkeitszufuhr über den ganzen Tag, Kauen von zuckerfreiem Kaugummi oder Verwendung von Speichelersatz mit Carboxymethylcellulose zur Befeuchtung verhindert werden. Auf Medikamente, die Mundtrockenheit als Nebenwirkung haben (z. B. Antihistaminika, Antidepressiva, andere Anticholinergika) sollte verzichtet werden. Gründliche Mundhygiene und häufige zahnärztliche Kontrollen sind essenziell. Speichelsteine müssen sofort entfernt werden, um einen Stau in den Speichelgängen zu vermeiden. Schmerzen bei plötzlicher Speicheldrüsenschwellung werden am besten mit warmen Kompressen und Analgetika behandelt. Die Drüsensekretion kann durch Pilocarpin (5 mg p.o. 3-mal täglich) oder Cevimelinhydrochlorid (30 mg p.o. 3-mal täglich) stimuliert werden, dies ist jedoch bei Patienten mit einem Bronchospasmus oder einem Winkelblockglaukom kontraindiziert.

Eine aggressive systemische Behandlung ist gelegentlich indiziert; in der Regel bleibt sie Patienten mit Begleiterkrankungen (z. B. schwere Vaskulitis, Sehnerventzündung oder viszerale Beteiligung) vorbehalten. Kortikosteroide (z. B. Prednison 1 mg/kg p. o. einmal/Tag) oder Rituximab können bei schweren Erkrankungen mit Kryoglobulinämie, peripherer Neuropathie/Mononeuritis multiplex, schwerer Parotisschwellung, schwerer Lungenbeteiligung oder entzündlicher Arthritis, die nicht auf eine nichtbiologische Therapie reagiert, erforderlich sein. (Siehe auch treatment guidelines or rheumatologic manifestations of SS..)

Wichtige Punkte

  • Der Verdacht auf ein SS besteht bei Patienten mit Grieß und Trockenheit in den Augen oder Mundtrockenheit, bei Parotisvergrößerung, peripherer Neuropathie, Purpura oder unerklärlicher renaler tubulärer Azidose.

  • Die Bestätigung der Diagnose erfolgt in der Regel durch spezifische klinische Kriterien.

  • Die Sicca-Symptomatik wird symptomatisch behandelt (z. B. mit topischen Lubrikanzien), austrocknende Faktoren sind zu vermeiden, insbesondere Medikamente, die die Speicheldrüsenfunktion vermindern.

  • Wenn Patienten eine schwere Erkrankung haben (z. B. schwere Vaskulitis oder viszerale Beteiligung), behandeln Sie mit Kortikosteroiden und manchmal anderen Immunsuppressiva (z. B. Rituximab).

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