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Primär biliäre Cholangitis (PBC)

(Primäre biliäre Zirrhose)

Von

Jesse M. Civan

, MD, Thomas Jefferson University Hospital

Inhalt zuletzt geändert Mrz 2018
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Die primäre biliäre Cholangitis (PBC; früher bekannt als primäre biliäre Zirrhose) ist eine Autoimmunerkrankung der Leber, die durch die fortschreitende Zerstörung intrahepatischer Gallengänge gekennzeichnet ist, die zu Cholestase, Zirrhose und letztlich einem Leberversagen führen kann. Die Patienten sind entweder asymptomatisch oder es treten Müdigkeit oder Symptome der Cholestase (wie z. B. Juckreiz, Steatorrhö) oder der Zirrhose (wie z. B. portale Hypertonsion, Aszites) auf. Die Laboruntersuchungen zeigen eine Cholestase, ein erhöhtes IgM und für die primär biliäre Zirrhose charakteristische antimitochondriale Antikörper im Serum. Zur Diagnose und zur Stadieneinteilung der Erkrankung kann eine Leberbiopsie sinnvoll sein. Die Behandlung besteht aus Ursodeoxycholsäure, Obeticholsäure, Cholestyramin (gegen den Juckreiz), Ersatz fettlöslicher Vitamine und schließlich einer Lebertransplantation im Endstadium.

Ätiologie

Die PBC ist die häufigste Lebererkrankung mit chronischer Cholestase bei Erwachsenen. In den meisten Fällen (95%) sind Frauen im Alter von 35–70 Jahren betroffen. Die PBC tritt familiär gehäuft auf. Eine genetische Prädisposition, vielleicht unter Beteiligung des X-Chromosoms, ist wahrscheinlich. Es kann sich um eine erbliche Anomalie der Immunregulation handeln.

Autoimmune Mechanismen werden angenommen, da Antikörper gegen ein Antigen der inneren Mitochondrienmembran in > 95% der Fälle auftreten. Allerdings sind diese anti-mitochondrialen Antikörper (AMA), die serologischen Kennzeichen einer PBC, nicht zytotoxisch und nicht an der Zerstörung der Gallenepithelien beteiligt.

Die PBC ist mit anderen autoimmunen Krankheiten assoziiert, wie z. B. der rheumatoiden Arthritis, der Sklerodermie, dem Sjögren-Syndrom, dem CREST-Syndrom, der autoimmunen Thyreoiditis und der renal tubulären Azidose.

T-Zellen greifen die kleinen Gallengänge an. Das Ziel der CD4- und CD8-T-Lymphozyten sind die biliären Epithelzellen. Der Auslöser für den immunologischen Angriff auf die Gallengänge ist unbekannt. Der Kontakt mit einem fremden Antigen, wie z. B. mit einem infektiösen (bakteriell oder viral) oder toxischen Agens, kann das auslösende Ereignis darstellen. Diese fremden Antigene könnten strukturell endogenen Proteinen ähneln (molekulares Mimikry); die daraus resultierende immunologische Reaktion wäre dann autoimmun und selbstunterhaltend. Die Zerstörung und der Verlust der Gallenwege führen zu einer beeinträchtigten Gallebildung und Sekretion (Cholestase). Retinierte toxische Substanzen wie Gallensäuren verursachen dann weitere Schäden, insbesondere an den Hepatozyten. Die chronische Cholestase führt somit zur Leber- Entzündung und Narbenbildung in den Periportalfeldern. Beim Progress der Fiborse zur Zirrhose nimmt die Entzündung schliesslich ab.

Die autoimmune Cholangitis wird manchmal als separate Erkrankung angesehen. Sie ist gekennzeichnet durch Autoantikörper, wie z.B. antinukleare Antikörper (ANAs), Anti-Glattmuskel-Antikörper oder beides und weist einen klinischen Verlauf und ein Ansprechen auf die Behandlung auf, die denen der PBC ähnlich sind. Allerdings fehlen AMAs bei der autoimmunen Cholangitis.

Symptome und Beschwerden

Über die Hälfte der Patienten ist symptomlos. Symptome können in jedem Stadium der Erkrankung auftreten, sie bestehen in allgemeiner Müdigkeit oder sind Ausdruck der Cholestase (und der resultierenden Fettmalabsorption, die Vitaminmangelzustände und Osteoporose verursacht), einer Leberfunktionsstörung oder einer Zirrhose.

Die Symptome entwickeln sich meist schleichend. Juckreiz, Müdigkeit sowie Mund- und Augentrockenheit sind initiale Symptome bei > 50% der Patienten und können weiteren Symptomen Monate und Jahre vorausgehen. Andere initiale Manifestationen sind Unwohlsein im rechten oberen Quadranten (10%), eine vergrößerte, harte, nicht druckschmerzhafte Leber (25%), Splenomegalie (15%), Hyperpigmentation (25%), Xanthelasmen (10%) und Gelbsucht (10%). Letztlich treten alle Befunde und Komplikationen der Zirrhose auf. Darüber hinaus können sich eine periphere Neuropathie und weitere Autoimmunerkrankungen, die mit der PBC assoziiert sind, entwickeln.

Diagnose

  • Bestimmung der Leber(funktions)parameter

  • Antimitochondriale Antikörper

  • Sonographie und ggfs. MRCP

  • Leberbiopsie

Bei asymptomatischen Patienten wird eine PBC zufällig festgestellt, wenn sich auffällige Leberwerten, typischerweise eine Erhöhung von alkalischer Phosphatase und Gamma-Glutamyltransferase (GGT), zeigen. Der Verdacht auf eine PBC wird bei Frauen mittleren Alters mit klassischen Symptomen (z. B. ungeklärter Pruritus, Müdigkeit, Schmerzen im rechten oberen Quadranten, Gelbsucht) oder mit erhöhten Cholestasewerten gestellt: erhöhte alkalische Phosphatase und γ-GT bei nur gering erhöhten Transaminasen (GPT und GOT). In Frühstadien liegt das Serumbilirubin in der Regel im Normbereich; eine Bilirubinerhöhung weist auf eine Krankheitsprogression und Verschlechterung der Prognose hin.

Wenn der Verdacht auf eine PBC besteht, sollten Leberwerte, Serum-IgM (erhöht bei PBC) und AMA bestimmt werden. ELISA(enzyme-linked immunosorbent assay)-Tests sind zu 95% sensitiv und zu 98% spezifisch für PBC; falsch-positive Ergebnisse können bei autoimmuner Hepatitis (Typ 1) auftreten. Weitere Autoantikörper (z. B. ANA, Antikörper gegen glatte Muskulatur, Rheumafaktor) können nachweisbar sein. Eine extrahepatische Gallengangsobstruktion sollte ausgeschlossen werden. Die Ultraschalluntersuchung wird häufig zuerst durchgeführt, aber letztendlich ist eine Magnetresonanz-Cholangiopankreatographie (MRCP) und manchmal eine endoskopische retrograde Cholangiopankreatographie (ERCP) erforderlich. In der Regel wird eine Leberbiopsie vorgenommen, es sei denn, die Lebenserwartung ist kurz oder es besteht eine Kontraindikation. Die Leberbiopsie bestätigt die Diagnose. Sie kann pathognomonische Gallengangsschädigungen schon im Frühstadium der Krankheit zeigen. Wenn die PBC fortschreitet, ist sie morphologisch von anderen Formen der Zirrhose nicht mehr zu unterscheiden. Die Leberbiopsie ist auch hilfreich beim Staging der PBC, die in vier histologische Stadien eingeteilt wird:

  • Stadium 1: Entzündung und/oder abnormes Bindegewebe, beschränkt auf die Portalbereiche

  • Stadium 2: Entzündung und/oder Fibrose, beschränkt auf Portal- und periportale Bereiche

  • Stadium 3: Brückenbildende Fibrose

  • Stadium 4: Zirrhose

Eine autoimmune Cholangitis wird diagnostiziert, wenn AMA bei einem Patienten fehlen, bei dem ansonsten eine PBC diagnostiziert werden würde.

Prognose

Die Progressionsrate der PBC ist sehr unterschiedlich, meist schreitet sie zu Terminalstadien in 15–20 Jahren fort. Die Lebensqualität muss sich bei PBC über viele Jahre nicht verschlechtern. Zunächst symptomlose Patienten können Symptome über 2–7, aber auch erst über 10–15 Jahre entwickeln. Beim Auftreten von Symptomen beträgt die mediane Lebenserwartung 10 Jahre. Prädiktoren für ein schnelles Fortschreiten der Erkrankung sind:

  • schnelle Verschlechterung der Symptome

  • fortgeschrittenes histologisches Stadium

  • höheres Patientenalter

  • Vorliegen von Ödemen

  • Bestehen von assoziierten Autoimmunerkrankungen

  • Auffälligkeiten von Bilirubin, Albumin, PT oder INR

Die Prognose wird beunruhigend, wenn der Juckreiz verschwindet, die Xanthome schrumpfen, sich Gelbsucht entwickelt und das Serumcholesterin abnimmt.

Therapie

  • Stabilisierung oder Rückbildung der Leberschädigungen

  • Behandlung von Komplikationen (chronische Cholestase und Leberversagen)

  • Ggf. Lebertransplantation

Jegliche Alkoholzufuhr und potenziell hepatotoxische Medikamente sollten vermieden werden. Ursodeoxycholsäure (15 mg/kg p.o. einmal täglich) vermindert den Leberschaden, verlängert die Überlebenszeit und das Zeitintervall bis zur Notwendigkeit einer Lebertransplantation. Etwa 20% der Patienten zeigen keine biochemische Verbesserung nach 4 Monaten der Therapie; bei diesen Patienten kann ein fortgeschrittenes Stadium der Erkrankung vorliegen, das eine Lebertransplantation innerhalb weniger Jahre erfordert. Obeticholsäure kann für Patienten verwendet werden, die nicht ausreichend auf Ursodesoxycholsäure ansprechen oder diese nicht tolerieren können. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung sollte Obeticholsäure mit Vorsicht angewendet werden.

Juckreiz kann auf Cholestyramin (6–8 g p.o. 2-mal täglich) ansprechen. Dieses Medikament bindet Gallensäuren und kann somit die Fettmalabsorption verstärken. Wenn Cholestyramin langfristig eingenommen wird, sollte eine Ergänzung von fettlöslichen Vitaminen erwogen werden. Cholestyramin kann die Resorption von Ursodeoxycholsäure reduzieren, weshalb diese Arzneimittel nicht gleichzeitig gegeben werden sollten. Cholestyramin kann auch die Resorption verschiedener Arzneimittel reduzieren; wenn Patienten ein Arzneimittel, das betroffen sein könnte, einnehmen, sollten sie darauf hingewiesen werden, das Arzneimittel nicht innerhalb von 3 Stunden vor oder nach der Einnahme von Cholestyramin einzunehmen.

Einige Patienten mit Juckreiz sprechen auf Ursodeoxycholsäure und UV-Licht an, bei anderen wird ein Therapieversuch mit Rifampicin oder einem Opiatantagonisten, wie z. B. Naltrexon, erforderlich.

Patienten mit Fettmalabsorption aufgrund eines Mangels an Gallensalz sollten mit Vitamin-A-, -D-, -E- und -K-Ergänzungen behandelt werden. Zur Vorbeugung von Osteoporose können zusätzlich zur Einnahme von Kalzium und Vitamin-D-Präparaten, eine körperliche Betätigungen sowie die Einnahme von Bisphosphonaten oder Raloxifen indiziert sein. In späteren Stadien bedürfen die portale Hypertension oder Komplikationen der Zirrhose einer Behandlung.

Die Lebertransplantation bei der PBC zeigt hervorragende Ergebnisse. Zu den allgemeinen Indikation zählt die dekompensierte Leberkrankheit (unkontrollierbare Varizenblutungen, therapierefraktärer Aszites, nicht behandelbarer Pruritus und die hepatische Enzephalopathie). Die Überlebensraten nach Lebertransplantation betragen > 90% nach 1 Jahr, > 80% nach 5 Jahren und > 65% nach 10 Jahren. AMAs können auch nach der Transplantation persistieren. Bei 15% der Patienten kommt es in den ersten Jahren zu einem PBC-Rezidiv und bei > 30% innerhalb von 10 Jahren. Die rezidivierende PBC nach Lebertransplantation scheint einen gutartigen Verlauf zu haben. Eine Zirrhose tritt selten auf.

Wichtige Punkte

  • PBC ist eine chronische progressive cholestatische Lebererkrankung, die durch eine Autoimmunreaktion in den kleinen Gallenwegen verursacht wird und fast ausschließlich bei Frauen im Alter von 35–70 Jahren auftritt.

  • Die PBC schreitet meist zum Terminalstadium in 15–20 Jahren fort.

  • Verdacht auf PBC besteht bei Patienten mit ungeklärter erhöhter alkalischer Phosphatase und γ-GT bei nur gering erhöhten Transaminasen, insbesondere bei konstitutionellen Symptomen oder Manifestationen einer Cholestase (z. B. Pruritus, Osteoporose, Vitamin-D-Mangel).

  • IgM und antimitochondriale Antikörper werden bestimmt sowie eine Bildgebung (zum Ausschluss einer extrahepatischen Gallengangsobstruktion) und eine Leberbiopsie durchgeführt.

  • Die Einnahme von Hepatotoxinen (einschließlich Alkohol) muss gestoppt werden, und die Behandlung erfolgt mit Ursodeoxycholsäure, was eine Transplantation hinauszögern kann.

  • Eine Indikation zur Transplantation besteht bei dekompensierter Leberkrankheit (unkontrollierbare Varizenblutungen, therapierefraktärer Aszites, nicht behandelbarer Pruritus, hepatische Enzephalopathie).

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HINWEIS: Dies ist die Ausgabe für medizinische Fachkreise. LAIEN: Hier klicken, um zur Ausgabe für Patienten zu gelangen.
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