Metabolische Dysfunktion-assoziierte Lebererkrankung (MASLD)

Eine steatotische Lebererkrankung entsteht aus mehreren Gründen, zahlreiche unterschiedliche biochemische Vorgänge sind involviert und verursachen verschiedene Arten der Leberschädigung. Zur Pathophysiologie gehören die Akkumulation von Fett (Steatosis), Entzündung und variabel auftretend, eine Fibrose. Die Steatose ist die Folge einer Triglyceridakkumulation in der Leber. Mögliche Mechanismen für die Steatose schließen eine verminderte Synthese von VLDL (very low density lipoproteins) sowie eine erhöhte Synthese von hepatischen Triglyceriden (möglicherweise als Folge einer verminderten Oxidation von Fettsäuren oder von erhöhten freien Fettsäuren, die in die Leber gelangen) ein. Die Entzündung tritt infolge eines Zellmembranschadens durch Lipidoxidation auf. Diese Veränderungen stimulieren Kupffer-Sternzellen, was letztlich zur Fibrose führt. Im fortgeschrittenen Zustand kann MASH eine Zirrhose und eine portale Hypertonie verursachen.

Die meisten Patienten sind asymptomatisch. Einige klagen jedoch über Müdigkeit und Krankheitsgefühl sowie Missempfindungen im rechten Oberbauch. Eine Hepatomegalie entsteht bei ca. 75% der Patienten. Eine Splenomegalie kann sich entwickeln, wenn eine fortgeschrittene Fibrose der Leber vorliegt, sie ist in der Regel das erste Zeichen für das Bestehen einer portalen Hypertonie. Patienten mit einer Zirrhose aufgrund einer MASH können asymptomatisch sein und möglicherweise die üblichen Anzeichen einer chronischen Lebererkrankung vermissen.

• Anamnese (Vorliegen von Risikofaktoren, kein übermäßiger Alkoholkonsum)

• Serologische Tests, die Hepatitis B und C ausschließen

• Ultraschallnachweis einer Steatose oder MR-Elastographie mit Fettanteil

• Leberbiopsie

Die Diagnose der Metabolismus-assoziierten Steatohepatitis (MASH) sollte bei Patienten mit metabolischem Syndrom (typischerweise Adipositas, Typ-2-Diabetes mellitus oder ein hoher Nüchternplasmaglukosespiegel, Hypertonie oder Dyslipidämie) und bei Patienten mit unerklärlichen Laboranomalien, die auf eine Lebererkrankung hindeuten, vermutet werden. Die Unterscheidung zwischen einfacher Steatose und MASH kann schwierig sein, und erhöhte Leberenzyme sind kein genauer Prädiktor für die Identifizierung von MASH. Das Vorhandensein des metabolischen Syndroms sowie eines erhöhten Ferritins erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass ein Patient eher an MASH als an einer einfachen Steatose leidet. Darüber hinaus können klinische Scoring-Systeme wie der FIB4-Score, der MASLD-Fibrose-Score-Rechner oder das MASH FibroSure®-Labor Patienten mit Fibrose-Risiko identifizieren und somit diejenigen, die mit größerer Wahrscheinlichkeit an MASH leiden und ein Risiko für das Fortschreiten zur Zirrhose aufweisen. Wenn die Leberenzyme erhöht sind, handelt es sich bei den häufigsten Laboranomalien um erhöhte Aminotransferase-Werte. Anders als bei der alkoholbedingten Lebererkrankung ist das Verhältnis von Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) bei MASH in der Regel < 1. Alkaline Phosphatase und Gamma-Glutamyltranspeptidase (GGT) sind gelegentlich erhöht. Hyperbilirubinämie, Verlängerung der Prothrombinzeit (PT) und Hypoalbuminämie sind selten.

Zur Diagnose sind starke Hinweise notwendig (wie die Bestätigung der Anamnese von Freunden und Verwandten), dass der Alkoholkonsum nicht übermäßig (z. B. ist < 20 g/Tag) ist, und serologische Tests sollten das Fehlen von Hepatitis B und C zeigen (d. h. Hepatitis-B-Oberflächen-Antigen und Hepatitis-C-Virus-Antikörper sollten negativ sein). Die Leberbiopsie zeigt eine ähnliche Schädigung wie bei der alkoholischen Hepatitis, in der Regel mit großen Fetttropfen (makrovesikuläre Fettinfiltration) und einer perizellulären oder "Hühnerdraht"-Fibrose. Zu den Indikationen einer Biopsie gehören unerklärliche Zeichen einer portalen Hypertonie (z. B. Splenomegalie, Zytopenie) und ein unerklärlicher Anstieg des Aminotransferase-Spiegel, der > 6 Monate bei Patienten mit Diabetes, Fettleibigkeit oder Dyslipidämie anhält.

Bildgebende Untersuchungen der Leber, einschließlich Ultraschall, Computertomographie und insbesondere MRT, können eine Hepatosteatose aufzeigen. Nichtinvasive Messungen der Fibrose wie die transiente Elastographie (ein Test, der sowohl Ultraschall als auch niederfrequente elastische Wellen verwendet), die Ultraschall-Elastographie oder die MR-Elastographie können sowohl den Schweregrad der Steatose beurteilen als auch die Fibrose abschätzen, wodurch in vielen Fällen eine Leberbiopsie überflüssig wird (1, 2). Die transiente Elastographie und die Ultraschall-Elastographie können durch den Körperhabitus begrenzt werden (zu groß/fett, damit die Ultraschallwellen ausreichend durchdringen können), während dies bei der MR-Elastographie nicht der Fall ist. Diese Tests können jedoch die für MASH typische Entzündung nicht identifizieren und MASH nicht von anderen Ursachen der Hepatosteatose unterscheiden.

• Beseitigung der Ursachen und Kontrolle von Risikofaktoren

Das einzige generell akzeptierte Behandlungsziel ist die Elimination von potenziellen Ursachen und Risikofaktoren. Dies kann das Weglassen von Medikamenten und Giftstoffen, die Gewichtsabnahme und die spezifische Behandlung einer Hyperlipidämieoder die Behandlung einer Hyperglykämie bedeuten. Vorläufige Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Thiazolidindione und Vitamin E dazu beitragen können, biochemische und histologische Anomalien bei MASH zu korrigieren, verbessern jedoch nicht die Fibrose. Darüber hinaus ist Vitamin E bei Patienten mit Diabetes kontraindiziert, was seine Nützlichkeit einschränkt. Zahlreiche andere Behandlungsversuche (z. B. Ursodeoxycholsäure, Metronidazol, Metformin, Betain, Glucagon, Glutamininfusion) haben sich nicht endgültig bewährt.

Derzeit gibt es zahlreiche neue Therapien für MASH, die auf verschiedene molekulare Signalwege abzielen, einschließlich Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor-alpha (PPAR-alpha), Glucagon-like Peptid-1 (GLP-1)-Modulatoren und Farnesoid-X-Rezeptor (FXR)-Liganden. Diese neuen Therapien zeigen vielversprechende Ergebnisse sowohl in Bezug auf die Auflösung von MASH als auch auf die Umkehrung bereits bestehender Fibrose. Weitere Studien mit mehreren klinischen Phase-3-Studien sind im Gange.

Die Prognose wird durch den Grad der Fibrose bestimmt und ist das einzige Maß, das mit der leberbezogenen Mortalität und der Notwendigkeit einer Lebertransplantation korreliert (1). Die Prognose ist schwer vorherzusagen, obwohl Patienten mit MASLD, die histologisch eine MASH und Anzeichen von Fibrose aufweisen, eher eine Zirrhose entwickeln (2). Schätzungen zufolge entwickeln 10 % der Patienten mit MASLD innerhalb von 20 Jahren eine Zirrhose(3). Alkohol sowie einige Medikamente (z. B. zytotoxische Medikamente) und Stoffwechselstörungen werden mit einer Beschleunigung der Metabolismus-assoziierten Steatohepatitis (MASH) in Verbindung gebracht. Daher sollte selbst ein moderater Alkoholkonsum vermieden werden, da das Risiko einer beschleunigten Progression zur Fibrose besteht. Die Prognose ist meist gut, wenn keine Komplikationen (z. B. Varizenblutungen) auftreten.