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COVID-19: Therapeutische und prophylaktische Wirkstoffe

Ressourcen-Startseite zu COVID-19 
Von Matthew E. Levison, Assistenzprofessor für Medizin, Drexel University College of Medicine

 

25. Februar 2021

Die SARS-CoV-2-Viruslast steigt in Atemwegsausscheidungen in den Tagen vor und nach dem Einsetzen von Symptomen rasch an. Die Virusvermehrung ist in diesem frühen Stadium einer SARS-CoV-2-Infektion besonders aktiv. Daher wird angenommen, dass die Kontrolle der Virusvermehrung durch antikörperbasierte SARS-CoV-2-Therapien und antivirale Wirkstoffe vermutlich die größte Wirkungskraft zeigt, bevor der Wirt eine wirksame Immunantwort entwickelt hat, während das Immunsystem beeinflussende Therapien vermutlich später im Verlauf der Erkrankung eine größere Wirksamkeit aufweisen, wenn ein hyperinflammatorischer Zustand vorherrschend ist.

Zusammenfassung der Wirkstoffe

Zur Behandlung und Prophylaxe werden derzeit eine Reihe von Wirkstoffen untersucht. Bisher ist jedoch enttäuschenderweise nur eine Handvoll zugelassen worden oder hat sich überzeugend als einen Nutzen bringend erwiesen.

Remdesivir ist der einzige antivirale Wirkstoff, der derzeit von der US-amerikanische Arzneimittelzulassungsbehörde FDA für die Behandlung von COVID-19 zugelassen ist (1). Remdesivir erfordert jedoch eine tägliche intravenöse (i.v.) Verabreichung, was seine Anwendung auf stationäre Umgebungen beschränkt. Zudem hat sich herausgestellt, dass nur die Patienten davon profitieren, die bereits einen Erkrankungsstatus aufweisen, der aufgrund seiner Schwere eine zusätzliche Sauerstoffversorgung erfordert.

Für auf Antikörpern basierende SARS-CoV-2-Therapien wurde in Studien mit dem monoklonalen Antikörper (mAb) Bamlanivimab (auch bekannt als LY-CoV555 und LY3819253, Eli Lilly) oder einer Kombination aus den beiden mAbs Casirivimab und Imdevimab (auch REGN-COV2 genannt, Regeneron) festgestellt, dass sie ambulanten Patienten früh im Verlauf der Infektion einen Nutzen bringen. Beide mAb-Produkte, die für ambulante COVID-19-Patienten durch Notfallzulassungen verfügbar geworden sind, haben gezeigt, dass sie die Viruslast in Atemwegsausscheidungen senken, die Symptome bei ambulanten Patienten mit einem hohen Risiko für ein Fortschreiten der Erkrankung lindern und die Anzahl von Krankenhausaufnahmen und Notaufnahme-Besuchen verringern (2, 3).

Kortikosteroide, insbesondere Dexamethason, die im späteren Verlauf einer COVID-19-Erkrankung verabreicht werden, haben gezeigt, dass eine überschießende Immun-/Entzündungsreaktion als Antwort auf die Infektion das Überleben bei stationär behandelten Patienten, die zusätzlichen Sauerstoff benötigen, verbessert. Die größte Wirkung wurde hierbei bei Patienten beobachtet wurde, die eine mechanische Beatmung benötigen.

Monoklonale Antikörper

mAbs sind im Labor hergestellte Antikörperproteine, die zur Bindung an eine bestimmte Antigenstelle bestimmt sind. Humanisierte mAbs sind Antikörper von nichtmenschlichen Spezies, deren Proteinsequenzen verändert wurden, um ihre Ähnlichkeit zu Antikörpern zu erhöhen, die naturgemäß von Menschen produziert werden. Dadurch ist die Wahrscheinlichkeit geringer, dass sie vom Immunsystem des menschlichen Körpers zerstört werden. mAbs wurden erfolgreich zur Behandlung von Virusinfektionen eingesetzt, die durch das Ebola-Virus und das respiratorische Syncytial-Virus verursacht wurden.

mAbs für SARS-CoV-2 binden an eine bestimmte Position auf der ACE2-Rezeptor-bindenden Domäne (RBD) des Spike-Proteins auf der Oberfläche von SARS-CoV-2. Dadurch konkurrieren sie um die Bindung an die ACE2-Rezeptoren auf der Oberfläche der Wirtszellen und verhindern, dass das Virus in die Wirtszelle eindringt.

Aufgrund der langen Halbwertszeit der meisten mAbs (ca. 3 Wochen) gilt eine einzige Infusion als ausreichend. mAbs verfügen über das Potenzial, sowohl zur Prävention bei Menschen zu dienen, die einer Person mit einer COVID-19-Erkrankung ausgesetzt waren, als auch zur Behandlung einer Infektion bei COVID-19-Patienten selbst eingesetzt zu werden. mAbs könnten auch zum Schutz von älteren Personen und Patienten mit anderen Grunderkrankungen eingesetzt werden, die nach einer Impfung möglicherweise keine robuste Schutzreaktion entwickeln. mAbs, die Pflegeheimbewohnern während eines Ausbruchs verabreicht werden, können die Ausbreitung der Infektion begrenzen.

Das NIH-Gremium, das die COVID-19-Behandlungsleitlinien verfasst, ist der Meinung, dass die Daten nicht ausreichen, um die Anwendung von Bamlanivimab oder Casirivimab plus Imdevimab zur Behandlung von ambulanten Patienten mit leichter bis mittelschwerer COVID-19-Erkrankung zu empfehlen. Auch liegen derzeit keine vergleichenden Daten vor, um festzustellen, ob es Unterschiede in der klinischen Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen Bamlanivimab und Casirivimab plus Imdevimab gibt (4, 5). Die Notfallzulassung beschränkt die Verwendung dieser mAbs auf ambulante COVID-19-Patienten. Patienten, die aufgrund von COVID-19 ins Krankenhaus aufgenommen werden, sollten Bamlanivimab oder Casirivimab plus Imdevimab nicht außerhalb einer klinischen Studie erhalten.

Rekonvaleszentenplasma

Das Blutplasma von Menschen, die sich von einer COVID-19-Erkrankung erholt haben, beinhaltet normalerweise Antikörper, von denen angenommen wird, dass sie SARS-CoV-2 neutralisieren können.

In einer offenen, randomisierten klinischen Studie (6) wurde Rekonvaleszentenplasma mit einem Antikörper-Titer gegen den SARS-CoV-2-Spike-Rezeptor von mindestens 1:640 bei 103 stationären Patienten mit schwerer bis lebensbedrohlicher COVID-19-Erkrankung an sieben Kliniken in Wuhan, China, mit der Standardversorgung verglichen. Die Studie wurde vorzeitig abgebrochen, da der COVID-19-Ausbruch in Wuhan unter Kontrolle gebracht wurde. Sie ergab innerhalb von 28 Tagen keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen bezüglich des primären Ergebnisses der Zeit bis zu einer klinischen Verbesserung. Das Rekonvaleszentenplasma wurde jedoch ungefähr einen Monat nach Einsetzen der Erkrankung verabreicht.

In einer weiteren kleinen Studie wurde von einem Nutzen durch Rekonvaleszentenplasma bei einer neutralisierenden Titerverdünnung von mehr als 1:320 bei 39 stationär behandelten Patienten berichtet, bei denen keine Intubation vorgenommen werden musste. Den Vergleich bildeten hier retrospektiv auf diese abgestimmte Kontrollpatienten (7). Infolgedessen hat die FDA bei Patienten mit schwerwiegenden oder unmittelbar lebensbedrohlichen COVID-19-Infektionserkrankungen den Einsatz von Rekonvaleszentenplasma in Notfallsituationen zugelassen, wenn der behandelnde Arzt für einzelne Patienten eine „Prüfpräparat“-(Investigational New Drug, IND)-Ausnahmegenehmigung beantragt (8). Über 70.000 Patienten erhielten in den Vereinigten Staaten über das „Expanded Access Program“ (EAP) der Mayo Clinic COVID-19-Rekonvalezentenplasma. Dies war ein offenes Studienprotokoll, das keinen unbehandelten Kontrollarm beinhaltete, und das primär darauf ausgelegt war, erwachsene Patienten mit schwerer oder lebensbedrohlicher (kritischer) COVID-19-Erkrankung den Zugang zu Rekonvaleszentenplasma zu ermöglichen (9). Das EAP der Mayo Clinic wurde am 28. August 2020 beendet, als die FDA die Notfallanwendung von Rekonvaleszentenplasma genehmigte.

In einer retrospektiven Kohortenstudie (veröffentlicht im Januar 2021) wurden Untergruppen von stationär behandelten Erwachsenen mit COVID-19 aus dem EAP der Mayo Clinic untersucht, die eine Plasmatransfusion erhalten hatten und für die Daten zu den Antikörperspiegeln der Rekonvaleszentenplasma-Transfusionen und zur 30-Tages-Mortalität vorlagen. Die Transfusion von Rekonvaleszentenplasma mit hohem Antikörpertiter erwies sich verglichen mit einer Plasmatransfusion mit niedrigem Titer nur bei den Patienten als vorteilhafter, die vor der Transfusion keine mechanische Beatmung erhalten hatten, insbesondere wenn die Transfusion innerhalb von 72 Stunden nach der COVID-19-Diagnose verabreicht wurde: Von den 3.082 Patienten trat der Tod innerhalb von 30 Tagen nach Rekonvaleszenten-Plasmatransfusion bei 115 von 515 Patienten (22,3 %) in der Gruppe mit hohem Titer, bei 549 von 2006 Patienten (27,4 %) in der Gruppe mit mittlerem Titer und bei 166 von 561 Patienten (29,6 %) in der Gruppe mit niedrigem Titer auf (10). Laut der letzten Aktualisierung der COVID-19-Behandlungsleitlinien des NIH-Gremiums am 9. Oktober 2020, reichen die Daten jedoch nicht aus, um eine Empfehlung entweder für oder gegen die Anwendung von COVID-19-Rekonvaleszentenplasma zur Behandlung von COVID-19 auszusprechen (11).

Basierend auf den klinischen Forschungsergebnissen des EAP der Mayo Clinic sowie anderer kleinerer Studien, aktualisierte die FDA am 4. Februar 2021 die Zulassung für die Notfallanwendung: Verabreicht werden sollte ausschließlich Rekonvaleszentenplasma mit hohem Titer, und dies nur bei stationär behandelten Patienten im frühen Krankheitsverlauf und für Patienten mit eingeschränkter humoraler Immunität, die keine ausreichende körpereigene Antikörperantwort erzeugen können. Rekonvaleszentenplasma mit niedrigem Titer ist nicht mehr zur Anwendung zugelassen.

Antivirale Medikamente

 

Remdesivir: Remdesivir ist ein Adenosin-Nukleosidanalogon, das intravenös als sogenanntes „Prodrug“ verabreicht wird, für das die Wirtszelle durchlässiger ist (12). Das Prodrug wird in der Wirtszelle in den aktiven Metaboliten umgewandelt, der die RNA-abhängige RNA-Polymerase (ein Enzym, das die Replikation von RNA aus einer RNA-Matrize katalysiert) stört, wodurch die Virusreplikation gestoppt wird. Remdesivir, von dem nachgewiesen wurde, dass es SARS-CoV-2 in vitro und in Tiermodellen hemmt, war das erste Medikament, das am 1. Mai 2020 von der FDA eine Notfallgenehmigung für die Anwendung gegen COVID-19 erhielt. Die Ergebnisse mehrerer klinischer Studien zur Bewertung der Wirksamkeit von Remdesivir bei COVID-19 wurden nach Begutachtung durch Experten in medizinischen Fachzeitschriften veröffentlicht.

 

Die erste dieser klinischen Studien wurde am 16. Mai 2020 in The Lancet veröffentlicht (13). Diese randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie an erwachsenen Krankenhauspatienten in Wuhan, China, mit schwerer COVID-19-Pneumonie und Hypoxie während des Atmens von Raumluft wurde beendet, bevor die vorgegebene Probengröße erreicht wurde, da der COVID-19-Ausbruch in China mittlerweile unter Kontrolle gebracht worden war. Für die Remdesivir-Behandlung (200 mg i.v. an Tag 1, gefolgt von 100 mg an Tag 2 bis 10 als einmal tägliche Infusionen bei 150 Patienten) wurden bei 76 Patienten keine statistisch signifikanten Vorteile beobachtet, die über die der Standardbehandlung hinausgingen. Der primäre Endpunkt der Zeit bis zur klinischen Verbesserung war jedoch in der Gruppe unter Remdesivir zahlenmäßig kürzer als in der Kontrollgruppe, insbesondere bei Patienten, die innerhalb von 10 Tagen nach Einsetzen der Symptome behandelt wurden. Die Dauer der invasiven mechanischen Beatmung war bei Remdesivir-Empfängern zahlenmäßig kürzer als in der Kontrollgruppe, wobei sich die Dauer zwischen den Gruppen nicht signifikant unterschied. Die Prüfärzte schlugen vor, dass zukünftige Studien eine frühzeitigere Behandlung, eine höhere Dosierung von Remdesivir sowie bei Patienten mit schwerem COVID-19-Verlauf Remdesivir in Kombination mit anderen antiviralen Arzneimitteln oder mit SARS-CoV-2-neutralisierenden Antikörpern umfassen sollten, um die potenzielle Wirksamkeit von Remdesivir besser zu verstehen.

 

Bei der nächsten Studie, die an mehreren internationalen Prüfzentren durchgeführt wurde, handelte es sich ebenfalls um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie zu Remdesivir (200 mg i.v. Anfangsdosisdosis an Tag 1 und danach täglich 100 mg an bis zu 9 weiteren Tagen). Sie erschien am 22. Mai 2020 im New England Journal of Medicine (14). In dieser Studie an Erwachsenen mit COVID-19-Infektion und Beteiligung der unteren Atemwege erholten sich die 538 Patienten, die Remdesivir erhielten, 4 Tage schneller (11 Tage) als die 521, die Placebo erhielten (15 Tage; p < 0,001). Der Zeitpunkt der Genesung war entweder als die Entlassung aus dem Krankenhaus oder als Krankenhausaufenthalt nur zu Zwecken der Infektionskontrolle definiert. Die kürzere Zeit bis zur Genesung veranlasste das Data and Safety Monitoring Board, den Mitgliedern des Studienteams des National Institute of Allergy and Infectious Diseases aufgrund des potenziellen klinischen Nutzens eine frühzeitige Entblindung der Daten zu empfehlen. Die kürzere Zeit bis zur Genesung war bei Patienten mit mittelschwerer Erkrankung (die eine Low-Flow-Sauerstofftherapie erhielten) am offenkundigsten. Bei Patienten mit schwererer Erkrankung, d. h. Patienten, die bei der Aufnahme in die Studie eine High-Flow-Sauerstofftherapie oder nichtinvasive Beatmung, eine mechanische Beatmung oder extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) benötigten, wurde kein Nutzen beobachtet. Die Studie war jedoch nicht darauf ausgelegt, Unterschiede innerhalb der Untergruppen zu erkennen. Die mediane Zeit bis zur Erholung bei denjenigen, die keinen zusätzlichen Sauerstoff benötigten, war in der Remdesivir-Gruppe (5 Tage) und der Placebo-Gruppe (6 Tage) ähnlich. Der Unterschied hinsichtlich der Sterblichkeitsrate nach 14 Tagen war nicht signifikant: 7,1 % der Patienten, die Remdesivir einnahmen, und 11,9 % der Patienten unter Placebo verstarben. Der Unterschied war statistisch nicht signifikant. Eine nachfolgende Analyse, die auf zusätzlichen Daten beruhte, ergab jedoch eine signifikante Verringerung von 62 % (eine Sterblichkeitsrate von 7,6 % an Tag 14 für Patienten, die mit Remdesivir behandelt wurden vs. 12,5 % bei den Kontrollpatienten; p < 0,001) (15).

In einer weiteren Studie wurden die Ergebnisse einer 5 Tage (200 Patienten) mit jenen einer 10 Tage (197 Patienten) andauernden Remdesivir-Therapie bei stationär behandelten COVID-19-Patienten verglichen, die eine radiologisch bestätigte Pneumonie aufwiesen und bei der Einatmung von Umgebungsluft unter Sauerstoffmangel litten, jedoch weder eine mechanische Beatmung noch eine ECMO benötigten (16). Die 10 Tage lang behandelte Gruppe wies bei Studienbeginn jedoch eine größere Krankheitsschwere auf als die 5 Tage lang behandelte Gruppe, und mehr Patienten aus der 10-Tages-Gruppe mussten vor Behandlungsbeginn mechanisch beatmet werden als aus der 5-Tages-Gruppe. Nach Bereinigung der Ergebnisse um den klinischen Status zu Studienbeginn trat am 14. Tag bei 64 % der Patienten in der 5-Tage-Gruppe und bei 54 % in der 10-Tage-Gruppe eine klinische Besserung ein.

Die COVID-19-Behandlungsleitlinien des NIH-Gremiums geben an, dass es keine ausreichende Datenlage gibt, die für oder gegen die Anwendung von Remdesivir bei stationär behandelten Patienten spricht, die keinen zusätzlichen Sauerstoff benötigen; dass seine Anwendung jedoch angemessen sein kann, wenn diese Patienten ein hohes Risiko für ein Fortschreiten der Erkrankung tragen (1). Das NIH-Gremium empfiehlt die Anwendung von Remdesivir allein bei stationär behandelten COVID-19-Patienten, die nur minimal zusätzlichen Sauerstoff benötigen (z. B. durch eine Nasenkanüle). Falls diese Patienten zunehmend größere Sauerstoffmengen benötigen, sowie bei Patienten, die eine Sauerstoffversorgung durch ein High-Flow-Sauerstoffsystem oder eine nichtinvasive Beatmung benötigen, wird Remdesivir plus Dexamethason empfohlen (1). Bei stationär behandelten Patienten, die eine invasive mechanische Beatmung oder eine ECMO benötigen, wird Dexamethason allein empfohlen. Remdesivir plus Dexamethason kann jedoch für Patienten in Betracht gezogen werden, die kürzlich intubiert wurden (1).

Die empfohlene Dauer der Remdesivir-Behandlung für Patienten, die keine invasive mechanische Beatmung und/oder ECMO benötigen, beträgt 5 Tage. Falls ein Patient keine klinische Verbesserung zeigt, kann die Behandlung um bis zu 10 Tage verlängert werden (1, 17). Die empfohlene Gesamtbehandlungsdauer für Patienten, die eine invasive mechanische Beatmung und/oder eine ECMO benötigen, beträgt 10 Tage (1).

In einer randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studie in den USA wird derzeit eine vernebelte, inhalative Version von Remdesivir bei Erwachsenen im Alter von 18 bis 45 Jahren untersucht, um COVID-19 ambulant zu behandeln, wenn sich die Infektion in einem frühen Stadium befindet. Damit wird das Fortschreiten zu einem schwereren Stadium unterbunden, das einen Krankenhausaufenthalt erfordern würde. Durch eine inhalative Formulierung von Remdesivir wird das Medikament auch direkt an den primären Orten der SARS-CoV-2-Infektion in den oberen und unteren Atemwegen verabreicht werden (18). Es ist jedoch zu berücksichtigen, dass intravenöses Remdesivir in der vorherigen klinischen Studie bei Patienten, die keinen zusätzlichen Sauerstoff benötigten, die Zeit bis zur Genesung nicht verkürzte. Bei diesen Patienten war die Zeit bis zur Genesung in den Gruppen unter Remdesivir (5 Tage) und Placebo (6 Tage) ähnlich. Daher ist nicht klar, ob vernebeltes Remdesivir im sehr frühen Stadium einer Infektion wirkt.

Weitere antivirale Medikamente: Favipiravir ist ein Guanosin-Nukleosidanalogon, das selektiv die RNA-abhängige RNA-Polymerase hemmt. Es handelt sich dabei um ein Prodrug, das in den Wirtszellen zu aktivem Triphosphat metabolisiert wird, das die Virusreplikation hemmt. Das Arzneimittel ist in Formulierungen zur oralen und intravenösen Verabreichung erhältlich und für die Behandlung von Influenza in Japan zugelassen. Es wird zur Behandlung von COVID-19 in China, Indien und Russland verkauft und befindet sich in den USA in klinischen Studien. Falls die randomisierten kontrollierten klinischen Studien eine Wirksamkeit nachweisen, könnte ein orales antivirales Medikament wie Favipiravir eine ambulante Therapie in einem frühen Stadium ermöglichen, wenn die Infektion noch nicht so schwerwiegend ist, dass ein Krankenhausaufenthalt erforderlich ist.

 

Ivermectin, ein ein Wirkstoff, der zur Behandlung mehrerer parasitärer Infektionen (einschließlich Onchozerkose, Helminthiasis und Skabies) eingesetzt wird, zeigte in vitro eine antivirale Wirkung mit einem breiten Wirkungspektrum und hemmte die Vermehrung von SARS-CoV-2, HIV, Dengue-, Zika- und Gelbfieber-Virus in Zellkulturen. Pharmakokinetische und pharmakodynamische Studien deuten jedoch darauf hin, dass das Erzielen von Plasmakonzentrationen, die eine antivirale Aktivität gegen SARS-CoV-2 zeigen, die Verabreichung von bis zu 100-fach höheren Dosen erfordert, als die für die Anwendung bei Menschen zugelassenen. Ivermectin ist bisher nicht für die Behandlung von Virusinfektionen, einschließlich SARS-CoV-2, zugelassen. Da die veröffentlichten randomisierten klinischen Studien und retrospektiven Kohortenstudien zur Anwendung von Ivermectin bei COVID-19-Patienten wesentliche methodische Einschränkungen aufweisen, empfehlen die COVID-19-Behandlungsleitlinien des NIH-Gremiums keine Anwendung von Ivermectin zur Behandlung von COVID-19, außer in einer klinischen Studie (19). Die FDA gab im April 2020 eine Warnung heraus, dass zur Anwendung bei Tieren gedachtes Ivermectin nicht zur Behandlung von COVID-19 bei Menschen angewendet werden sollte (20).

Lopinavir und Ritonavir, eine zur Behandlung von HIV/AIDS zugelassene Kombination, hemmen nachweislich die Replikation von SARS-CoV-2 in vitro. Die Plasmakonzentrationen der Wirkstoffe, die bei der Anwendung üblicher Dosen von Lopinavir/Ritonavir erreicht wurden, liegen jedoch weit unter den Konzentrationen, die erforderlich sind, um SARS-CoV-2 zu hemmen (21). Zudem versagte diese Kombination in klinischen Studien (22). In ähnlicher Weise zeigte sich Darunavir/Cobicistat, eine andere zur Behandlung von HIV/AIDS zugelassene Kombination, bei der Behandlung von COVID-19 als nicht wirksam (23). Anfang Juli brach die Weltgesundheitsorganisation Studien zu Lopinavir/Ritonavir mit Patienten, die aufgrund von COVID-19 in ein Krankenhaus aufgenommen worden waren, ab. Die COVID-19-Behandlungsleitlinien des NIH raten von der Anwendung von Lopinavir/Ritonavir oder anderen HIV-Proteaseinhibitoren zur Behandlung von COVID-19 ab, mit der Ausnahme einer Anwendung in klinischen Studie (24).

Chloroquin und eine weniger toxische Version, Hydroxychloroquin (HCQ), können die Vermehrung von SARS-CoV-2 in Zellen in vitro hemmen. HCQ versagte jedoch darin, eine Infektion bei Affen zu verhindern und, entweder allein oder in Kombination mit Azithromycin, infizierte Affen zu behandeln (25). HCQ versagte zudem in einer randomisierten klinischen Studie bei der Behandlung früher COVID-19-Stadien bei ambulanten Patienten (26) und auch bei der Behandlung von COVID-19 bei stationären Patienten (27). Darüber hinaus wurde festgestellt, dass es bei diesen Patienten sogar schädlich ist (28).

Die Weltgesundheitsorganisation (29) und das NIH (30) stoppten Studien zu HCQ als COVID-19-Behandlung. Die FDA hat anstehende Zulassungen von Chloroquin und HCQ wieder zurückgezogen und warnt davor, dass die Wirkstoffe bei einer Anwendung gegen COVID-19 schwere Nebenwirkungen am Herzen und an anderen Organen verursachen können (31). Die COVID-19-Behandlungsleitlinien des NIH-Gremiums raten von der Anwendung von Chloroquin oder HCQ mit oder ohne Azithromycin zur Behandlung von COVID-19 bei nichtstationären und stationären Patienten ab, außer in einer klinischen Studie. Zudem rät das Panel von der Anwendung von hochdosiertem Chloroquin (600 mg zweimal täglich für 10 Tage) zur Behandlung von COVID-19 ab (32).

Rekombinantes angiotensinkonvertierendes Enzym 2 (ACE2) Das im Labor erzeugte humane, lösliche rekombinante ACE2-Protein kann möglicherweise an SARS-CoV-2 binden, bevor dieses sich an das wirtszellgebundene ACE2-Protein anheften kann, sodass die Menge an Virus verringert wird, die anfällige Wirtszellen infizieren kann. Das humane, lösliche rekombinante ACE2 wurde bereits in klinischen Studien der Phase I und II zum akuten Atemnotsyndrom getestet (33, 34) und kann die Infektion von menschlichen Zellen sowie Blutgefäß- und Nieren-„Organoiden“ mit SARS-CoV-2 in vitro hemmen (35). Obwohl das humane, lösliche, rekombinante ACE2 noch nicht in Tiermodellen getestet wurde, wurde über einen ersten Patienten mit einer schwerwiegenden Form von COVID-19 berichtet, dass dieser mit humanem, löslichem, rekombinantem ACE2 „erfolgreich“ behandelt wurde (36).

 

Immunmodulatoren

 

Kortikosteroide: Dr. Lane und Dr. Fauci weisen in einem Begleitartikel im New England Journal of Medicine darauf hin, dass ein das Immunsystem hemmender Wirkstoff, wie Dexamethason oder andere Immunmodulatoren, später im Verlauf einer SARS-CoV-2-Infektion wirksamer sein könnte, wenn die Viruslast gesunken ist und Immun- und Entzündungsreaktionen wahrscheinlich die Hauptantreiber der Erkrankung sind (37).

Mitte Juni 2020 wurde für eine 6-tägige Methylprednisolon-Therapie bei 56 Erwachsenen mit einer COVID-19-Pneumonie und Sauerstoffmangel und biochemischen Anzeichen einer übermäßigen Entzündungsreaktion eine vorteilhafte Wirkung berichtet (38). Einen Monat später wurde eine viel größere Studie der „Randomized Evaluation of COVID-19 Therapy (RECOVERY) Collaborative Group“ der Oxford University im New England Journal of Medicine veröffentlicht. In dieser Studie wurden britische Patienten, die mit COVID-19 ins Krankenhaus aufgenommen wurden, randomisiert und erhielten entweder orales oder i.v. Dexamethason, 6 mg/Tag für bis zu 10 Tage (2.104 Patienten) oder die übliche Versorgung (4.321 Patienten) (39). Eine vorteilhafte Wirkung von Dexamethason trat in der Gruppe auf, die eine invasive mechanische Beatmung erhielt (Sterblichkeitsrate: 29,3 % vs. 41,4 %), sowie in der Gruppe, die Sauerstoff ohne invasive mechanische Beatmung erhielt (23,3 % vs. 26,2 %), jedoch nicht in der Gruppe, die zum Zeitpunkt der Randomisierung keine Atmungsunterstützung erhielt (17,8 % vs. 14,0 %). Die Anwendung von Dexamethason allein wird in den COVID-19-Behandlungsleitlinien des NIH-Gremiums für 10 Tage oder bis zur Krankenhausentlassung für die Behandlung von COVID-19 bei stationär behandelten Patienten, die eine mechanische Beatmung oder ECMO benötigen, empfohlen (1). Dexamethason in Kombination mit Remdesivir wird für stationär behandelte Patienten empfohlen, die nur minimal zusätzlichen Sauerstoff erhalten und die eine zunehmend größere Mengen zusätzlich nasal verabreichten Sauerstoffs, eine Sauerstoffversorgung durch ein High-Flow-Sauerstoffsystem oder eine nichtinvasive Beatmung benötigen, und kann bei Patienten in Betracht gezogen werden, die kürzlich intubiert wurden (1).

Falls Dexamethason nicht verfügbar ist, können alternative Glukokortikoide wie Prednison, Methylprednisolon oder Hydrokortison angewendet werden. Das Gremium rät davon ab, Dexamethason bei COVID-19-Patienten einzusetzen, die keine zusätzliche Sauerstoffzufuhr benötigen.

Interferone

Interferone sind eine Familie von Zytokinen mit antiviralen Eigenschaften. In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie erwies sich inhalatives Interferon beta-1a bei nicht beatmeten stationär behandelten COVID-19-Patienten als nutzenbringend (40). Eine offene, randomisierte klinischen Studie mit Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung befand subkutanes Interferon beta-1a als nicht nutzenbringend (41). Die COVID-19-Behandlungsleitlinien des NIH-Gremiums raten von der Anwendung von Interferonen zur Behandlung von Patienten mit schwerer oder kritischer COVID-19, außer in einer klinischen Studie, ab (42).

Zytokinhibitoren: Zytokine sind Proteine, die von bestimmten Zellen produziert werden und eine koordinierte immunologische Reaktion auf eine Infektion, Entzündung oder Verletzung durch ihre Signalgebung leiten. Eine SARS-CoV-2-Infektion kann eine überschießende Entzündungsreaktion (z. B. mit D-Dimer-Werten vom > 10-Fachen der Normalwerte, C-reaktivem Protein (CRP) von > 10-Fachen der Normalwerte und/oder Ferritin ≥ 1000 ng/ml) mit hohen Serumspiegeln proinflammatorischer Zytokine (z. B. Interferon-gamma [IFNγ], Tumornekrosefaktor alpha [TNFα], Interleukin-1-beta [IL-1β] und Interleukin-6 [IL-6]) hervorrufen, die alle mit einer schweren Erkrankung und dem Tod in Verbindung gebracht wurden. Zur Behandlung von COVID-19 wurden mehrere Wirkstoffe vorgeschlagen, die auf Zytokine einwirken, darunter Siltuximab, Tocilizumab, Sarilumab, Anakinra, Januskinase(JAK)-Inhibitoren (z. B. Baricitinib) und Bruton-Tyrosinkinase(BTK)-Inhibitoren.

Siltuximab ist ein rekombinanter chimärer monoklonaler Mensch-Maus-Antikörper, der an IL-6 bindet und die Bindung von IL-6 an IL-6-Rezeptoren blockiert. Tocilizumab und Sarilumab sind rekombinante humanisierte monoklonale Antikörper, die gegen den Interleukin-6-Rezeptor (IL-6R) gerichtet sind und IL-6 daran hindern, seine proinflammatorischen Wirkungen auszuüben. Anakinra ist eine rekombinante und leicht modifizierte Version des humanen Interleukin-1-Rezeptorantagonisten (IL-1RA). Anakinra blockiert die biologische Aktivität von IL-1, indem es IL-1 kompetitiv daran hindert, an den Interleukin-1-Typ-I-Rezeptor zu binden. Baricitinib, ein Januskinase(JAK)-Inhibitor, blockiert den intrazellulären Signalweg entzündungsfördernder Zytokine. Bruton-Tyrosinkinase(BTK)-Inhibitoren blockieren die Zytokin-Signaltransduktion von B-Zell-Oberflächenrezeptoren, die für die Wanderung von B-Zellen, die Chemotaxis und die Adhäsion erforderlich sind.

Tocilizumab: Eine Pressemitteilung vom 11. Februar 2021 berichtete über die vorläufigen Ergebnisse einer Studie zur randomisierten Beurteilung einer COVID-19-Therapie (Randomized Evaluation of COVID-19 Therapy, RECOVERY), bei der mehr als 4.000 Patienten, die mit schwerer COVID-19 stationär behandelt wurden (sie benötigten Sauerstoff und zeigten Anzeichen einer Entzündung), nach dem Zufallsprinzip entweder dem Erhalt von Tocilizumab oder der üblichen Versorgung zugeteilt wurden (82 % der Patienten in beiden Gruppen wurden auch mit einem systemischen Kortikosteroid wie Dexamethason behandelt) (43). Diese RECOVERY-Studie ergab, dass Tocilizumab in Kombination mit einem Kortikosteroid einen leichten, jedoch statistisch signifikanten Mortalitätsvorteil aufweist. 29 % der mit Tocilizumab behandelten Patienten starben innerhalb von 28 Tagen, gegenüber 33 % der Patienten, die mit der üblichen Versorgung behandelt wurden (p = 0,007). Tocilizumab verringerte die Wahrscheinlichkeit einer Progression zu einer invasiven mechanischen Beatmung von 38 % auf 33 % (p = 0,0005) und verkürzte die Zeit bis zur Entlassung. Diese Vorteile traten in allen Patientenuntergruppen auf, einschließlich derer, die eine Sauerstoffversorgung über eine Gesichtsmaske benötigten, bis hin zu jenen, die eine mechanische Beatmung benötigten. Tocilizumab verringerte jedoch nicht die Dauer einer invasiven mechanischen Beatmung. Es liegen nur begrenzt veröffentlichte Daten vor, die die Wirksamkeit von Siltuximab, Sarilumab und Anakinra bei Patienten mit COVID-19 beschreiben. Das NIH-Gremium rät, datiert auf den 27. August 2020 und vor der Freigabe der Ergebnisse der RECOVERY-Studie zu Tocilizumab, von der Anwendung monoklonaler anti-IL-6-Rezeptor-Antikörper (z. B. Sarilumab, Tocilizumab) oder monoklonaler anti-IL-6-Antikörper (Siltuximab) zur Behandlung von COVID-19, außer in einer klinischen Studie, ab (44). Zudem merkt das NIH-Gremium an, dass die Datenlage unzureichend ist, um eine Empfehlung für oder gegen die Anwendung von Interleukin(IL)-1-Inhibitoren wie Anakinra zur Behandlung von COVID-19 auszusprechen (45).

Die COVID-19-Behandlungsleitlinien des NIH-Gremiums raten von der Anwendung von Bruton-Tyrosinkinase(BTK)-Inhibitoren wie Acalabrutinib, Ibrutinib und Zanubrutinib sowie Januskinase(JAK)-Inhibitoren wie Ruxolitinib und Tofacitinib zur Behandlung von COVID-19 ab, außer in einer klinischen Studie (46).

Baricitinib: In einer randomisierten kontrollierten klinischen Studie, in der stationär behandelte COVID-19-Patienten mit Anzeichen einer Pneumonie entweder Baricitinib, ein JAK-Inhibitor, oder Placebo erhielten (beiden Gruppen erhielten Remdesivir), war die Kombination von Baricitinib und Remdesivir im Vergleich zu Placebo mit einer kürzeren Erholungszeit sowie einer schnelleren Verbesserung des klinischen Zustands assoziiert, insbesondere bei denjenigen, die eine High-Flow-Sauerstofftherapie oder eine nichtinvasive Beatmung erhielten (47). Baricitinib erhielt eine Notfallgenehmigung für die Kombination von Baricitinib mit Remdesivir bei stationär behandelten Erwachsenen und Kindern im Alter von ≥ 2 Jahren mit COVID-19, die zusätzlichen Sauerstoff, eine invasive mechanische Beatmung oder eine ECMO benötigen, eine Indikation, die der von Kortikosteroiden +/- Remdesivir ähnelt. Die COVID-19-Behandlungsleitlinien des NIH-Gremiums erachteten die Datenlage als nicht ausreichend, um bei den Fällen, bei denen stattdessen Kortikosteroide angewendet werden können, entweder eine Empfehlung für oder gegen die Anwendung von Baricitinib in Kombination mit Remdesivir zu empfehlen. In den seltenen Situationen, in denen Kortikosteroide nicht stattdessen angewendet werden können, empfiehlt das NIH-Gremium die Anwendung von Baricitinib in Kombination mit Remdesivir zur Behandlung von COVID-19 bei stationär behandelten, nichtintubierten Patienten, die eine zusätzliche Sauerstoffversorgung benötigen (48). Das Gremium rät von der Anwendung von Baricitinib in Abwesenheit von Remdesivir ab, außer im Rahmen einer klinischen Studie. Dem Gremium liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Empfehlung entweder für oder gegen die Anwendung von Baricitinib in Kombination mit Kortikosteroiden zur Behandlung von COVID-19 auszusprechen. Da beide Wirkstoffe potente Wirkstoffe zur Unterdrückung einer Immunantwort sind, besteht die Möglichkeit eines sich aufaddierenden Infektionsrisikos.

Antithrombotische Therapie bei Patienten mit COVID-19

Ein Zustand übermäßig starker Blugerinnung kann den Verlauf von COVID-19 verkomplizieren. Zu den venösen Komplikationen gehören die tiefe Venenthrombose (TVT) und die Lungenembolie (LE). Zu den arteriellen Komplikationen gehören Thrombosen, die einen ischämischen Schlaganfall, eine Extremitätenischämie oder einen Myokardinfarkt auslösen können. Eine mikrovaskuläre Thrombose in der Lunge beeinträchtigt den Sauerstoffaustausch. Höheres Alter, männliches Geschlecht, Adipositas, Krebs sowie eine venöse Thromboembolie (VTE) in der Vorgeschichte oder komorbide Erkrankungen bei Patienten mit schwerer COVID-19 bergen ein höheres Risiko für TVT und LE als eine leichte oder asymptomatische Erkrankung.

Da verstärkte Blutungen eine bekannte Komplikation bei der Verabreichung einer vollen Dosis blutgerinnungshemmender Wirkstoffe sind, verglich eine große, multinationale klinische Studie mit Erwachsenen, die wegen COVID-19 ins Krankenhaus aufgenommen wurden, die Anwendung von vollen Dosen solcher Antikoagulanzien mit niedrigeren Dosen, wie die zur Vorbeugung von Blutgerinnseln bei stationären Patienten verwendete Dosis. Eine Gruppe bestand aus Patienten mit Krankenhausversorgung ohne Intensivstation und einer anderen Gruppe aus schwer kranken Patienten, die bei der Aufnahme in die Studie eine intensivmedizinische Versorgung benötigten. Der Grad der intensivmedizinischen Versorgung wurde danach definiert, ob ein Bedarf für eine nasale High-Flow-Sauerstofftherapie, eine invasive oder nichtinvasive mechanische Beatmung, eine Vasopressortherapie oder für eine Unterstützung durch eine ECMO besteht.

Am 21. Dezember 2020 wurde der Teil der klinischen Studie, an dem Patienten mit schwerer COVID-19 teilnahmen, die zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie eine intensivmedizinische Versorgung benötigten, gestoppt, da die Zwischenanalyse ergab, dass höhere therapeutische Dosen von Antikoagulanzien die Notwendigkeit einer Organunterstützung und die Mortalität im Vergleich zu einer niedrigeren, zum Zweck der Prophylaxe dosierten Blutgerinnungshemmung nicht reduzierten (49). Patienten, die zum Zeitpunkt der Aufnahme keine intensivmedizinische Versorgung benötigten, verblieben weiterhin in der Studie.

Am 22. Januar 2021 wurde auf Grundlage der Zwischenergebnisse der großen klinischen Studie, die weltweit mit mehr als 1.000 mittelschwer erkrankten, stationär aufgenommenen Patienten und vollen Dosen Heparin durchgeführt wurde, gezeigt, dass diese Heparindosen nicht nur sicher sind, sondern den Dosen, die normalerweise bei stationär behandelten Patienten zur Vorbeugung von Blutgerinnseln verabreicht werden, überlegen waren – hinsichtlich der verringerten Notwendigkeit einer Unterstützung lebenswichtiger Organe, die als Anzahl der Krankenhaustage definiert wurde, an denen keine nasale High-Flow-Sauerstofftherapie, keine invasive oder nichtinvasive mechanische Beatmung, keine Vasopressortherapie oder ECMO-Unterstützung erforderlich war, sowie überlegen hinsichtlich der Sterblichkeitsrate im Krankenhaus (50). Die Tendenz zu einer möglichen Verringerung der Sterblichkeitsrate wurde ebenfalls beobachtet und wird weiter untersucht.

Die neuesten COVID-19-Behandlungsleitlinien des NIH-Gremiums zur Anti-Thrombose-Therapie bei COVID-19-Patienten geben an, dass derzeit keine ausreichenden Daten vorliegen, um eine Empfehlung entweder für oder gegen die Anwendung von Anti-Thrombose-Medikamenten in einer Dosis auszusprechen, die der einer vorbeugenden Dosis zur Blutgerinnungshemmung entsprechen, sowie einer Empfehlung für oder gegen die Anwendung höherer Dosen zur VTE-Prophylaxe bei stationär behandelten COVID-19-Patienten außerhalb einer klinischen Studie. Die Leitlinien des NIH-Gremiums sind jedoch auf den 17. Dezember 2020 datiert, vor dem Vorliegen der Zwischenergebnisse aus den klinischen Studien zur optimalen Dosis für ein Gerinnungshemmung zum Zweck der Verringerung von Komplikationen durch Thrombosen bei nicht intensivmedizinisch und intensivmedizinisch behandelten COVID-19-Patienten (siehe oben), und die Empfehlungen spiegeln diese Ergebnisse möglicherweise nicht wider (51).

Das NIH-Gremium empfiehlt zudem Folgendes:

  • Immer wenn Gerinnungshemmer oder Thrombozytenaggregationshemmer bei stationär behandelten, kritisch kranken COVID-19-Patienten angewendet werden, ist Heparin mit niedrigem Molekulargewicht oder unfraktioniertes Heparin gegenüber oralen Gerinnnungshemmern zu bevorzugen, da es kürzere Halbwertszeiten hat, die Möglichkeit einer intravenösen oder subkutanen Verabreichung bietet und weniger Arzneimittelwechselwirkungen verursacht.
  • Bei nicht stationär behandelten COVID-19-Patienten sollte eine Behandlung mit Gerinnungshemmern und Thrombozytenaggregationshemmern nicht zur Vorbeugung venöser Thromboembolien oder arterieller Thrombosen eingeleitet werden, es sei denn, der Patient weist andere gesundheitliche Gründe für die Therapie auf oder nimmt an einer klinischen Studie teil.
  • COVID-19-Patienten, bei denen ein thromboembolisches Ereignis neu auftritt oder bei denen ein hoher Verdacht auf das Vorliegen einer thromboembolischen Erkrankung vorliegt, sollten mit therapeutischen Dosen einer gerinnungshemmenden Therapie entsprechend der Standardversorgung für Patienten ohne COVID-19 behandelt werden.
  • COVID-19-Patienten, die eine ECMO oder eine kontinuierliche Nierenersatztherapie (CRRT) benötigen, oder bei denen eine Thrombose in Kathetern oder außerhalb des Körpers liegenden Filtern aufgetreten ist, sollten gemäß den Standardprotokollen des Krankenhauses behandelt werden, die für für Patienten ohne COVID-19 gelten.

 

 

Referenzen

 

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