COVID-19: Pathophysiologie

15/02/2021

SARS-CoV-2-Wirtszellrezeptor

 

Die Oberfläche von SARS-CoV-2 wird von einer großen Anzahl an Spike-Proteinen bedeckt, die für den Eintritt des Virus in die Wirtszellen wesentlich sind. Jedes Spike-Protein besteht aus zwei Untereinheiten, S1 und S2. Die S1-Untereinheit an der Spitze des Spike-Proteins enthält die Rezeptor-Bindungsdomäne (RBD), die an das angiotensinkonvertierende Enzym 2 (ACE2), den Wirtszellrezeptor, bindet. Die S2-Untereinheit, die sich am Stiel des Spike-Proteins befindet, vermittelt hingegen die für den Viruseintritt notwendige Verschmelzung der Virushülle mit der Wirtszellmembran (1). Damit eine Membranverschmelzung stattfinden kann, müssen die S1- und S2-Untereinheiten durch die transmembrane Serinprotease 2 (TMPRSS2) gespalten werden (1).

ACE2, das erstmals im Jahr 2000 identifiziert wurde, ist ein Enzym, das an der Oberfläche der Wirtszellen angebracht ist und den Eintrittspunkt für SARS-CoV-2 darstellt. ACE2 ist im gesamten Körper weit verbreitet und wird auf nasalen Epithelzellen, den Alveolarepithelzellen der Lunge und den Enterozyten des Dünndarms exprimiert. ACE2 wird auch im ganzen Körper im Endothel der Gefäßbetten von Organen und in den glatten Muskelzellen der Arterien vieler untersuchter Organe exprimiert. In den Nieren wird ACE2 in den apikalen Bürstenrändern der proximalen Tubuli sowie in den glomerulären Podozyten exprimiert, nicht aber in Endothelzellen (2). Das weit verbreitete Vorkommen von ACE2 im ganzen Körper erklärt wahrscheinlich die Auswirkung, die eine COVID-19-Erkrankung auf mehrere Organe gleichzeitig hat.

 

ACE2 reguliert das Renin-Angiotensin-System, indem es die Spaltung des Achtfachpeptids Angiotensin II (Ang II, ein gefäßerweiternder Faktor) zum Siebenfachpeptid Angiotensin 1–7 (Ang1–7, ein gefäßverengender Faktor) herbeiführt. Ang 1–7 wirkt auch gegen die durch Ang II vermittelte Anregung der Produktion entzündungsfördernder Zytokine wie IL-6. ACE2 zeigt nachgewiesenermaßen eine Schutzfunktion in der Lunge, im Herz-Kreislauf-System und in anderen Organen, und wurde in klinischen Studien zum Zweck der Behandlung des akuten Atemnotsyndroms untersucht. Der auf eine Infektion der Wirtszelle folgende Abbau von ACE2 führt zu einer durch Ang II vermittelten, ungehinderten, Entzündungen fördernden Anregung und diese führt zur Schädigung der Lunge und anderer Organe (3).

 

Eine Virusinfektion des Endothels führt zu einer Schädigung der Endothelzellen, die die Freisetzung von entzündungsfördernden Zytokinen und eine Störung der Mikrozirkulation in der Lunge, dem Herz und der Leber verursacht. Eine Folge daraus ist vermutlich ein Zustand mit übermäßiger Blutgerinnung, der zu einer mikrovaskulären Thrombose führt. Wenn diese in der Lunge auftritt, kann eine mikrovaskuläre Thrombose den Sauerstoffaustausch beeinträchtigen. Wenn sie in den Venen auftritt, kann sie zu einer tiefen Venenthrombose und einer Lungenembolie führen, und in den Arterien auftretend zu einem ischämischen Schlaganfall, einer Extremitätenischämie und einem Myokardinfarkt (4). Übermäßige Blutungen können bei COVID-19-Patienten auftreten, sind aber viel seltener als durch eine Blutgerinnung verursachte Probleme.

 

Genetische Veränderungen an der Bindungsstelle für SARS-CoV-2 und Unterschiede im Expressionsniveau und dem Expressionsmuster von ACE2 in verschiedenen Geweben, können eine genetische Grundlage für die Unterschiede bei der Anfälligkeit des Wirts, bei den Symptomen und dem Ergebnis der SARS-CoV-2-Infektion darstellen (5, 6). Außerdem wurde festgestellt, dass die ACE2-Expression je nach Alter unterschiedlich ist. In einer Studie mit Asthma-Patienten wurde festgestellt, dass die ACE2-Expression im Nasenepithel bei jüngeren Kindern (4 bis 9 Jahre alt) niedriger ist als bei älteren Kindern und bei Personen im Alter von 10 bis 60 Jahren. Zudem war die ACE2-Expression nach Bereinigung um Geschlecht und Asthma bei jeder nachfolgenden Altersgruppe höher, d. h. bei älteren Kindern (10 bis 17 Jahre alt), bei jungen Erwachsenen (18 bis 24 Jahre alt) und bei Erwachsenen im Alter von ≥ 25 Jahren (7). Die niedrigere ACE2-Expression bei jüngeren Kindern im Vergleich zu Erwachsenen kann erklären helfen, warum COVID-19 bei Kleinkindern weniger verbreitet ist, klinische Manifestationen weniger schwerwiegend sind (8) und die Übertragungshäufigkeit unter Kindern geringer ist (9).

 

 

Referenzen

 

1. Huang Y, Yang C, Xu X-F, et al.: Structural and functional properties of SARS-CoV-2 spike protein: potential antiviral drug development for COVID-19. Acta Pharmacologica Sinica 41: 1141-1149, 2020. doi: 10.1038/s41401-020-0485-4 https://www.nature.com/articles/s41401-020-0485-4

2. Su H, Yang M, Wan C, et al.: Renal histopathological analysis of 26 postmortem findings of patients with COVID-19 in China. Kidney International 98(1):P219-227, 2020. https://www.kidney-international.org/article/S0085-2538(20)30369-0/fulltext

3. Liu M, Shi P, Sumners C: Direct anti-inflammatory effects of angiotensin-(1-7) on microglia. Journal of Neurochemistry 136:163-171, 2016. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4688174/

4. Lowenstein CJ, Solomon SD: Severe COVID-19 is a microvascular disease. Circulation 142: 1609-1611, 2020. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050354 https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050354

5. Stawiski E, Diwanji D, Suryamohan K, et al.: Human ACE2 receptor polymorphisms predict SARS-CoV-2 susceptibility. [PREPRINT] bioRxiv April 10, 2020 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.07.024752v1

6. Cao Y, Li L, Feng Z, et al.: Comparative genetic analysis of the novel coronavirus (2019-nCoV/SARS-CoV-2) receptor ACE2 in different populations. Cell Discovery 6, 11, 2020. Zugriff am 24. Frbruar 2020. https://www.nature.com/articles/s41421-020-0147-1

7. Bunyavanich S, Do A, Vicencio A: Nasal gene expression of angiotensin-converting enzyme 2 in children and adults. JAMA 323(23):2427–2429, 2020. doi:10.1001/jama.2020.8707https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2766524

8. Dong Y, Mo X, Hu Y, et al.: Epidemiology of COVID-19 among children in China. Pediatrics 145 (6): e20200702, 2020. https://pediatrics.aappublications.org/content/145/6/e20200702

9. Park YJ, Choe YJ, Park O, et al.: Contact tracing during coronavirus disease outbreak, South Korea 2020. Emerging Infectious Diseases October 2020 [early release] July 16, 2020. Zugriff am 23. Juli 2020. https://wwwnc.cdc.gov/eid/article/26/10/20-1315-t2