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Lupusnephritis

Von

Navin Jaipaul

, MD, MHS, Loma Linda University School of Medicine

Inhalt zuletzt geändert Jan 2018
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Quellen zum Thema

Lupusnephritis (LN) ist eine durch SLE verursachte Glomerulonephritis. Die klinischen Befunde sind Hämaturie, Proteinurie im nephrotischen Bereich und in fortgeschritteneren Fällen Azotämie. Die Diagnose wird mittels Nierenbiopsie gestellt. Die Behandlung richtet sich nach den zugrunde liegenden Störungen und beinhaltet gewöhnlich Kortikosteroide, zytotoxische oder andere immunsuppressive Medikamente.

Lupus Nephritis wird bei etwa 50% der Patienten mit SLE diagnostiziert und entwickelt sich in der Regel innerhalb von 1 Jahr nach der Diagnose. Die Gesamtinzidenz liegt jedoch wahrscheinlich bei > 90%, da sich in Nierenbiopsien von Patienten mit Verdacht auf SLE ohne klinische Zeichen einer Nierenkrankheit Veränderungen einer Glomerulonephritis zeigen.

Pathophysiologie

Die Pathophysiologie umfasst u. a. Immunkomplexablagerungen mit der Entwicklung einer Glomerulonephritis. Die Immunkomplexe bestehen aus

  • Kernantigene (insbesondere DNA)

  • Hochaffines Komplement-fixierendes IgG antinukleärer Antikörper

  • Antikörper gegen DNA

Typisch sind subendotheliale, intramembranöse, subepitheliale oder mesangiale Ablagerungen. Dort, wo Immunkomplexe abgelagert sind, ist die Immunfluoreszenzfärbung positiv für Komplement sowie für IgG, IgA und IgM in unterschiedlichen Anteilen. Epithelzellen können sich proliferieren und Halbmonde bilden.

Die Klassifikation von Lupus Nephritis basiert auf histologischen Befunden (siehe Tabelle: Klassifikation von Lupus Nephritis).

Antiphospholipidsyndrom (APLS)

Dieses Syndrom kann mit oder ohne Lupusnephritis bei bis zu einem Drittel der Patienten mit SLE auftreten. Das Syndrom tritt ohne einen anderen Autoimmunprozesses bei 30–50% der betroffenen Patienten auf. Beim Antiphospholipidantikörper-Syndrom verursacht zirkulierendes Lupus-Antikoagulans Mikrothromben, endotheliale Schäden und eine kortikale ischämische Atrophie. Eine mit dem Antiphospholipid-Syndrom assoziierte Nephropathie erhöht im Vergleich zur alleinigen Lupusnephritis das Risiko einer Hypertonie und einer Niereninsuffizienz oder eines Nierenversagens.

Symptome und Beschwerden

Die wichtigsten Symptome und Beschwerden sind die eines SLE. Patienten mit dieser Krankheit haben Ödeme, schäumenden Urin, Hochdruck oder eine Kombination.

Tabelle
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Klassifikation von Lupus Nephritis

Kategorie

Beschreibung

Histologische Befunde*

Klinische Befunde

Prognose bzgl. der Nieren

I

Minimal mesangial

Normal (obwohl Immunkomplexe manchmal mittels Immunfluoreszenz oder Elektronenmikroskopie sichtbar sind)

Keine

Ausgezeichnet

II

Mesangial proliferativ

Immunkomplexe nur im Mesangium und mesangiale Hyperzellularität

Möglicherweise Mikrohämaturie, Proteinurie, oder beides

Ausgezeichnet

III

Fokal proliferativ

Endokapilläre und extrakapilläre zelluläre Proliferation und Entzündungen bei < 50% der Glomeruli, in der Regel mit einer segmentalen Verteilung

Gewöhnlich Hämaturie und Proteinurie

Möglicherweise Hypertonie, nephrotisches Syndrom sowie erhöhtes Serumkreatinin

Variabel

IV

Diffus proliferativ

Endokapilläre und extrakapilläre zelluläre Proliferation und Entzündungen bei > 50% der Glomeruli

In der Regel Hämaturie und Proteinurie

Häufig Hypertonie, nephrotisches Syndrom und erhöhtes Serumkreatinin

Variabel

V

Membranös

Verdickung der glomerulären Basalmembran mit subepithelialer und intramembranöser Immunkomplexablagerung

In der Regel nephrotisches Syndrom

Manchmal Mikrohämaturie oder Hypertonie

Serumkreatinin meist normal oder leicht erhöht

Schlecht definiert

VI

Sklerosierend

Sklerose von > 90% der glomerulären Kapillare

Unauffälliges Urinsediment und Nierenerkrankung im Endstadium oder langsam ansteigendes Serumkreatinin

Schlecht

* Bei Verwendung von Lichtmikroskopie.

Häufigste Form.

Diagnose

  • Urinanalyse und Serumkreatinin (alle Patienten mit SLE)

  • Nierenbiopsie

Die Verdachtsdiagnose wird bei allen Patienten mit SLE gestellt, insbesondere bei Patienten mit Proteinurie, Mikrohämaturie, Erythrozytenzylindern oder Hypertonie. Die Diagnose wird auch bei Patienten mit ungeklärter Hypertonie, erhöhten Serumkreatininspiegenl oder Anomalien bei der Urinanalyse gestellt, die klinische Merkmale aufweisen, die SLE vermuten lassen.

Eine Urinanalyse wird durchgeführt und Serumkreatinin gemessen.

Wenn in beiden Fällen Anomalien auftreten, erfolgt in der Regel eine Nierenbiopsie, um die Diagnose zu bestätigen und die Störung histologisch zu klassifizieren. Die histologische Klassifizierung hilft, die Prognose festzulegen und die Therapie zu leiten.

Einige dieser histologischen Untertypen entsprechen anderen Glomerulopathien. So ähnelt etwa der membranöse Lupus Nephritis histologisch der idiopatischen membranösen Nephropathie und diffuser proliferativer Lupus Nephritis ähnelt histologisch der membranoproliferativen Glomerulonephritis Typ I. Die Überschneidungen zwischen diesen Kategorien sind beträchtlich, und die Patienten können von einer Klasse zur anderen fortschreiten.

Lupusnephritis

Nierenfunktion und Lupusaktivität sollten in regelmäßigen Abständen untersucht werden. Ein Ansteigen des Serumkreatinins spiegelt die Verschlechterung der Nierenfunktion wider, während ein sinkender Serumspiegel oder ein Anti-DNA-Antikörper-Titeranstieg für eine verstärkte Krankheitsaktivität spricht.

Prognose

Eine Nephritis beeinflusst die Prognose hinsichtlich der Nieren (siehe Tabelle: Klassifikation von Lupus Nephritis), wie auch andere renale histologische Merkmale. Für Nierenbiopsien werden ein Chronizitätsindex und semiquantitativer Aktivitätsindex angegeben.

Dunkelhäutige Patienten mit Lupus-Nephritis besitzen auch ein höheres Risiko der Progression zum Endstadium einer Nierenerkrankung.

Bei Patienten mit Lupus-Nephritis besteht ein hohes Risiko für Krebs, vor allem für B-Zell-Lymphome. Das Risiko für atherosklerotische Komplikationen (z. B. koronare Herzkrankheit, ischämischen Schlaganfall) ist aufgrund der häufigen Vaskulitis, Hypertonie, Dyslipidämie, und der Verwendung von Kortikosteroiden ebenfalls hoch.

Therapie

  • Angiotensinhemmung zur Behandlung von Hypertonie oder Proteinurie

  • Cyclophosphamid und Prednison bei aktiver, potenziell reversibler Nephritis

  • Nierentransplantation bei Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium

Angiotensinhemmung mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptorblocker ist bei Patienten mit noch schwacher Hypertonie (z. B. Blutdruck > 130/80 mmHg) oder Proteinurie indiziert. Auch sollten Dyslipidämie sowie Risikofaktoren für Atherosklerose aggressiv behandelt werden.

Immunsuppression

Die Behandlung ist toxisch und somit auf Nephritis beschränkt, die die folgenden Merkmale aufweist:

  • Ist aktiv

  • Hat das Potenzial für eine schlechte Prognose

  • Ist potenziell reversibel.

Die Aktivität wird durch den Aktivitätsindex sowie klinische Kriterien (z. B. Urinsediment, steigendes Urinprotein, steigendes Serumkreatinin) geschätzt. Viele Experten glauben, dass ein leichter bis mittelschwerer Chronizitätsindex einer aggressiveren Therapie bedarf als ein starker Chronizitätsindex, da dieser auf eine Reversibilität hindeutet. Eine Nephritis mit dem Potenzial für eine Verschlechterung und Reversibilität ist in der Regel Klasse III oder IV. Es ist unklar, ob eine Nephritis der Klasse V eine aggressive Behandlung rechtfertigt.

Der Aktivitätsindex beschreibt den Grad der Entzündung. Der Index basiert auf zellulärer Proliferation, fibrinoider Nekrose, zellulären Halbmonden, hyalinen Thromben, "Wire-loop-Läsionen", glomerulärer Leukozyteninfiltration und interstitieller Monozyteninfiltration. Der Aktivitätsindex ist schwächer mit einer Krankheitsprogression korreliert und wird eher verwendet, um eine aktive Nephritis zu identifizieren.

Der Chronizitäts-Index beschreibt den Grad der Narbenbildung. Er basiert auf das Vorhandensein der Glomerulosklerose, faseriger Halbmonde, Tubulusatrophie und interstitieller Fibrose. Der Chronizitäts-Index prognostiziert die Progression der Lupus-Nephritis zum Nierenversagen. Eine leichte bis mittelschwere Punktzahl bei der Chronifizierung deutet auf eine zumindest teilweise reversibel Krankheit hin, während höhere Punktezahlen auf eine irreversible Krankheit hindeuten.

Die Behandlung von proliferativer Lupus-Nephritis kombiniert in der Regel Zytostatika, Kortikosteroide und manchmal auch andere Immunsuppressiva.

Ein Induktionsregime besteht aus Cyclophosphamid, das meist als i.v. Bolus gegeben wird (monatlich bis zu 6 Monate), beginnend mit 0,75 g/m2 in einer NaCl-Lösung über 30–60 min und, unter Zugrundelegung einer Leukozytenzahl von > 3000/μl, Steigerung auf maximal 1 g/m2. Orale oder i.v. Gabe von Flüssigkeit beschleunigt den Harnfluss und hilft so, die Blasentoxizität von Cyclophosphamid zu vermindern, genauso wie Mesna (siehe Tabelle: Protokoll für die Chemotherapie mit Cyclophosphamid und i.v. Mesna).

Ein weiteres Induktionsregime verwendet Mycophenolatmofetil mit einer Zieldosis von 3 g/Tag. Prednison wir ebenfalls mit 60–80 mg p.o. 1-mal täglich begonnen und wird je nach Ansprechen langsam auf 20–25 mg alle 2 Tage über 6–12 Monate reduziert. Die Dosis von Prednison wird bestimmt durch die extrarenalen Manifestationen und die Häufigkeit von Rückfällen. Rückfälle werden gewöhnlich mit einer steigenden Dosis Prednison behandelt. Beide Induktionsschemata sind ebenso wirksam, obwohl eine systemische Toxizität bei Mycophenolatmofetil geringer sein kann als bei Cyclophosphamid.

Viele Experten ersetzen die stärker toxische Cyclophosphamid-Erhaltungstherapie (nach Beginn mit 6 oder 7 monatlichen i.v. Gaben) durch Protokolle mit Mycophenolat (500 mg–1 g p.o. 2-mal täglich) oder als zweite Wahl Azathioprin (2 mg/kg p.o. 1-mal täglich, max. 150–200 mg/Tag). Chlorambucil, Cyclosporin und Tacrolimus wurden auch verwendet, aber die relativen Wirkungsgrade sind unklar. Die niedrigdosierte Prednisontherapie (0,05–0,2 mg/kg 1-mal täglich) wird fortgesetzt und der Krankheitsaktivität angepasst. Die Dauer der Erhaltungstherapie beträgt mindestens 1 Jahr.

Weitere therapeutische Maßnahmen

Für Patienten mit einer Nephropathie infolge des Antiphospholipid-Syndroms ist eine Antikoagulation theoretisch von Vorteil, jedoch ist der Wert einer solchen Therapie nicht erwiesen.

Eine Nierentransplantation ist eine Option für Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium aufgrund von Lupus-Nephritis. Ein Rezidiv im Transplantat ist selten (< 5%), aber das Risiko kann bei Dunkelhäutigen, Frauen und jüngeren Patienten erhöht sein.

Wichtige Punkte

  • Eine Nephritis, obwohl bei nur 50% klinisch evident, tritt wahrscheinlich bei > 90% der Patienten mit SLE auf.

  • Eine Urinanalyse und Serumkreatinin-Messungen sollten bei allen Patienten mit Lupus durchgeführt werden sowie eine Nierenbiopsie, wenn eine unerklärliche Anomalie gefunden wird.

  • Eine Angiotensinhemmung wird bei noch schwacher Hypertonie initiiert und atherosklerotische Risikofaktoren werden aggressiv behandelt.

  • Eine aktive, möglicherweise reversibel Nephritis wird mit Kortikosteroiden zzgl. Cyclophosphamid und/oder Mycophenolatmofetil behandelt.

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