Bei Aberrationen der Geschlechtschromosomen kann man eine Aneuploidie, partielle Deletionen oder Duplikationen der Geschlechtschromosomen oder ein Mosaik finden.
(Siehe auch Chromosomenanomalien im Überblick.)
Geschlechtschromosomenanomalien sind häufige genetische Erkrankungen, die durch eine atypische Anzahl oder Struktur der X- und/oder Y-Chromosomen gekennzeichnet sind. Diese Abnormalitäten verursachen Syndrome, die mit einer Vielzahl angeborener und entwicklungsbedingter Anomalien assoziiert sind. Aufgrund des relativen Fehlens makroskopisch erkennbarer morphologischer Veränderungen werden die meisten pränatal nicht vermutet, können jedoch zufällig entdeckt werden, wenn eine Karyotypisierung aus anderen Gründen, wie etwa fortgeschrittenem mütterlichem Alter, durchgeführt wird. Die Anomalien sind bei Geburt oft schwer zu erkennen und werden manchmal bis zur Pubertät nicht diagnostiziert.
Die Auswirkungen von Aberrationen der Geschlechtschromosomen sind nicht so schwerwiegend wie die von analogen autosomalen Anomalien. Beispielsweise erscheinen Frauen mit drei X-Chromosomen häufig sowohl körperlich als auch geistig unauffällig und sind fertil. Im Gegensatz dazu haben alle bekannten autosomalen Trisomien (z. B. Trisomie 13) klinisch relevante und häufig gravierende Auswirkungen, einschließlich eines deutlich erhöhten Mortalitätsrisikos. Ähnlich verhält es sich mit dem Fehlen eines Geschlechtschromosoms (Monosomie X), das in den meisten Fällen ein spezifisches Syndrom verursacht (Turner-Syndrom [Monosomie X]), während das Fehlen eines Autosoms in jedem Fall tödlich ist. Es ist wichtig zu beachten, dass Menschen mit einem X-Chromosom, die ein Mosaik mit einem Y-Chromosom haben (d. H. Einige Zellen mit 46, XY), einen männlichen oder weiblichen Phänotyp haben können (1).
Allgemeiner Hinweis
1. Guzewicz L, Howell S, Crerand CE, et al: Clinical phenotype and management of individuals with mosaic monosomy X with Y chromosome material stratified by genital phenotype. Am J Med Genet A 185(5):1437-1447, 2021. doi: 10.1002/ajmg.a.62127
Lyon-Hypothese (X-Inaktivierung)
Mit 2 X-Chromosomen haben Frauen 2 Orte für jedes X-chromosomale Gen, verglichen mit einem einzigen Ort bei Männern. Dieses Ungleichgewicht scheint ein genetisches ‚Dosierungsproblem‘ zu verursachen (d. h. die Auswirkung einer Anomalie in diesen Genen könnte möglicherweise verdoppelt sein). Nach der Lyon-Hypothese wird während der frühen embryonalen Entwicklung (um den 16. Tag) in jeder Körperzelle eines der beiden X-Chromosomen der Frau genetisch inaktiviert. Tatsächlich wird angenommen, dass unabhängig von der Anzahl vorhandener X-Chromosomen alle bis auf eines inaktiviert werden. Molekulargenetische Forschungen haben aber ergeben, dass einige Gene auf dem inaktivierten X-Chromosom (bzw. Chromosomen) noch eine Funktion haben. Diese wenigen sind für eine normale weibliche Entwicklung wichtig. XIST ist das Gen, das für die Inaktivierung der Gene des X-Chromosoms verantwortlich ist und RNA produziert, die die Inaktivierung auslöst (1).
Ob das mütterliche oder das väterliche X-Chromosom inaktiviert wird, erfolgt normalerweise in jeder Zelle zur Zeit der Inaktivierung rein zufällig, und dasselbe X bleibt dann für alle abstammenden Zellen inaktiviert. Somit sind alle Frauen im Wesentlichen mosaikartig, wobei einige Zellen ein aktives mütterliches X-Geschlechtschromosom und andere ein aktives väterliches X-Geschlechtschromosom haben.
Tipps und Risiken
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Manchmal führt die nach dem Zufallsprinzip ablaufende Inaktivierung der relativ kleinen Anzahl von Zellen, die zur Zeit der Inaktivierung vorhanden sind, dazu, dass in einem spezifischen daraus entstehenden Gewebe aktive männliche oder aktive weibliche X-Chromosomen überwiegen (sog. schiefe X-Inaktivierung). Diese „schiefe“ X-Inaktivierung kann dafür verantwortlich sein, dass sich X-chromosomale Erkrankungen wie die Hämophilie und Muskeldystrophie bei heterozygoten Frauen gelegentlich mit schwachen Symptomen manifestieren (wenn es eine 50:50-Verteilung der aktiven X-Chromosomen gäbe, wären vermutlich alle asymptomatisch). Daher kann eine verzerrte Inaktivierung bei einigen Frauen in seltenen Fällen zu klinischen Manifestationen (d. h. Symptomen) von Hämophilie oder Muskeldystrophie führen.
Literatur zur Lyon-Hypothese
1. Balaton BP, Dixon-McDougall T, Peeters SB, Brown CJ. The eXceptional nature of the X chromosome. Hum Mol Genet. 2018;27(R2):R242-R249. doi:10.1093/hmg/ddy148
