Beta-Oxidationskreisstörungen (siehe Tabelle) gehören zu den Fettsäure- und Glycerin- Stoffwechselstörungen.
Siehe auch Vorgehen bei einem Patienten mit Verdacht auf eine angeborene Stoffwechselstörung und Untersuchung auf vermutete vererbte Stoffwechselstörungen.
Acetyl-CoA wird durch wiederholte Beta-Oxidation aus Fettsäuren generiert. Um langkettige Fettsäuren vollständig zu spalten, sind vier Enzyme erforderlich (eine Acyldehydrogenase, eine Hydratase, eine Hydroxyacyldehydrogenase und eine Lyase), die für die verschiedenen Kettenlängen (sehr lange Ketten, lange Ketten, mittlere Ketten und kurze Ketten) spezifisch sind. Der Erbgang für alle Defekte der Fettsäureoxidation ist autosomal-rezessiv.
Störungen des Fettsäuretransports und der mitochondrialen Oxidation
Erkrankung (OMIM-Nummer) |
Defekte Proteine oder Enzyme |
Defektes Gen oder Gene (chromosomaler Ort) |
Kommentare |
|
Systemischer primärer Karnitinmangel (212140) |
Plasmamembrankarnitintransport OCTN2 |
SLC22A5 (5q31,1)* |
Biochemisches Profil: Erhöhte Karnitinausscheidung im Urin trotz sehr niedrigen Karnitins im Blut; Fehlen einer signifikanten Dikarbonsäureazidurie Klinische Merkmale: Hypoketotische Hypoglykämie, Fastenintoleranz mit Hypotonie, unterdrücktem ZNS, Apnoe, Krampfanfälle, Kardiomyopathie, Entwicklungsverzögerung Behandlung: L-Karnitin |
|
Langkettige-Fettsäurentransportmangel (603376) |
— |
— |
Biochemisches Profil: Niedriges bis normales freies Karnitin; während der akuten Anfälle erhöhte C8–C18 Acylkarnitinester im Blut Klinische Merkmale: Episodisches akutes Leberversagen, Hyperammonämie, Enzephalopathie Behandlung: Lebertransplantation |
|
Karnitin-Palmitoyl-Transferase I (CPT-I)-Mangel (255120) |
CPT-I |
CPT1A (11q13)* |
Biochemisches Profil: Normales bis erhöhtes gesamtes und freies Karnitin im Blut, keine Dicarbonsäureazidurie Klinische Merkmale: Fastenintoleranz, hypoketotische Hypoglykämie, Hepatomegalie, Krampfanfälle, Koma, erhöhte Kreatinkinase Behandlung: Kein Fasten, häufige Fütterung; während der akuten Folgen, hochdosierte Glukose; Ersatz von langkettigen Fettsäuren mit weniger langkettigen Fettsäuren |
|
Karnitin/Acylcarnitintranslocase-Mangel (212138) |
Karnitin/Acylcarnitintranslocase |
SLC25A20 (3p21,31)* |
Biochemisches Profil: Niedriges Karnitin im Plasma, meistens konjugiert mit langkettigen Fettsäuren; erhöhter C16-Karnitinester Klinische Merkmale: Bei der neonatalen Form Fastenintoleranz mit hypoglykämischem Koma, Erbrechen, Schwäche, Kardiomyopathie, Herzrhythmusstörungen, leichte Hyperammonämie Bei der leichten Form rezidivierende Hypoglykämie ohne kardiale Beteiligung Behandlung: Kein Fasten, häufige Fütterung; wenn der Plasmaspiegel niedrig ist: Karnitingabe und während der akuten Anfälle hochdosierte Glukose |
|
Carnitinpalmitoyltransferase II (CPT-II)-Mangel (255100, 600649, 608836) |
CPT-II |
CPTII (1p32)* |
Biochemisches Profil: Erhöhter C16 -Karnitinester Bei der klassischen muskulären Form ist der Karnitinwert in der Regel unauffällig Bei der schweren Form ist der Plasmakarnitinwert niedrig und meist konjugiert mit langkettigen Fettsäuren Klinische Merkmale: Bei der klassischen muskulären Form im Erwachsenenalter eine episodische Myoglobinurie mit Schwäche nach längerer körperlicher Anstrengung, Fasten, einsetzender Krankheit oder Stress Bei der schweren Form in der Neugeborenenzeit oder im Kleinkindalter hypoketotische Hypoglykämie, Kardiomyopathie, Herzrhythmusstörungen, Hepatomegalie, Koma oder Krämpfe Behandlung: Kein Fasten, häufige Fütterung; wenn der Plasmaspiegel niedrig ist: Karnitingabe und während der akuten Anfälle hochdosierte Glukose |
|
VLCAD |
ACADVL (17p12-p11.1)* |
Biochemisches Profil: Erhöhte gesättigte und ungesättigte C14-C18-Acylcarnitinester, erhöhte C6-C14 Dicarbonsäuren im Urin Klinische Merkmale: Bei dem VLCAD-C-Typ Arrhythmie, hypertrophe Kardiomyopathie, plötzlicher Tod Bei dem VLCAD-H-Typ rezidivierende Hypoglykämie hypoketotische, Enzephalopathie, leichte Azidose, mild Hepatomegalie, Hyperammonämie, erhöhte Leberenzyme Behandlung: Kein Fasten, High-Carb-Diät; Karnitin, mittelkettige Triglyceride, während der akuten Anfälle hochdosierte Glukose |
|
|
Mangel an langkettiger 3-Hydroacyl-CoA-Dehydrogenase (LCHAD) (600890) |
LCHAD |
Hadha (2p23)* |
Biochemisches Profil: Erhöhter gesättigter und ungesättigter C16–C18 Acylcarnitinester, erhöhte C6–C14 3-Hydroxydicarbonsäuren im Urin Klinische Merkmale: Fasteninduzierte hypoketotische Hypoglykämie, bewegungsinduzierte Rhabdomyolyse, Kardiomyopathie, cholestatische Lebererkrankung, Retinopathie, mütterliches HELLP-Syndrom Behandlung: Kein Fasten, High-Carb-Diät; Karnitin, mittelkettige Triglyceride, während der akuten Anfälle hochdosierte Glukose Bei Retinopathie ist Docosahexaensäure möglicherweise nützlich |
|
Mangel an mitochondrialem trifunktionalem Protein (TFP) (609015) |
Mitochondrialer TFP |
|
Biochemisches Profil: Ähnlich LCHAD-Mangel Klinische Merkmale: Leberversagen, Kardiomyopathie, Hypoglykämie nach Fasten, Myopathie, plötzlicher Tod Behandlung: Ähnlich wie bei LCHAD- Mangel |
|
α-Untereinheit |
Hadha (2p23)* |
||
|
β-Untereinheit |
HADHB (2p23)* |
||
|
Mangel an mittelkettiger Acyl-CoA-Dehydrogenase (MCAD) (201450) |
MCAD |
ACADM (1p31)* |
Biochemisches Profil: Erhöhte gesättigte und ungesättigte C8-C10 Acylcarnitinester; erhöhte C6-C10 Dicarbonsäuren im Urin, Suberylglyzine und Hexanoylglyzine; niedriges freies Karnitin Klinische Merkmale: Episodische hypoketotische Hypoglykämie nach Fasten, Erbrechen, Hepatomegalie, Lethargie, Koma, Azidose, SIDS, Reye-Syndrom Behandlung: Kein Fasten, häufige Fütterung, einschließlich Essen kurz vor dem Schlafengehen, High-Carb-Diät, Karnitin, während der akuten Folgen hochdosierte Glukose |
|
Mangel an kurzkettiger Acyl-CoA-Dehydrogenase (SCAD) (201470) |
SCAD |
ACADS (12q22-qter)* |
Biochemisches Profil: Bei der neonatalen Form intermittierende Äthylmalonsäureazidurie Bei der chronischen Form niedriges muskuläres Karnitin Klinische Merkmale: Bei der neonatalen Form Neugeborenen-Azidose, Erbrechen, Wachstums- und Entwicklungsverzögerung Bei der chronischen Form progressive Myopathie Behandlung: Kein Fasten |
|
Glutarazidurie Typ II (231680) |
Elektronentransferierendes Flavoprotein (ETF) |
— |
Biochemisches Profil: Erhöhte Äthylmalonsäure, Glutarsäure, 2-Hydroxyglutarsäure, 3-Hydroxyisovaleriansäure und C6-C10 Dicarbonsäuren und Isovaleriansäure im Urin; erhöhtes Glutarylkarnitin, Isovaleriankarnitin und geradkettiges Acylkarnitinester von C4, C8, C10, C10: 1, C12 und Fettsäuren; niedriges Serum-Karnitin, erhöhtes Serum-Sarkosin Klinische Merkmale: Hypoketotische Hypoglykämie nach Fasten, Azidose, plötzlicher Tod, ZNS-Anomalien, Myopathie, möglicherweise Beteiligung der Leber und des Herzens Behandlung: Kein Fasten, häufige Fütterungen; Karnitin, Riboflavin, und während der akuten Anfälle hochdosierte Glukose |
|
α-Untereinheit |
ETFA (15q23-q25)* |
||
|
β-Untereinheit |
ETFB (19q13.3)* |
||
|
ETF:Ubichinon-Oxidoreduktase (ETF:QO) |
ETFDH (4q32-qter)* |
||
|
Mangel an kurzkettiger 3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase (SCHAD) (601609) |
SCHAD |
HADHSC (4q22-q26) |
Biochemisches Profil: Ketotische C8-C14-3- Hydroxydicarbonsäurenazidurie Klinische Merkmale: Wiederkehrende Myoglobinurie, Ketonurie, Hypoglykämie, Enzephalopathie, Kardiomyopathie Behandlung: Kein Fasten |
|
Mangel an kurz- und mittelkettiger 3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase (S/MCHAD) |
S/MCHAD |
— |
Biochemisches Profil: Deutliche Erhöhung der MCHADs und Acylkarnitine Klinische Merkmale: Leberversagen, Enzephalopathie Behandlung: Kein Fasten |
|
Mangel an mittelkettiger 3-Ketoacyl-CoA-Thiolase (MCKAT) (602199) |
MCKAT |
|
Biochemisches Profil: Milchsäureazidurie, Ketose, erhöhte C4-C12 Dicarbonsäureazidurie (insbesondere C10 und C12) im Urin Klinische Merkmale: Fastenintoleranz, Erbrechen, Austrocknung, metabolische Azidose, Leberfunktionsstörungen, Rhabdomyolyse Behandlung: Kein Fasten |
|
Mangel an 2,4-Dienoyl-CoA-Reduktase (222745) |
2,4-Dienoyl-CoA-Reduktase |
DECR1 (8q21.3)* |
Biochemisches Profil:Hyperlysinämie, niedriges Plasmacarnitin, 2-trans, 4-cis Decadienoylcarnitin in Blut und Urin Klinische Merkmale: Neonatale Hypotonie, respiratorische Azidose Behandlung: Nicht festgelegt |
|
* Das Gen wurde identifiziert, und die molekulare Basis ist aufgeklärt. HELLP = Hämolyse, erhöhte Leberenzyme und niedrige Thrombozytenzahl; OMIM = online mendelian inheritance in man (s. OMIM database). |
|||
Mittelkettiger Acyl-CoA-dehydrogenase-Defekt (MCADD)
Der mittelkettige Acyldehydrogenase-Defekt (MCADD) ist der häufigste Defekt des β-Oxidationszyklus und wird in vielen Staaten der USA beim Neugeborenenscreening getestet.
Die klinischen Manifestationen beginnen oft mit 2–3 Lebensmonaten, meistens nach einer kürzeren Fastenperiode (12 h). Die Patienten erbrechen, und die Lethargie kann leicht zu Krampfanfällen, Koma und manchmal zum Tod fortschreiten, der wie beim SIDS aussehen kann. Während der Anfälle haben die Patienten eine Hypoglykämie, eine Hyperammonämie und unerwartet niedrige Urin- und Serum-Ketone. Eine metabolische Azidose ist oft vorhanden, kann aber auch eine Spätmanifestation sein.
Die Diagnose von MCADD kann durch Bestimmung von mittelkettigen Fettsäurekonjugaten von Karnitin im Blut oder Urin oder durch einen Enzymmangel in kultivierten Fibroblasten gestellt werden. Die meisten Fälle können durch DNA-Tests bestätigt werden.
Die Behandlung der akuten Anfälle besteht in der i.v.-Gabe von 10% Dextrose mit dem 1,5-Fachen der Erhaltungsdosis ( Dehydration bei Kindern : Erhaltungsbedarf); manchmal empfehlen Ärzte während der akuten Phasen auch eine Karnitingabe. Die Prävention besteht in einer fettarmen und kohlenhydratreichen Diät und der Vermeidung von längeren Fastenepisoden. Die Gabe von Maisstärke wird oft genutzt, um einen Sicherheitsspielraum für die Nacht zu haben.
Langkettiger 3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase-Defekt (LCHADD)
Dieser Defekt ist die zweithäufigste Störung der Fettsäureoxidation. Sie hat viele gemeinsame Aspekte mit der MSADD, aber die Patienten leiden auch noch an Kardiomyopathie, Rhabdomyolyse, stark erhöhtem Creatinkinasespiegel, Myoglobinurie bei Muskelanstrengungen, peripherer Neuropathie und pathologischen Leberwerten. Mütter mit einem LCHADD-Fetus haben während der Schwangerschaft oft ein HELLP-Syndrom (Hämolyse, erhöhte Leberfunktionstests, niedrige Thrombozytenzahl).
Die Diagnose von LCHADD wird aufgrund der Anwesenheit von langkettigen Hydroxysäuren in einer organischen Säureanalyse und der Anwesenheit ihrer Karnitinkonjugate in einer Acylcarnitinanalyse oder Glyzinkonjugate in einer Acylglycinanalyse gestellt. Sie kann durch Enzymtests in den Hautfibroblasten bestätigt werden.
Die Behandlung während einer akuten Verschlechterung besteht in Hydratation, hochdosierter Gabe von Glukose, Bettruhe, Urinalkalisierung und Karnitingabe. Die Langzeitbehandlung besteht in einer kohlenhydratreichen Ernährung, Substituierung von mittelkettigen Fettsäuren und der Vermeidung von Fasten und ausgeprägten Anstrengungen.
Defekt beim Abbau der sehr langkettigen Acyl-CoA-Dehydrogenase (VLCADD)
Glutarazidämie Typ II
Ebenso betroffen ist die Oxidation verschiedener Aminosäuren. Ein Defekt in der Übertragung der Elektronen vom Koenzym der Fettacyldehydrogenasen auf die Elektronentransportkette beeinflusst die Reaktionen, an denen Fettsäuren aller Kettenlängen beteiligt sind (multiple Acyl-CoA-Dehydrogenase-Defekte).
Die klinischen Manifestationen schließen eine Fastenhypoglykämie, eine schwere metabolische Azidose und eine Hyperammonämie ein.
Die Diagnose einer Glutarazidämie Typ II wird aufgrund erhöhter Werte für Ethylmalonsäure, Glutarsäure, 2- und 3-Hydroxyglutarsäure sowie andere Dicarbonsäuren bei der Analyse auf organische Säuren sowie erhöhte Werte für Glutaryl-, Isovaleryl- und andere Acylcarnitine durch Tandemmassenspektrometrie gestellt. Die DNA-Analyse kann bestätigend sein.
Die Behandlung einer Glutarazidämie Typ II erfolgt ähnlich wie beim MCAD-Defekt, außer dass bei einigen Patienten Riboflavin wirksam sein kann.
