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Familiäres Mittelmeerfieber

Von

Apostolos Kontzias

, MD, Stony Brook University School of Medicine

Inhalt zuletzt geändert Nov 2018
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Das familiäre Mittelmeerfieber ist eine autosomal-rezessive Erbkrankheit, die durch wiederholte Fieberanfälle und Peritonitis, manchmal mit Pleuritis, Hautläsionen, Arthritis und sehr selten Perikarditis gekennzeichnet ist. Eine renale Amyloidose kann sich entwickeln, die manchmal zu einem Nierenversagen führt. Menschen mit genetischen Ursprung im Mittelmeerraum sind häufiger als andere ethnische Gruppen betroffen. Die Diagnose wird vor allem klinisch gestellt, obwohl inzwischen eine genetische Untersuchung möglich ist. Die Behandlung besteht aus einer prophylaktischen Gabe von Colchicin, die bei den meisten Patienten die akuten Anfälle sowie eine renale Amyloidose verhindern kann. Die Prognose ist mit Behandlung ausgezeichnet.

Das familiäre Mittelmeerfieber (FMF) tritt vornehmlich bei Menschen auf, die ihren genetischen Ursprung im Mittelmeerraum haben, so etwa die sephardischen Juden, die nordafrikanischen Araber, Armenier, Türken, Griechen und Italiener. Es gibt jedoch auch genügend Fälle bei vielen anderen ethnischen Gruppen (z. B. Ashkenazi-Juden, Kubaner, Belgier), sodass Vorsicht geboten ist und die Diagnose nicht allein aufgrund der Herkunft ausgeschlossen werden sollte. Ungefähr 50% der Patienten haben eine positive Familienanamnese, meistens sind die Geschwister betroffen.

Ätiologie

Familiäres Mittelmeerfieber wird verursacht durch

  • Mutationen im MEFV Gen am kurzen Arm von Chromosom 16

Die Mutation wird auf autosomal rezessive Weise vererbt. FMF-Mutationen sind Funktionsgewinn, das heißt, sie verleihen einem Protein neue oder verstärkte Aktivität mit einer Gendosiswirkung (d. h. mehr Kopien des anormalen Gens vermitteln eine größere Wirkung). Das MEFV-Gen kodiert normalerweise für ein Protein (Pyrin oder Marenostrin), das in den zirkulierenden Neutrophilen exprimiert wird.

Pyrin ist Teil des angeborenen Immunsystems und schützt vor bakteriellen Toxinen, die Actin depolymerisieren und Inflammasome aktivieren. Bakterien, die solche Toxine produzieren, schließen Clostridium difficile,Burkholderia cenocepacia, und Vibrio cholerae (1) ein. Es wird vermutet, dass Pyrin die Entzündungsreaktion stumpf macht, möglicherweise durch Hemmung der Neutrophilenaktivierung und Chemotaxis. Genmutationen führen zu veränderten Pyrinmolekülen, die die Aktivierung von Entzündungskrankheiten nicht hemmen und somit kleine, unbekannte Entzündungsauslöser nicht unterdrücken können, die normalerweise von intaktem Pyrin überprüft werden. Die klinische Folge ist ein spontaner Fieberanfall mit einer hauptsächlich neutrophilen Entzündung im Abdominalraum sowie an anderen Stellen.

Hinweis zur Ätiologie

  • 1. Park YH, Wood G, Kastner DL, Chae JJ: Pyrin inflammasome activation and RhoA signaling in the autoinflammatory diseases FMF and HIDS. Nat Immunol 17(8):914–921, 2016. doi: 10.1038/ni.3457.

Symptome und Beschwerden

Der Beginn des familiären Mittelmeerfiebers liegt in der Regel zwischen 5 und 15 Jahren, kann aber viel später oder früher auftreten, auch im Kindesalter. Die Anfälle treten unregelmäßig auf. Sie dauern 24–72 Stunden, in manchen Fällen sogar länger. Die Häufigkeit der Anfälle schwankt zwischen zwei Anfällen pro Woche bis zu einem Anfall pro Jahr (in den meisten Fällen tritt alle 2–6 Wochen ein Anfall auf). Schweregrad und Häufigkeit nehmen mit zunehmendem Alter, während der Schwangerschaft oder bei Patienten mit einer Amyloidose oft ab. Spontanremissionen können über mehrere Jahre anhalten.

Das Hauptsymptom ist Fieber bis zu 40 °C, meist begleitet von einer Peritonitis. Bei 95% der Patienten kommt es zu Bauchschmerzen (die meist in einem Quadranten beginnen und sich dann über den ganzen Bauchraum ausbreiten), die in ihrem Schweregrad von Anfall zu Anfall variieren können. Auf dem Höhepunkt eines Anfalls kann es zu Symptomen wie abgeschwächten Darmgeräuschen, geblähtem Abdomen, Abwehrspannung und reaktiver Schmerzhaftigkeit kommen, die bei der körperlichen Untersuchung nicht von einer Darmperforation zu unterscheiden sind. Deshalb werden manche Patienten einer Notlaparotomie unterzogen, bevor die richtige Diagnose gestellt wird. Bei Zwerchfellbeteiligung kann es zu Engegefühl im Thorax und zu Schmerzen in einer oder beiden Schultern kommen.

Weitere Symptome von FMF sind akuter pleuritischer Schmerz (bei 30%), Arthritis (bei 25%) im Bereich der Knie, Knöchel und Hüfte, erysipelähnliche Hautrötungen im Bereich des Unterschenkels, Schwellungen des Hodensacks und Schmerzen durch die Entzündung der Tunica vaginalis der Hoden. Eine rezidivierende Perikarditis mit Brustschmerzen ist relativ selten. Die pleuralen, synovialen und dermalen Manifestationen des FMF variieren in ihrer Häufigkeit bei den verschiedenen Bevölkerungsgruppen und sind in den USA seltener anzutreffen als in anderen Ländern.

Trotz der Schwere der Symptome im akuten Anfall erholen sich die meisten Patienten rasch und bleiben bis zum nächsten Anfall krankheitsfrei.

Komplikationen des familiären Mittelmeerfiebers

Die bedeutendste Langzeitkomplikation von FMF ist

  • Chronische Niereninsuffizienz, die durch die Ablagerungen des Amyloids in den Nieren verursacht wird.

Amyloid kann sich auch im Gastrointestinaltrakt, in der Leber, im Herz, in den Hoden und in der Schilddrüse ablagern.

Familiäres Mittelmeerfieber verursacht Unfruchtbarkeit oder Fehlgeburt bei etwa einem Drittel der Frauen, weil sich Geschwulste bilden, die die Konzeption behindern. Bei Frauen mit familiärem Mittelmeerfieber enden ca. 20–30% der Schwangerschaften in einer Fehlgeburt.

Diagnose

  • Klinische Abklärung

  • Gentests

Die Diagnose des familiären Mittelmeerfiebers wird klinisch gestellt. Mittlerweile ist aber eine genetische Testung möglich und besonders bei atypischen Fällen nützlich. Aktuelle Gentests sind jedoch nicht unfehlbar; einige Patienten mit phänotypisch unverwechselbarem FMF haben nur ein einziges mutiertes Gen oder gelegentlich keine offensichtlichen Mutationen im MEFV-Gen.

Unspezifische Befunde sind erhöhte Leukozyten mit einem Überwiegen der Segmentkernigen, eine erhöhte BKS, CRP und erhöhtes Fibrinogen. Eine Urinausscheidung von > 0,5 g Eiweiß/24 h weist auf eine renale Amyloidose hin.

Die Differenzialdiagnose sollte eine akute intermittierende Porphyrie, ein hereditäres Angioödem mit abdominalen Anfällen, eine Pankreatitis und andere erbliche Arten eines erneuten Fieberanfalls einschließen.

Behandlung

  • Colchicin

  • Manchmal Canakinumab, Anakinra oder Rilonacept

Durch die prophylaktische Gabe von Colchicin 0,6 mg p.o. 2-mal täglich (manche Patienten benötigen eine -mal tägliche Dosierung, andere eine Einzeldosis) kommt es bei 85% der Patienten zur vollständigen Remission oder zu einer deutlichen Besserung. Wenn Anfälle oder subklinische Entzündungen fortbestehen, sollte die Colchicin-Dosis erhöht werden. Bei Patienten mit seltenen Anfällenmit seltenen Attacken, die einen allmählichen Beginn haben, kann Colchicin nach Auftreten der ersten Symptome gegeben werden, anfangs 0,6 mg p.o. stündlich über 4 h, dann alle 2 h über 4 h, dann alle 12 h über 48 h. Der Einsatz von Colchicin auf dem Höhepunkt eines Anfalls hat selbst bei i.v. Applikation kaum eine positive Wirkung. Kinder benötigen oft eine Erwachsenendosis, um eine effektive Prophylaxe zu erreichen. Die breite, prophylaktische Anwendung von Colchicin ist mit einem dramatischen Rückgang der Inzidenz von Amyloidose und konsekutivem Nierenversagen assoziiert.

Colchicin führt bei den betroffenen Frauen nicht zu einem erhöhten Infertilitäts- und Fehlgeburtsrisiko und erhöht auch nicht die Anzahl teratogener Schädigungen, wenn es in der Schwangerschaft eingenommen wird. Eine schlechte Compliance bei der Medikamenteneinnahme führt oft zu einer fehlenden Reaktion auf Colchicin, es kann aber auch eine schlechte Korrelation vorliegen, wenn eine verminderte Colchicinkonzentration in den Monozyten vorliegt.

Alternative Therapien für Nichtansprechende sind Anakinra 100 mg s. c. einmal täglich, Rilonacept 2,2 mg/kg s. c. wöchentlich oder Canakinumab 150 mg s. c. alle 4 Wochen (1, 2).

Zur Schmerzlinderung müssen manchmal Opioide eingesetzt werden. Es sollte jedoch wegen einer möglichen Abhängigkeit vorsichtig damit umgegangen werden.

Behandlungshinweise

  • 1. Ozen S, Demirkaya E, Erer B, et al: EULAR recommendations for the management of familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis 75(4):644–651, 2016. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208690.

  • 2. De Benedetti F, Gattorno M, Anton J, et al: Canakinumab for the treatment of autoinflammatory recurrent fever syndromes. N Engl J Med 378(20):1908–1919, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1706314.

Wichtige Punkte

  • Familiäres Mittelmeerfieber wird durch eine autosomal-rezessive Mutation in einem Protein hervorgerufen, das dafür da ist, die entzündliche Reaktion in den Neutrophilen zu modulieren.

  • Menschen mit genetischen Ursprung im Mittelmeerraum sind häufiger (aber nicht ausschließlich) betroffen.

  • Die Patienten haben kurze Anfälle von Fieber, Bauchschmerzen und manchmal auch andere Symptome wie Pleuritis, Arthritis und Hautausschlag.

  • Die renale Amyloidose, die manchmal zu Nierenversagen führt, ist die häufigste Komplikation. Eine prophylaktische Colchicingabe bietet jedoch Schutz gegen die Amyloidose.

  • Die Diagnose wird klinisch gestellt, bei atypischen Fällen sollten jedoch Gentests zum Einsatz kommen.

  • Tägliches Colchicin führt bei den meisten Patienten zu einem erheblichen Schutz gegen Anfälle, aber einige erfordern auch einen Immunmodulator wie Anakinra, Rilonacept oder Canakinumab.

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