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Kommentar – COVID-19-Impfstoffe: Kommentar: impfstoffinduzierte immunthrombotische Thrombozytopenie

Kommentar
05.05.2021 Matthew E. Levison, MD, Drexel University College of Medicine Drexel University

Anfang März 2021 begannen in Europa Meldungen darüber zu erscheinen, dass mehrere Patienten, die mit dem Oxford-AstraZeneca(AZ)-COVID-19-Impfstoff geimpft worden waren, Blutgerinnsel (Thromben) entwickelten, die sich bei einigen Patienten ablösten und in die Lunge wanderten (Lungenembolie). Da die Anzahl der Meldungen thromboembolischer Ereignisse bei Empfängern dieses COVID-19-Impfstoffs in Europa und Großbritannien weiter anstieg, setzten viele Länder die Anwendung des AZ-Impfstoffs aus. Zunächst wurde vermutet, dass dies durch eine bestimmte Charge (ABV5300) des AZ-Impfstoffs, die in Europa weit verbreitet angewendet wurde, verschuldet war. AstraZeneca wies jedoch jede Evidenz für ein erhöhtes Risiko für Lungenembolie oder für eine tiefe Venenthrombose in irgendeiner definierten Altersgruppe, jeglichem Geschlecht, irgendeiner Charge oder in irgendeinem bestimmten Land zurück (1).

Mitte März wurde das klinische Bild bei den betroffenen Empfängern des AZ-Impfstoffs dann deutlicher. Viele der Patienten hatten zusätzlich zu Blutgerinnseln an ungewöhnlichen und kritischen Stellen, insbesondere Blutgerinnsel, die die Venen blockierten, die das Blut aus dem Gehirn ableiten (sogenannte „zerebrale Sinusvenenthrombose“ oder CVST), eine mittelschwere bis schwere Thrombozytopenie entwickelt. Bei einigen Patienten war eine CVST mit zerebralen Blutungen und Blutgerinnseln in den splanchnischen Venen (d. h. den Portalvenen, Milzvenen, Magenvenen, Mesenterialvenen und den suprahepatischen Venen) assoziiert, die das Blut aus den Bauchorganen ableiten. Die meisten betroffenen Patienten waren zuvor gesunde Frauen im Alter zwischen 20 und 50 Jahren. Zu den Symptomen gehörten starke Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Veränderungen des Sehvermögens, Kurzatmigkeit und/oder Schmerzen und Schwellungen in den Beinen, die 4 bis 20 Tage nach der COVID-19-Impfung auftraten. Zu diesem Zeitpunkt entschieden sich mehrere Länder, den AZ-Impfstoff für ältere Altersgruppen zu reservieren, in denen keine erhöhte Rate thromboembolischer Ereignisse beobachtet wurde.

Bis zum 4. April wurden 169 Fälle von CVST und 53 Fälle von splanchnischer Venenthrombose unter den 34 Millionen Personen in der EU und im Vereinigten Königreich berichtet, die den AZ-Impfstoff erhalten hatten, und mehr als 30 Patienten starben (2). Das klinische Bild einer starken Blutgerinnung einhergehend mit einer schweren Thrombozytopenie nach einer COVID-19-Impfung wird nunmehr als „impfstoffinduzierte immunthrombotische Thrombozytopenie“ oder VITT (vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia) bezeichnet (3).

Zu diesem Zeitpunkt waren in den USA lediglich die COVID-19-mRNA-Impfstoffe erhältlich. Von mindestens 17 Patienten wurde in den USA berichtet, dass sie innerhalb von zwei Wochen nach Erhalt der COVID-19-mRNA-Impfstoffe von Pfizer oder Moderna eine Immunthrombozytopenie (ITP) entwickelten (4). Bei diesen Patienten wurden jedoch keine, die Thrombozytopenie begleitenden thrombotischen Ereignisse, wie CVST oder eine splanchnische Venenthrombose, berichtet (5).

Anfang bis Mitte April wurde in drei im New England Journal of Medicine veröffentlichten Artikeln ein möglicher Mechanismus für die VITT beschrieben. Die Artikel beschreiben die klinischen und laborchemischen Charakteristika der VITT bei 11 Patienten in Deutschland und Österreich (6), bei 5 Patienten in Norwegen (7) und bei 23 Patienten im Vereinigten Königreich (8). Diese Studien deuten darauf hin, dass eine VITT nach einer Impfung durch die Entwicklung von thrombozytenaktivierenden Antikörpern gegen den Plättchenfaktor 4 (PF4) vermittelt wird und klinisch eine heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT) nachahmt. Wie bei einer HIT zeigen die Laboruntersuchungen dieser Patienten eine Thrombozytopenie, deutlich erhöhte D-Dimer-Werte, niedrige Fibrinogenspiegel und einen positiven Enzym-Linked Immunosorbent Assay (ELISA) für PF4/Heparin. Im Gegensatz zur HIT erhielten diese mit dem AZ-Impfstoff geimpften Patienten jedoch kein Heparin vor dem Auftreten der Erkrankung. Klinische und laborchemische Merkmale eines HIT-ähnlichen Syndroms wurden in der Vergangenheit in Abwesenheit von Heparin nach der Verabreichung bestimmter Medikamente, wie polyanionischen Wirkstoffen (z. B. Pentosanpolysulfat), und nach Infektionen beschrieben (6). Ein solch schneller Fortschritt beim Verstehen der Pathophysiologie der VITT ist wirklich erstaunlich, und es besteht die Hoffnung, dass sich unser Verständnis weiterhin rasch weiterentwickeln wird.

Die HIT ist eine Art medikamenteninduzierte immunvermittelte Thrombozytopenie, die sowohl von einer venösen als auch einer arteriellen Thrombose begleitet wird. Sie entwickelt sich bei bis zu 3 % der Patienten gewöhnlich 5 bis 10 Tage (Bereich 4 bis 15 Tage) nach Beginn einer Heparinbehandlung und wird durch IgG-Antikörper verursacht, die an große Heparin/PF4-Komplexe binden. Der Fc-Teil des Antikörpers bindet dann an die Oberfläche eines Thrombozyten, wodurch dieser aktiviert wird und ein hyperkoagulabler Zustand entsteht, der eine Thrombozytopenie und eine Thrombose zur Folge hat. Die Bindung von PF4 an endotheliales zellgebundenes Heparansulfat und die anschließende Bindung von Antikörpern führen zu einer direkten Aktivierung endothelialer Zellen, wodurch die prokoagulatorische Aktivität beschleunigt wird (9). Eine HIT kann mit unfraktioniertem Heparin oder niedermolekularem Heparin (z. B. Enoxaparin) auftreten. Die Labordiagnose einer HIT basiert auf dem immunologischen Nachweis von Antikörpern, die gegen den PF4/Heparin-Komplex gerichtet sind, unter Verwendung von kommerziell erhältlichen ELISA-Assays. Die Diagnose wird durch einen Thrombozytenaktivierungstest (z. B. heparininduzierter Thrombozytenaktivierungs[HIPA]-Test oder Serotonin-Freisetzungstest) bestätigt. Diese Tests sind jedoch nicht immer sofort verfügbar.

Aufgrund der Ähnlichkeiten zwischen den beiden Erkrankungen basieren die therapeutischen Empfehlungen für VITT auf der HIT-Therapie (10). Sobald eine HIT oder VITT vermutet wird, sollten alle Arten der Heparintherapie sofort abgebrochen werden, einschließlich Heparinspülungen, heparinbeschichtete Katheter und therapeutisches intravenöses Heparin. Die Anwendung von Thrombozytentransfusionen, niedermolekularen Heparinen oder Warfarin wird nicht empfohlen. Empfohlen wird eine alternierende Antikoagulation mit Argatroban oder Lepirudin, zwei direkten Thrombininhibitoren (DTIs), die von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung der HIT zugelassen sind. Hochdosiertes intravenöses Immunglobulin (IVIG) hemmt die antikörperinduzierte Thrombozytenaktivierung bei einer HIT oder VITT rasch und stellt ein wichtiges Hilfsmittel bei der Behandlung von HIT oder VITT dar (11).

Am 13. April, nachdem etwa 7 Millionen Dosen des COVID-19-Impfstoffs von Johnson & Johnson/Janssen (J&J) in den USA verabreicht worden waren, berichteten die US-amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention (CDC) und die FDA, dass 6 Empfänger des J&J-Impfstoffs 6 bis 13 Tage nach der Impfung eine CVST und eine Thrombozytopenie entwickelt haben. Bis zum 21. April stieg die Anzahl der CVST-Fälle nach etwa 8 Millionen verabreichten Impfdosen auf 12 Fälle an. 3 Patienten wiesen andere Formen einer Thrombose auf (12) und 3 verstarben. Alle Fälle waren Frauen, 13 Frauen im Alter von 18 bis 49 Jahren alt und 2 Frauen im Alter von über 50 Jahren. Alle 11 Patientinnen, die mittels ELISA auf PF4-Heparin-Antikörper getestet wurden, waren positiv. Ein weiterer Fall von CVST und Thrombozytopenie trat bei einem 25-jährigen männlichen Impfstoffempfänger auf, der unter den ca. 50.000 Teilnehmern der von J&J durchgeführten klinischen Studie war (13). Bei diesem Impfstoffempfänger wurde anschließend festgestellt, dass er zum Zeitpunkt des Ereignisses Antikörper gegen PF4 aufwies (14, 15). Der J&J-Impfstoff basiert auf einem Adenovirus(AdV)-Vektor, genauso wie der AZ-Impfstoff. Dies veranlasste einige Experten dazu, über einen Zusammenhang zwischen dieser Art von Impfstoffplattform und VITT zu spekulieren (14).

Es ist nicht bekannt, dass der Ebola-Impfstoff, ein weiterer AdV-Vektor-basierter Impfstoff, der von Johnson & Johnson hergestellt wird und der erste AdV-Vektor-basierte Impfstoff ist, der für den allgemeinen Gebrauch zugelassen wurde, Komplikationen durch Blutgerinnungsprobleme oder Thrombozytopenie verursacht. Derzeit gibt es vier AdV-Vektor-basierte COVID-19-Impfstoffe, und zwar den von AZ (bei dem ein Schimpansen-AdV verwendet wird), den von J&J (bei dem der humane AdV vom Serotyp 26 verwendet wird, ebenso wie beim J&J-Ebola-Impfstoff), CanSino (bei dem ein humaner AdV vom Serotyp 5 verwendet wird) und Sputnik V (bei dem für die erste Dosis ebenfalls ein humaner AdV26 und für die zweite Dosis ein humaner ADV5 verwendet wird). Der Schimpansen-AdV-Vektor des AZ-Impfstoffs und der humane AdV26-Vektor des J&J-Impfstoffs stammen jedoch aus verschiedenen AdV-Spezies und nutzen unterschiedliche Wirtszellrezeptoren. Als unerwünschte Reaktionen auf den Sputnik-V- oder den CanSino-Impfstoff werden eine Thrombose und/oder eine Thrombozytopenie nicht genannt.

Diese vier COVID-19-Impfstoffe verwenden modifizierte (nichtreplizierende) AdV-Vektoren, die selbst keine Infektion verursachen können. In der Natur verursachen humane Adenoviren häufig Atemwegsinfektionen, Gastroenteritis und Keratokonjunktivitis. Von diesen ist nicht bekannt, dass sie durch Blutgerinnungsprobleme oder Thrombozytopenie verkompliziert werden. Thrombozyten tragen jedoch einen Oberflächenrezeptor für Adenoviren und dieser könnte bei Empfängern eines auf einem AdV-Vektor basierenden COVID-19-Impfstoffs von Bedeutung sein (16). In einem neuen Vorabdruck einer Studie (17) wird von Bestandteilen der AdV-Impfstoffkomponenten, einschließlich Adenovirus-Partikeln, mittels Transmissionselektronenmikroskopie (TEM) gezeigt, dass sie an PF4 binden und multimolekulare Aggregate bilden, die eine Immunantwort auslösen, die zur Bildung hochreaktiver Anti-PF4-Antikörper führt und prothrombotische Folgen hat.

Der Auslöser für eine Thrombose und eine Thrombozytopenie ist bei Empfängern der AdV-Vektor-basierten COVID-19-Impfstoffe jedoch möglicherweise nicht der Adenovirus-Vektor, sondern das Spike-Protein, dessen Bildung diese Impfstoffe bei den Impfstoffempfängern induzieren; insbesondere angesichts der Tatsachen, dass eine CVST bei Empfängern von mRNA-Impfstoffen beobachtet wird (siehe unten) und dass sowohl eine Thrombose als auch eine Thrombozytopenie integrale Komponenten einer SARS-CoV-2-Infektion darstellen. Tiefe Venenthrombosen und damit assoziierte Lungenembolien sowie arterielle thrombotische Ereignisse (Schlaganfall, Myokardinfarkt, Thrombose der Gliedmaßenarterie) und Thrombosen an ungewöhnlichen Stellen, wie z. B. die zerebrale Sinusvenenthrombose und splanchnische Venenthrombose, treten sowohl bei einer COVID-19-Erkrankung als auch bei einer HIT auf (18). Ein wichtiger Unterschied: Bei einer COVID-19-Erkrankung führt eine pulmonale Endothelschädigung, die durch die Invasion von SARS-CoV-2 in die Zellen verursacht wird, gefolgt von einer Thrombozytenaggregation in der Lunge, in situ zu einer extensiven pulmonalen mikrovaskulären Thrombose (19), was bei einer HIT als selten erachtet wird (18).

In einer Studie mit COVID-19-Patienten, die in Wuhan, China, stationär aufgenommen wurden, ergab ein PF4/Heparin-ELISA nicht nur bei den Patienten positive Ergebnisse, die Heparin erhielten, sondern auch bei COVID-19-Patienten, die Heparin nicht ausgesetzt waren (20). Dies wies die Prüfärzte in Wuhan auf die Möglichkeit einer „spontanen HIT“ im Rahmen einer COVID-19-Erkrankung hin, wobei bei kritisch kranken COVID-19-Patienten in Abwesenheit von Heparin ein HIT-ähnlicher Zustand auftritt. Die Bestätigung der Diagnose einer spontanen HIT bei diesen COVID-19-Patienten aus Wuhan, die eine Übersendung des Serums an spezielle Labore für spezialisierte Untersuchungen erfordert hätte (21), wurde jedoch nicht durchgeführt. Es bleibt noch festzustellen, ob eine spontane HIT bei einer COVID-19-Erkrankung zu Komplikationen führt und ob der Auslöser hierfür das Spike-Protein ist, da dieses eine Gemeinsamkeit darstellt, die eine VITT infolge einer Impfung mit COVID-19-Impfstoffen und eine spontane HIT im Verlauf einer COVID-19-Erkrankung aufweisen.

Um das Auftreten einer VITT ins rechte Licht zu rücken, ist es notwendig, die Häufigkeit des Auftretens einer VITT bei Impfstoffempfängern mit der einer Thrombose und Thrombozytopenie bei COVID-19-Patienten zu vergleichen. Die CVST, mit schwerwiegenden Blutgerinnseln im Gehirn, war in Bezug auf die Impfstoffempfänger von größter Bedeutung. Eine kürzlich durchgeführte Studie verglich in den USA die Häufigkeit des Auftretens einer CVST im Rahmen einer COVID-19-Erkrankung mit der Häufigkeit ihres Auftretens bei Personen, die in den USA mit einem der beiden mRNA-Impfstoffe (Pfizer und Moderna) geimpft wurden. Hierfür wurde derselbe Datensatz verwendet (aus einem verbundenen Netzwerk für elektronische Patientenakten, das anonymisierte Daten von 59 Gesundheitsorganisationen hauptsächlich in den USA aufzeichnet und insgesamt 81 Millionen Patienten umfasst) (22). Es wurde festgestellt, dass eine CVST sehr selten ist. Die Häufigkeit ihres Auftretens im Rahmen einer COVID-19-Erkrankung (39 Fälle unter einer Million) war jedoch etwa 10-mal größer als die Häufigkeit des Auftretens einer CVST in den zwei Wochen nach der mRNA-Impfung (4 Fälle unter einer Million), und die Häufigkeit des Auftretens einer CVST im Rahmen einer COVID-19-Erkrankung war etwa 100-mal größer als die Häufigkeit des Auftretens einer CVST in der Allgemeinbevölkerung (0,41 Fälle unter einer Million über einen Zeitraum von zwei Wochen). Die Vergleiche mit der Häufigkeit des Auftretens einer CVST nach einer AZ-Impfung (169 CVST-Fälle unter 34 Millionen AZ-Impfstoffempfängern oder 5 Fälle unter einer Million) gestalten sich schwierig, da die AZ-Impfstoffdaten aus einer anderen Datenquelle, von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA), stammen (2).

Ein weiterer Gesichtspunkt ist die Häufigkeit des Auftretens einer VITT bei Impfstoffempfängern im Vergleich zur Wirksamkeit des COVID-19-Impfstoffs: Bei nicht geimpften Personen wird eine COVID-19-Erkrankung mit einer Letalitätsrate von 1 bis 2 % bei schätzungsweise 10.000 bis 20.000 Personen pro Million symptomatischer COVID-19-Fälle zum Tot führen (23). Die COVID-19-Impfstoffe von AZ, J&J, Pfizer und Moderna verhindern nachweislich bei allen Impfstoffempfängern COVID-19-bedingte Krankenhausaufenthalte und Todesfälle. Somit bleibt das Risiko einer VITT nach einer COVID-19-Impfung im Vergleich zum Nutzen des Impfstoffs sehr gering.

Alle Impfstoffe verursachen seltene unerwünschte Ereignisse. Klinische Studien decken unerwünschte Ereignisse auf, die relativ häufig auftreten. Jedoch werden relativ seltene unerwünschte Ereignisse erst nach der FDA-Zulassung, wenn viele Millionen geimpft worden sind, ans Licht kommen. Die Überwachung nach der Markteinführung, d. h. die Praxis der Überwachung der Sicherheit nach der Markteinführung eines Impfstoffs, ist ein wichtiger Bestandteil der Pharmakovigilanz. Am 20. April 2021 kam der Sicherheitsausschuss der EMA bezüglich des J&J-Impfstoffs zu dem Schluss, dass „eine COVID-19-Erkrankung mit dem Risiko eines Krankenhausaufenthalts und einem Sterberisiko verbunden ist. Die berichtete Kombination aus Blutgerinnseln und niedrigen Thrombozytenwerten ist sehr selten und der Nutzen [des Johnson-&-Johnson-Impfstoffs] für die COVID-19-Prävention überwiegt insgesamt die Risiken der Nebenwirkungen“. Weiterhin kam der Sicherheitsausschuss der EMA auch zu dem Schluss, dass eine Warnung vor Blutgerinnseln und niedrigen Thrombozytenwerten als sehr seltene Nebenwirkungen des Impfstoffs aufgeführt werden sollte (24). Zu einer ähnlichen Schlussfolgerung war die EMA bereits früher bezüglich des AZ-Impfstoffs gekommen (2). Die CDC und die FDA kamen hinsichtlich des J&J-Impfstoffs zu ähnlichen Schlussfolgerungen (25).

 

Quellen

1. AstraZeneca blood clotting fear: What’s wrong with Covid vaccine? Business Today, 16. März 2021. Zugriff am 26. April 2021. Verfügbar unter https://www.businesstoday.in/current/economy-politics/aztrazeneca-blood-clotting-fear-whats-wrong-with-covid-vaccine/story/433992.html

2. European Medicines Agency: AstraZeneca’s COVID-19 vaccine: EMA finds possible link to very rare cases of unusual blood clots with low blood platelets. 7. April 2021. Zugriff am 26. April 2021. Verfügbar unter https://www.ema.europa.eu/en/news/astrazenecas-covid-19-vaccine-ema-finds-possible-link-very-rare-cases-unusual-blood-clots-low-blood

3. Bussel JB, Connors JM, Cines DB et al.: Thrombosis with thrombocytopenia syndrome (also termed vaccine-induced thrombotic thrombocytopenia. Version 1.2. American Society of Hematology. 25. April 2021. https://www.hematology.org/covid-19/vaccine-induced-immune-thrombotic-thrombocytopenia

4. Lee EJ, Cines DB, Gernsheimer T et al.: Thrombocytopenia following Pfizer and Moderna SARS-CoV-2 vaccination. Am J Hematol. Veröffentlicht am 19. Februar 2021. Doi https://doi.org/10.1002/ajh.26132

5. Herper M: Why would a Covid vaccine cause rare blood clots? Researchers have found clues. Stat News. 13. April 2021 https://www.statnews.com/2021/04/13/researchers-search-for-answers-in-puzzle-of-blood-clots-and-covid-vaccines-and-see-some-clues/

6. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE et al.: Thrombotic thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 vaccination. New Eng J Med 9. April 2021. DOI: 10.1056/NEJMoa2104840

7. Schultz NH, øSrvoll IH, Michelsen AE et al.: Thrombosis and thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 vaccination. N Engl J Med 9. April 2021. DOI: 10.1056/NEJMoa2104882.  https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2104882 

8. Scully M, Singh D, Lown R et al.: Pathologic antibodies to platelet factor 4 after ChAdOx1 nCoV-19 vaccination. N Engl J Med 16. April 2021. DOI: 10.1056/NEJMoa2105385. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2105385

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14. Muir KL, Kallam A, Koepsell SA, Gundabolu K: Thrombotic thrombocytopenia after Ad26.COV2.S vaccination [letter]. New Engl J Med 14. April 2021. DOI: 10.1056/NEJMc2105869. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2105869

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23. Ritchie H, Ortiz-Ospina E, Beltekian D et al: Mortality risk of COVID-19: How did confirmed deaths and cases change over time? Online veröffentlicht auf OurWorldInData.org.  Verfügbar unter https://ourworldindata.org/mortality-risk-covid#how-did-confirmed-deaths-and-cases-change-over-time

24. European Medicines Agency: COVID-19 vaccine Janssen: EMA finds possible link to very rare cases of unusual blood clots with low blood platelets. 20. April 2021. https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-vaccine-janssen-ema-finds-possible-link-very-rare-cases-unusual-blood-clots-low-blood

25. US Food and Drug Administration: Janssen COVID-19 vaccine. Aktualisiert am 23. April 2021. Janssen COVID-19 Vaccine | FDA

Dr. med. Matthew Levison

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