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Kommentar: Exposition gegenüber Kuhmilch im Säuglingsalter und rezidivierendes Giemen

Kommentar
14.12.2020 James Jeffrey Malatack, MD, Professor of Pediatrics, Thomas Jefferson University’s Sidney Kimmel College of Medicine

Die menschliche Kuhmilchallergie ist seit vielen Jahrzehnten für medizinische Fachkräfte von Interesse. Kuhmilch wird vor allem von Säuglingen und Kindern konsumiert und die Sensibilisierung gegen Kuhmilch tritt wahrscheinlich im Säuglingsalter auf. Folglich legt die Pädiatrie einen besonderen Schwerpunkt auf das Verständnis der Mechanismen und der Auswirkungen des Kuhmilchproteins als Ursache der humanen allergischen Erkrankung.

Hiroshi Tachimoto und Kollegen schalten sich mit einer kürzlich erschienenen Veröffentlichung (1) in diese Diskussion ein. Es ist eine lobenswerte Arbeit, da frühere Studien Kuhmilch sowohl als ursächlich für humane allergische Erkrankungen und Giemen angesehen und auch abgetan haben. Die Studie wurde in einem einzelnen Krankenhaus in Tokio als randomisierte, jedoch unverblindete Studie durchgeführt (die Studienteilnehmer waren Säuglinge, die Eltern waren jedoch entblindet). Die untersuchten Neugeborenen wurden aus Familien ausgewählt, in denen das Allergierisiko über dem Mittelwert lag, und dann randomisiert zwei gleich großen Gruppen zugeteilt. Diese wurden im Verlauf der ersten drei Lebenstage gestillt und erhielten entweder ergänzend elementare Säuglingsmilchnahrung oder nicht, oder sie wurden gestillt und erhielten zusätzlich Kuhmilch als Ergänzungsnahrung. Die Teilnehmer wurden dann nach fünf Monaten und nach zwei Lebensjahren von Ärzten beurteilt, die gegenüber dem Studiendesign für das Vorliegen einer allergischen Erkrankung, einschließlich Giemen, verblindet waren. Diejenigen Patienten, bei denen nach zwei Jahren klinische oder labortechnische Nachweise einer allergischen Erkrankung vorlagen, wurden bis zum Alter von sechs Jahren nachbeobachtet. Etwa die Hälfte der Patienten erfüllte die Kriterien für die längere Nachbeobachtung.

Die Studie, die letztendlich aus 151 Neugeborenen in jeder der beiden Studienarme bestand, ergab einen signifikanten Unterschied bei den Ergebnissen zwischen den beiden Gruppen. Die Säuglinge, die in den ersten drei Lebenstagen gestillt wurden und ergänzend Kuhmilch erhielten, wiesen in der Nachbeobachtung eine Rate an rezidivierendem Giemen/Asthma in Höhe von 17,9 % (27 Neugeborene) auf. Diejenigen, bei denen in diesen ersten drei Lebenstagen Kuhmilch vermieden wurde (Stillen mit oder ohne ergänzende elementare Säuglingsmilchnahrung) wiesen bei der Nachbeobachtung Raten an rezidivierendem Giemen/Asthma in Höhe von 9,9 % (15 Neugeborene) auf. Die Neugeborenen, die ergänzend Kuhmilch erhielten, sollten dieses Fütterungsregime bis zum 5. Monat fortsetzen, während die Gruppe, die mit oder ohne ergänzende elementare Säuglingsmilchnahrung gestillt wurde, die Ernährung änderte. Diese letztere Gruppe scheint sich selbst randomisiert zu haben, entweder durch eine schnell eingeführte Ergänzung der Ernährung mit Kuhmilch vor Tag 14, durch eine Ergänzung der Ernährung mit Kuhmilch nach Tag 14 oder durch das Aufrechterhalten des Stillen mit oder ohne ergänzende elementare Säuglingsmilchnahrung und ohne Kuhmilch für fünf Monate.

Die Autoren glauben, dass sie auf alle Variablen, die das Studienergebnis beeinträchtigen könnten, kontrolliert haben, sodass die Exposition gegenüber Kuhmilch die einzige Randomisierung war, die während der ersten Lebenstage stattfand. Es ist diese Vermutung einer Kontrolle der Variablen, die eine genauere Betrachtung rechtfertigt. Die Kontrolle der Variablen, zusammen mit einer Reihe potenzieller Störfaktoren, könnte die Studie oder ihre Interpretation beeinträchtigt haben:

1. Die fehlende Verblindung der Teilnehmer (tatsächlich der Eltern der Teilnehmer) hat bei der Randomisierung möglicherweise zu Fehlern geführt. Es ist zu beachten, dass eine Verblindung der Eltern nicht möglich war, als die Studie konzipiert wurde. Die elementare Säuglingsmilchnahrung kann durch ihr anderes Aussehen und den Geruch im Vergleich zur Kuhmilch sehr einfach erkannt werden, sodass die Eltern, auch wenn sie zunächst verblindet gewesen wären, schnell erkannt hätten, in welchem Studienarm sich ihr Kind befindet. Man muss sich die Frage stellen, ob Eltern in den Familien mit bekannter Allergie Kuhmilch in Zukunft eher vermeiden würden, weil ihnen bewusst ist, dass ihr Kind keine Kuhmilch erhalten hat. Wenn Eltern in den ersten fünf Lebensmonaten Kuhmilch entweder vor Tag 14 oder nach Tag 14 zusätzlich gegeben haben oder das Kuhmilch-freie Regime bis zum 5. Monat beibehalten haben, wie hätte dieses Wissen das Verhalten der Eltern nach fünf Monaten beeinflusst? Wie würde sich diese Information auf die eigene Ernährung der Mutter auswirken? Umgekehrt würden die Mütter der Eltern in der Gruppe, die die Kuhmilchergänzung für fünf Monate fortsetzte, und denen bewusst war, dass ihre Säuglinge bereits auf Kuhmilch sensibilisiert waren, danach eher eine Ernährung mit Kuhmilch weiterführen, und wie würde sich dies auf ihre eigene Ernährung auswirken? Wie wahrscheinlich ist es, dass sie andere potenzielle Nahrungsmittelallergene als Säuglingsnahrung akzeptieren würden?

2. Es gibt keine Diskussion über die Menge an Kuhmilch, und die Menge kann wichtig sein. Wenn sich die Eltern nach 14 Tagen entschieden haben, die Ergänzung mit elementarer Säuglingsmilchnahrung zugunsten der Ergänzung mit Kuhmilch zu beenden, das Volumen der Muttermilch jedoch so hoch war, dass keine Ergänzung erforderlich war, würde dann eine Ergänzung überhaupt stattfinden? Wenn ja, wie viel würde angeboten werden? Wenn sie einem gesättigten Säugling angeboten würde, wie viel würde konsumiert werden? Diese quantitativen Informationen können wesentlich sein.

3. Die Patientenpopulation wurde aus Patienten zusammengestellt, die über Hintergrundinformationen verfügten, die auf das Risiko einer Atopie hindeuten. Der Autor erklärt, dass sie aus einem wohlhabenden Gebiet in Tokio stammten und eine sehr homogene ethnische Zugehörigkeit aufwiesen, die laut der Hygienehypothese mit größerer Wahrscheinlichkeit durch Allergene sensibilisiert werden könnte. Diese Studie trifft auf die Allgemeinbevölkerung möglicherweise überhaupt nicht zu.

4. Die Autoren geben zu, nur die Patienten, die die Studienkriterien der Atopie mit zwei Jahren erfüllten, über diese Zeit hinaus bis zu einem Alter von sechs Jahren nachzuverfolgen. Da Patienten, die mit zwei Jahren die Atopiekriterien nicht erfüllten, nicht untersucht wurden, fragt man sich, wie viele „mit spät aufgetretenem Giemen“ sich in der nicht untersuchten Gruppe befinden könnten, was die Schlussfolgerungen der Studie zunichtemachen könnte. Dies ist eine sehr wichtige Überlegung, da die mittlere Zeit bis zum Auftreten des Giemens mehr als zwei Jahre betrug.

5. Könnte die fehlende Verblindung der Eltern diese dazu gebracht haben, ihr Verhalten in Bezug auf andere potenziell sensibilisierende Stoffe zu ändern?

Die Studie beurteilt auch die Wirkung der ersten dreitägigen Intervention mit Kuhmilchergänzung oder ohne Kuhmilchergänzung in Bezug auf die 25(OH)D-Spiegel. Die 25(OH)D-Werte wurden nach fünf Monaten und nach zwei Jahren untersucht. Säuglinge mit einem höheren Vitamin-D-Spiegel (> 29 ng/ml) nach fünf Monaten wiesen in der Gruppe ohne Kuhmilch eine drastischere Verringerung des Risikos für rezidivierendes Giemen/Asthma auf als jene Säuglinge mit einem niedrigeren 25(OH)D-Spiegel (< 29 ng/ml), bei denen durch das Fehlen der Exposition gegenüber Kuhmilch kein günstiger Effekt beobachtet wurde. Nach zwei Jahren wurde kein Effekt durch Vitamin-D beobachtet.

IgE wurde nach fünf Monaten sowie nach zwei Jahren untersucht und, während nach fünf Monaten kein Effekt im IgE-Spiegel beobachtet wurde, wiesen die Säuglinge mit den höchsten IgE-Spiegeln nach zwei Jahren weniger Giemen auf, wenn sie in den ersten drei Lebenstagen keine Ergänzung mit Kuhmilch erhalten hatten. Aufgrund der oben angesprochenen Bedenken ist die Auswirkung des Vitamin-D- oder IgE-Spiegels in Bezug auf die Randomisierung in den ersten drei Lebenstagen unklar.

Die Studie ist komplex und der Artikel ist mit internen Widersprüchen verfasst, die noch zusätzlich zur Schwierigkeit, die Veröffentlichung zu lesen und zu verstehen, beitragen. Beispielsweise wird im zweiten Satz des Abschnitts „Das Studiendesign“ darauf hingewiesen, dass die beiden Studienarme bis zum Alter von fünf Monaten dem jeweiligen Ernährungsregime treu blieben. Später, im Ergebnisteil, wird dem Leser mitgeteilt, dass die Säuglinge im Studienarm mit Stillen und mit oder ohne elementare Säuglingsmilchnahrung innerhalb der ersten fünf Lebensmonate weiter in drei Gruppen unterteilt wurden, von denen zwei „dem Ernährungsregime nicht bis zum 5. Monat treu blieben“.

Was macht man aus dieser interessanten, wenn auch verworrenen Arbeit? Falls die Daten standhalten und die oben angesprochenen Bedenken ausräumen, stellt sich die Frage, warum sind die ersten drei Lebenstage so wichtig? Möglicherweise ist der bei Neugeborenen häufig auftretende, jedoch normale gastrointestinale Reflux mit einer Mikroaspiration und einer direkten Sensibilisierung der Lunge gegen das Allergen verbunden, die den Prozess des rezidivierenden Giemens in Gang setzt. Ich glaube, letztendlich gibt es viel zu viele Bedenken in Bezug auf diese Studie, um ihr zu erlauben, die aktuellen Praktiken zu beeinflussen. Die von Tachimoto und Kollegen gestellte Frage, ob es mit den ersten drei Lebenstagen und der Sensibilisierung gegen Milch oder, in dieser Hinsicht gegen andere Nahrungsmittelallergene, etwas ganz Besonderes auf sich hat, ist faszinierend und verdient mehr Erforschung.

Referenzen

Tachimoto H, Imanari E, Mezawa M, et al: effect of avoiding cow's milk formula at birth on prevention of asthma or recurrent wheeze among young children: Extended follow-upfrom the ABC randomized clinical trial. JAMA Netw Open Oct 1; 3(10):e2018534, 2020. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.18534