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Kommentar - Remdesivir: Research Update

Kommentar
13.05.2020 Matthew E Levison, MD, Adjunct Professor of Medicine, Drexel University College of Medicine

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Zahlreiche antivirale Wirkstoffe werden weiterhin untersucht und als mögliche Therapien für das SARS-CoV-2-Virus entwickelt [1,2]. Existierende Medikamente wie Hydroxychloroquin, die vorgeblich eine antivirale Wirkung haben, werden zulassungsüberschreitend angewendet, wodurch Patienten den hinlänglich bekannten unerwünschten Wirkungen des Medikaments ohne Wirksamkeitsnachweis ausgesetzt sind. Das bisher einzige Medikament, das gewisse Hinweise für einen klinischen Nutzen bei COVID-19 geliefert hat, ist Remdesivir, das von der FDA am 1. Mai 2020 die Zulassung für die Anwendung in Notfallsituationen (Emergency Use Authorization, EUA) für bestätigte oder vermutete schwere COVID-19-Erkrankungen bei hospitalisierten Erwachsenen und Kindern erhielt [3].

Remdesivir ist ein antivirales Medikament mit Breitbandwirkung, das von dem biopharmazeutischen Unternehmen Gilead Sciences entwickelt wurde. Es ist ein Adenosin-Nukleosid-Analogon, das intravenös als Prodrug verabreicht wird und schnell in die Zielzellen eindringt, wo es in einen aktiven Nukleosid-Triphosphat-Metaboliten umgewandelt wird, der in naszierende virale RNA-Ketten innerhalb der Wirtszelle integriert wird. Das Medikament führt durch Hemmung der RNA-abhängigen RNA-Polymerase zu einer vorzeitigen Beendigung der viralen RNA-Synthese. Die einmal tägliche Dosierung liefert nachhaltige intrazelluläre Konzentrationen des aktiven Medikaments. Die Pharmakokinetik von Remdesivir bei schwer kranken Patienten oder bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen sowie die notwendige Dosierungsanpassung sind nicht bekannt.

Es zeigte sich, dass Remdesivir eine antivirale Aktivität gegen das Ebolavirus und andere Filoviren in den Wirtszellen-basierten Assays aufwies, und es supprimierte die Ebolavirus-Replikation und bot 100-prozentigen Schutz vor der letalen Krankheit bei experimentell mit Ebolavirus infizierten Rhesusaffen[4]. Diese Ergebnisse gaben Anlass zu einer randomisierten, kontrollierten Studie zu Remdesivir, in welcher das Medikament mit Antikörper-basierten Therapeutika bei Patienten mit Ebolafieber in der Demokratischen Republik Kongo verglichen wurde. Der Interventionsarm für Remdesivir wurde jedoch in der Mitte der Studie beendet, als sich Remdesivir mit einer höheren Mortalitätsrate von 53,1 % (93/175) gegenüber den Vergleichspräparaten als unterlegen erwies [5].

Es wurde außerdem festgestellt, dass Remdesivir die Replikation humaner Coronaviren in der Gewebekultur humaner respiratorischer Epithelzellen inhibiert, einschließlich der drei neuen humanen Coronaviren, die in den letzten 20 Jahren aus zoonotischen Reservoirs entstanden sind (SARS-CoV im Jahr 2002, MERS-CoV im Jahr 2012 und SARS-CoV-2 im Jahr 2019), ohne Inhibition der Wirts-RNA- oder DNA-Polymerasen, und ist an Makaken untersucht worden, die experimentell mit diesen Coronaviren infiziert wurden [6-8].

Die therapeutische Wirksamkeit von Remdesivir gegen SARS-CoV-2 wurde dann an einer kleinen Anzahl von Makaken nach deren Inokulation mit SARS-CoV-2 durch eine Kombination von intranasalen, intratrachealen, okulären und oralen Verabreichungen untersucht. Es entwickelte sich eine leichte, transiente Atemwegsinfektion, die 9 bis 17 Tage bei den Kontroll-Makaken andauerte. Remdesivir wurde 12 Stunden nach der Inokulation von SARS-CoV-2 eingeleitet, zu einem Zeitpunkt nahe dem Höchststand der Virusreplikation in der Lunge, und die Verabreichung wurde 6 Tage lang einmal täglich fortgesetzt. Das Dosierungsschema von Remdesivir bei den Makaken sollte die Dosierung von Remdesivir in klinischen Studien mit COVID-19-Patienten nachahmen und zu einer vergleichbaren systemischen Medikamentenexposition führen. In dieser Studie reduzierte die Verabreichung von Remdesivir 12 Stunden nach der Infektion die klinischen Symptome, die Lungenvirus-Replikation und Lungenläsionen. Allerdings wurden hohe virale RNA-Lasten und infektiöse Virustiter in der Nase, im Rachen und im Rektum bei mit Remdesivir behandelten Tieren (Prüfzentren, von denen SARS-CoV-2 auf andere übertragen wird) nicht reduziert, was möglicherweise auf unangemessene Gewebeschichten des Wirkstoff-Metaboliten an diesen Prüfzentren zurückzuführen sein könnte [9,10]. Der Remdesivir-Metabolit war im Lungengewebe aller mit Remdesivir behandelten Tiere leicht erkennbar, aber die Medikamentenkonzentrationen im Gewebe der oberen Atemwege wurden nicht ermittelt. Bekannte Mutationen der RNA-abhängigen RNA-Polymerase, die Coronaviren eine Resistenz gegenüber Remdesivir verleihen, wurden in keiner der untersuchten Proben von mit Remdesivir behandelten Tieren festgestellt.

Dieses experimentelle Tiermodell hat jedoch möglicherweise nicht COVID-19 bei Menschen nachgeahmt, die erst etliche Tage, nachdem die SARS-CoV-2-Infektion schleichend fortgeschritten ist, medizinische Versorgung suchen, da sie erst dann hinreichend symptomatisch werden; die Wirksamkeit eines antiviralen Medikaments, mit dem beim Einsetzen der Symptome begonnen wird, könnte signifikant anders sein, als wenn dieses Medikament innerhalb von 12 Stunden nach der Infektion verabreicht wird. Die Auswirkungen einer verzögerten Therapie auf den Krankheitsverlauf wurden in einem SARS-CoV (erster Ausbruch)-Mausmodell dargestellt, bei dem Remdesivir erst nach der Virusreplikation eingesetzt wurde und die epitheliale Schädigung der Atemwege ihren Höchststand erreicht hatte. In diesem Modell schaffte es Remdesivir trotz Reduzierung der Virustiter nicht, den Schweregrad der Erkrankung zu mindern oder die Überlebensrate zu erhöhen, was nahelegt, dass antivirale Medikamente früh verabreicht werden müssen, bevor eine Lungenschädigung signifikant geworden ist [11].

Das klinische Interesse an Remdesivir wurde im Januar 2020 durch die rasche symptomatische Besserung bei dem ersten Patienten mit COVID-19 in den USA neu entfacht, was die Anwendung von Remdesivir aus Mitgefühl zur Folge hatte. Das Medikament wurde am 7. Krankenhaustag (11. Tag nach Ausbruch) eingesetzt, nachdem der Patient hypoxisch wurde und die Thorax-Röntgenaufnahme abnormal wurde [12]. Der offenkundige Erfolg bei einem Patienten belegt nicht, dass Remdesivir wirksam ist. Umfangreiche klinische Studien, in denen Remdesivir mit Placebos verglichen wird, sind dafür erforderlich.

Aufgrund der COVID-19-Pandemie ersah die FDA im März 2020 Remdesivir für eine „Anwendung aus Mitgefühl“ aus, und ermöglichte so Patienten in schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Fällen des Virus den Zugriff auf das Medikament. Der erste publizierte Bericht über eine Gruppe von 53 Patienten, die Remdesivir auf der Basis einer Anwendung aus Mitgefühl erhielten, beschrieb eine klinische Besserung bei 36 Patienten (68 %) mit schwerer COVID-19-Erkrankung, darunter 17 von 30 Patienten (57 %) mit mechanischer Beatmung, die extubiert wurden. Insgesamt wurden 25 Patienten (47 %) entlassen und 7 Patienten (13 %) starben; die Mortalität betrug 18 % (6 von 34) unter den Patienten, die invasive Beatmung erhielten, und 5 % (1 von 19) unter denjenigen, welche keine invasive Beatmung erhielten [13].

Randomisierte, placebokontrollierte Studien (RCT) sind allerdings der Goldstandard zur Bestimmung der Wirksamkeit von Medikamenten. Die erste RCT in den USA zur Evaluierung der Wirksamkeit und Sicherheit von Remdesivir zur Behandlung von COVID-19 begann im Februar 2020 am University of Nebraska Medical Center (UNMC) in Omaha. Der erste Studienteilnehmer war ein Amerikaner, der in die Heimat zurückgeschickt wurde, nachdem er auf dem Kreuzfahrtschiff Diamond Princess unter Quarantäne gestellt worden war, das in Yokohama, Japan anlegte, und der sich freiwillig zur Teilnahme an der Studie meldete [14]. Diese Studie ist noch im Gange.

Eine weitere laufende, multizentrische RCT an Remdesivir, die vom National Institute of Health koordiniert wurde, veröffentlichte vorläufige Daten, die eine kürzere Zeit bis zur Genesung hospitalisierter Patienten mit schwerer Erkrankung aufzeigen [15]. Die Analyse umfasste 1.063 hospitalisierte Patienten mit fortgeschrittener COVID-19-Erkrankung und Involvierung der Lunge und ergab, dass Patienten, die Remdesivir erhielten, vier Tage schneller rekonvaleszierten als vergleichbare Patienten, die ein Placebo erhielten (d. h. 11 Tage vs. 15 Tage). Die Resultate deuteten außerdem auf einen Überlebensvorteil mit einer Mortalitätsrate von 8 % in der Remdesivir-Gruppe hin, verglichen mit 11,6 % in der Placebo-Gruppe, doch dieses Ergebnis war nicht statistisch signifikant (p = 0,059).

Die Ergebnisse dieser vom NIAID koordinierten Studie unterschieden sich von einer kleineren (n = 237) multizentrischen RCT, die in Hubei, China, an hypoxischen hospitalisierten Erwachsenen (Alter ≥ 18 Jahre) mit einer im Labor nachgewiesenen SARS-CoV-2-Infektion und einer radiologisch bestätigten Pneumonie durchgeführt wurde [16]. Remdesivir (200 mg an Tag 1, gefolgt von 100 mg täglich) wurde innerhalb von 12 Tagen nach Einsetzen der Symptome bei 158 Patienten eingesetzt und 79 Patienten erhielten ein Placebo; ein Patient trat zurück. Diese Studie ergab, dass Remdesivir nicht mit einer statistisch signifikanten Zeit bis zur klinischen Verbesserung assoziiert war. Eines der Ergebnisse der Studie, dass Patienten mit einer Symptomdauer von 10 Tagen oder weniger, die Remdesivir erhielten, eine kürzere Zeit bis zur klinischen Verbesserung aufwiesen als diejenigen, welche ein Placebo erhielten, legte jedoch nahe, obwohl nicht statistisch signifikant, dass Remdesivir im Verlauf der Infektion möglicherweise zu spät eingesetzt worden war.

Gilead berichtete über vorläufige Ergebnisse einer Studie, in der ein Remdesivir-Behandlungsregime von 5 versus 10 Tagen verglichen wurde [17]. Das Unternehmen geht davon aus, die vollständigen Daten in naher Zukunft bei einer Peer-Review-Zeitschrift einreichen zu können. Diejenigen Patienten in dieser Studie, welche ein Regime von 10 Tagen erhielten, zeigten im Vergleich zu Patienten mit einem 5-tägigen Regime eine ähnliche Verbesserung des klinischen Status. Mehr als die Hälfte der Patienten in beiden Behandlungsgruppen wurde bis Tag 14 aus dem Krankenhaus entlassen [17], und die Patienten, welche die Behandlung früher erhielten, sprachen besser an [18]. Die Daten legen nahe, dass es bis Tag 14 62 % derjenigen Patienten, welche frühzeitig behandelt worden waren, gut genug ging, um aus dem Krankenhaus entlassen zu werden, verglichen mit 49 % der Patienten, die nach 10 Tagen behandelt worden waren [19]. Die Studie demonstriert das Potenzial für einige Patienten, mit einem 5-Tage-Regime behandelt zu werden, was die Anzahl der Patienten, die mit dem derzeitigen Vorrat an Remdesivir behandelt werden könnten, erheblich erhöhen könnte [18].

Zusammenfassend haben Studien in einem nicht-humanen Primaten-COVID-19-Modell dokumentiert, dass Remdesivir die Virusreplikation in der Lunge reduzieren und die Pathologie der Lunge verbessern kann, wenn es früh genug im Verlauf der Infektion verabreicht wird. Dies stellt ein Problem mit COVID-19 bei Menschen dar, wenn die Replikation von SARS-CoV-2 bereits vor oder bei dem Einsetzen der Symptome ihren Höchststand erreicht hat; falls mit der antiviralen Therapie dann erst eine Woche danach oder noch später begonnen wird, wenn die Symptome am ausgeprägtesten sind, ist das Medikament womöglich nicht mehr in der Lage, die Schädigungen der Lunge und anderer Organe zu verhindern oder zu begrenzen. Eine bessere Option als Remdesivir, das eine intravenöse Verabreichung erfordert, dürfte ein oral verabreichtes antivirales Medikament sein, das früh im Verlauf der Erkrankung ambulant verabreicht werden könnte, bevor die Symptome schwerwiegend genug werden, um einen Krankenhausaufenthalt erforderlich zu machen. RCT, welche die Vorteile frühzeitiger antiviraler Behandlungen für leichte Infektionen untersuchen, was schwere Komplikationen verhindern könnte, sowie RCT an Remdesivir in Kombination mit Immunmodulatoren sind vonnöten. Weitere Daten sind erforderlich, um aufzuzeigen, dass die in klinischen Studien angewendete Dosierung von Remdesivir ausreichend ist, um das Virus rasch aus diversen Gewebeherden zu eliminieren. Vielleicht werden zu diesem Zweck höhere Dosen und für Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz pharmakokinetische Daten benötigt. Darüber hinaus muss das Auftreten von Remdesivir-resistenten Mutanten dauerhaft überwacht werden.

 

Literaturhinweise

 

  1. Bergman, SJ., Cennimo, DJ., Miller, MM. et al.: Treatment of coronavirus disease 2019 (COVID-19): Investigational drugs and other therapies. Medscape 11. Mai 2020.  https://emedicine.medscape.com/article/2500116-overview#a5
  2. The Centre for Evidence-Based Medicine: COVID-19 registered trials and analysis. https://www.cebm.net/covid-19/registered-trials-and-analysis/
  3. FDA. Fact sheet for health care providers emergency use authorization (EUA) of remdesivir (GS-5734). 1. Mai 2020. Verfügbar bei https://www.fda.gov/media/137566/download
  4. Warren, T., Jordan, R., Lo, M. et al.: Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys. Nature 531: 381-385, 2016. doi: https://doi.org/10.1038/nature17180
  5. Mulangu, S., Dodd, LE., Davey, RT. et al.: A randomized, controlled trial of Ebola virus disease therapeutics. N Engl J Med 381(24):2293-2303, 2019.
  6. Sheahan, TP., Sims, AC., Graham, RL. et al.: Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Sci Transl Med 9(396): pii: eaal3653. doi: 10.1126/scitranslmed.aal3653, 2017  
  7. Choy, KT., Yin-Lam Wong, A., Kaewpreedee, P. et al.: Remdesivir, lopinavir, emetine, and homoharringtonine inhibit SARS-CoV-2 replication in vitro. Antiviral Res 178:104786, 2020.
  8. Wang, M., Cao, R., Zhang, L. et al.: Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res 30:269-271, 2020. doi: 10.1038/s41422-020-0282-0. Epub 4. Feb. 2020 
  9. Munster, V., Feldmann, F., Williamson, B. et al.: Respiratory disease and virus shedding in rhesus macaques inoculated with SARS-CoV-2. bioRxiv 10.1101/2020.03.21.001628. Verfügbar bei: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.21.001628v1.full.pdf.
  10. Williamson, BN., Feldmann, F., Schwarz, B. et al.: Clinical benefit of remdesivir in rhesus macaques infected with SARS-CoV-2. bioRxiv PREPRINT doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.15.043166. Verfügbar bei: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.15.043166v1.full.pdf.
  11. Sheahan, TP., Sims, AC., Baric, RS.: Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Sci Transl Med 9(396): eaal3653, 2017. 
  12. Holshue, ML., DeBolt, C., Lindquist, S. et al.: First case of 2019 novel coronavirus in the United States. N Engl J Med 382:929-936, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2001191 
  13. Grein, J., Ohmagari, N., Shin, D. et al.: Compassionate use of remdesivir for patients with severe Covid-19. New Eng J Med 10. April 2020 DOI: 10.1056/NEJMoa2007016. 
  14. National Institutes of Health: NIH clinical trial of remdesivir to treat covid-19 begins. https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-clinical-trial-remdesivir-treat-covid-19-begins. 25. Februar 2020. Zugriff am 13. Mai 2020.
  15. National Institutes of Health, National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID): NIH clinical trial Shows remdesivir accelerates recovery from advanced COVID-19.Apr 29. 2020. Verfügbar bei https://www.niaid.nih.gov/news-events/nih-clinical-trial-shows-remdesivir-accelerates-recovery-advanced-covid-19. Zugriff am 13. Mai 2020
  16. Wang, Y., Zhang, D., Du, G. et al.: Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet Online veröffentlicht am 29. April 2020    https://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(20)31022-9.pdf.
  17. Coppock, K.: Remdesivir demonstrates positive results in phase 3 trial for COVID-19. Pharmacy Times 29. April 2020. https://www.pharmacytimes.com/news/remdesivir-demonstrates-positive-results-in-phase-3-trial-for-covid-19
  18. Gilead Science: Gilead announces results from phase 3 trial of investigational antiviral remdesivir in patients with severe COVID-19. 29. April 2020 [Pressemitteilung]. Verfügbar bei https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2020/4/gilead-announces-results-from-phase-3-trial-of-investigational-antiviral-remdesivir-in-patients-with-severe-covid-19
  19. Terry, M.: Gilead reports positive results from two trials of remdesivir for COVID-19. BioSpace 29. April 2020. Verfügbar bei https://www.biospace.com/article/gilead-s-remdesivir-appears-helpful-in-treating-covid-19/

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