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Myasthenia gravis

Von

Michael Rubin

, MDCM, New York Presbyterian Hospital-Cornell Medical Center

Inhalt zuletzt geändert Jul 2018
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Quellen zum Thema

Myasthenia gravis beinhaltet eine episodische Muskelschwäche und leichte Ermüdbarkeit, die durch autoantikörper- und zellvermittelte Zerstörung von Acetylcholinrezeptoren verursacht wird. Sie kommt bei jungen Frauen und älteren Männern häufiger vor, kann aber bei Männern und Frauen in jedem Alter auftreten. Die Symptome verschlimmern sich bei Muskelaktivität und nehmen in Ruhe ab. Die Diagnosestellung erfolgt durch Serumspiegelbestimmung des Acetylcholinrezeptor(AChR)-Antikörpers, Elektromyographie und manchmal einen i.v.-Edrophoniumtest, durch den die Schwäche kurz verringert wird. Die Behandlung besteht in der Gabe von Cholinesterasehemmern, Immunsuppressiva, Kortikosteroiden, Plasmaaustausch, i.v.-Immunglobulin und möglicherweise Thymektomie.

Myasthenia gravis entwickelt sich am häufigsten bei Frauen im Alter von 20 bis 40 Jahren und Männern im Alter von 50 bis 80 Jahren, kann aber in jedem Alter, einschließlich der Kindheit, auftreten.

Myasthenia gravis ist auf einen autoimmunen Angriff auf postsynaptische Acetylcholinrezeptoren zurückzuführen, der die neuromuskuläre Übertragung unterbricht. Der Auslöser für die Autoantikörperproduktion ist unbekannt, jedoch ist die Störung mit Anomalien des Thymus, autoimmuner Hyperthyreose und anderen Autoimmunkrankheiten (z. B. rheumatoide Arthritis, SLE, perniziöse Anämie) assoziiert.

Die Rolle des Thymus bei Myasthenie ist unklar, jedoch haben 65% der Patienten eine Hyperplasie des Thymus und 10% ein Thymom. Etwa die Hälfte der Thymome sind bösartig.

Auslösende Faktoren für Myasthenia gravis umfassen

  • Infektion

  • Operative Eingriffe

  • Bestimmte Medikamente (z. B. Aminoglykoside, Chinin, Magnesiumsulfat, Procainamid, Kalziumkanalblocker).

Abnormal eAntikörper

Nur ca. 10–20% der Patienten mit generalisierter Myasthenie haben im Serum keine Antikörper gegen Acetylcholinrezeptoren (AChR); bis zu 50% dieser AChR-Antikörper-negativen Patienten haben Antikörper gegen die muskelspezifische Rezeptortyrosinkinase (MuSK), ein Enzym der Oberflächenmembran, das die Aggregation von AChR-Molekülen während der Entwicklung der motorischen Endplatte unterstützt. Jedoch treten Anti-MuSK-Antikörper bei den meisten Patienten mit AChR-Antikörpern oder mit isolierter okulärer Myasthenia nicht auf.

Die klinische Bedeutung der Anti-MuSK-Antikörper wird noch erforscht; Patienten mit diesen Antikörpern haben allerdings mit viel geringerer Wahrscheinlichkeit eine Thymushyperplasie oder ein Thymom, sie können weniger auf Cholinesterasehemmer ansprechen und eine aggressivere frühe Immuntherapie brauchen als Patienten mit AChR-Antikörpern.

Ungewöhliche Formen

Eine okuläre Myasthenia gravis betrifft nur die extraokulären Muskeln. Sie macht rund 15% der Fälle aus.

Die kongenitale Myasthenie ist eine seltene autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung mit Beginn in der Kindheit. Sie ist nicht immunvermittelt und ergibt sich aus präsynaptischen oder postsynaptischen Anomalien, einschließlich der folgenden:

  • Reduzierte Acetylcholin-Neusynthese aufgrund eines Cholinacetyltransferase-Mangels

  • Acetylcholinesterasemangel der Endplatte

  • Strukturelle Veränderungen im postsynaptischen Rezeptor

Ophthalmoplegie tritt häufig bei Patienten mit angeborener Myasthenie auf.

Eine Neugeborenenmyastheniebetrifft 12% der von Frauen mit Myasthenia gravis geborenen Kinder. Sie entsteht durch IgG-Antikörper, die passiv über die Plazenta übertragen werden. Sie verursacht eine generalisierte Muskelschwäche, die sich über Tage bis Wochen zurückbildet, wenn die Antikörpertiter abfallen. Daher wird in der Regel nur unterstützend behandelt.

Symptome und Beschwerden

Die häufigsten Symptome von Myasthenia gravis sind

  • Ptosis

  • Diplopie

  • Muskelschwäche nach Gebrauch des betroffenen Muskels.

Die Schwäche verschwindet, wenn sich die betroffenen Muskeln erholt haben, sie kehrt jedoch wieder, wenn diese erneut belastet werden.

Die Augenmuskeln sind initial bei 40% und letztendlich bei 85% der Patienten betroffen, im 15% der Fälle sind sie die einzigen Muskeln, die betroffen sind. Wenn sich nach den okulären Symptomen eine generalisierte Myasthenie entwickelt, erfolgt dies meist innerhalb von 3 Jahren.

Der Händedruck kann zwischen schwach und normal abwechseln (Melkerinnen-Griff). Die Nackenmuskulatur kann schwach werden. Eine proximale Extremitätenschwäche ist häufig. Einige Patienten zeigen bulbäre Symptome (z. B. veränderte Stimme, nasale Regurgitation, Husten, Dysphagie). Sensorik und die Muskeleigenreflexe sind normal. Die Schwere der Symptome fluktuiert im Tagesverlauf über Minuten bis Stunden.

Die myasthene Krise bezeichnet eine schwere, generalisierte Tetraparese oder lebensbedrohliche respiratorische Muskelschwäche, die bei 15–20 % der Patienten zumindest einmal im Leben auftritt. Sie wird häufig durch eine hinzukommende Infektion, die das Immunsystem reaktiviert, verursacht. Wenn eine respiratorische Insuffizienz einsetzt, kann sich sehr schnell ein Atemversagen entwickeln.

Die cholinerge Krise ist eine Muskelschwäche, die Folge von zu hohen Dosen von Cholinesterasehemmern sein kann (z. B. Neostigmin, Pyridostigmin). Die Unterscheidung einer leichten Krise von einer sich verschlechternden Myasthenie kann schwierig sein. Eine schwere cholinerge Krise lässt sich in der Regel unterscheiden, weil sie, im Gegensatz zu Myasthenia gravis, zu verstärktem Tränen- und Speichelfluss, Tachykardie und Diarrhö führt.

Diagnose

  • Untersuchungen am Krankenbett

  • AChR-Antikörper-Spiegel, Elektromyographie, oder beides

Die Diagnose von Myasthenia gravis wird anhand der Symptomatik angenommen und durch Untersuchungen bestätigt.

Untersuchung am Krankenbett

Der traditionelle Anticholinesterase-Test (Anm. d. Red.: Tensilon-Test), der am Krankenbett durchgeführt wird und das kurz wirkende (< 5 min) Medikament Edrophonium einsetzt, ist bei den meisten Patienten mit Myasthenie und eindeutiger Schwäche positiv. Allerdings sollte dieser Test nur bei Patienten mit offensichtlicher Ptosis oder Ophthalmoparese durchgeführt werden; diese Defizite müssen vorhanden sein, damit sich die Besserung zur normalen Stärke klar erkennen lässt und somit eindeutige objektive Hinweise auf ein positives Testergebnis geliefert werden. Bei dem Test werden die Patienten aufgefordert, den betroffenen Muskel so lange zu belasten, bis dieser ermüdet (z. B. die Augen offen zu halten, bis eine Ptosis einsetzt); dann werden 2 mg Edrophonium i.v. gegeben. Wenn innerhalb von 30 s keine unerwünschte Reaktion auftritt (z. B. Bradykardie, atrioventrikulärer Block), werden weitere 8 mg gegeben. Eine schnelle (< 2 min) Verbesserung der Muskelfunktion ist ein positives Ergebnis. Allerdings ist dieser Test aus folgenden Gründen nicht ideal:

  • Ein positives Ergebnis ist nicht als eindeutige Diagnosebestätigung einer Myasthenia gravis zu werten, weil diese Verbesserungen auch bei anderen neuromuskulären Störungen auftreten können.

  • Die Ergebnisse können fragwürdig sein, insbesondere dann, wenn der Test bei Patienten ohne offensichtliche Ptosis oder Ophthalmoparese durchgeführt wird.

  • Während des Tests kann sich die Schwäche aufgrund einer cholinergen Krise verschlimmern; somit müssen während des Tests eine Reanimationsausrüstung und Atropin (als Antidot) bereitstehen.

Weil Schwäche aufgrund von Myasthenie bei kühleren Temperaturen nachlässt, kann bei Patienten mit Ptosis der Eisbeuteltest angewandt werden. Bei diesen Test wird ein Eisbeutel für 2 min auf die geschlossenen Augen des Patienten gelegt und dann entfernt. Als positives Ergebnis gilt der vollständige oder teilweise Rückgang der Ptosis. Der Eisbeuteltest funktioniert in der Regel nicht bei Patienten mit Ophthalmoparese.

Patienten mit Opthalmoparese werden mit dem Ruhetest untersucht. Bei diesem Test werden die Patienten gebeten, in einem dunklen Raum 5 min lang mit geschlossenen Augen ruhig zu liegen. Verschwindet die Ophthalmoparese nach dieser Ruhepause, ist das Ergebnis positiv.

Tipps und Risiken

  • Versuchen Sie vor dem Anticholinesterase-Test den Eisbeutel- oder den Ruhetest.

  • Führen Sie den Anticholinesterasetest nur dann durch, wenn Patienten eine offensichtliche Ptosis oder Ophthalmoparese haben (um eindeutige Ergebnisse zu erzielen) und über Reanimationsgeräte und Atropin (als Gegenmittel) verfügen.

Antikörpertests und Elektromyographie

Selbst wenn ein Test am Krankenbett eindeutig positiv ausfällt, sind zur Bestätigung der Diagnose eine oder beide der folgenden Untersuchungen notwendig:

  • Serum-AChR-Antikörper-Spiegel

  • Elektromyographie (EMG)

AChR-Antikörper liegen bei 80–90% der Patienten mit generalisierter Myasthenie vor, jedoch nur bei 50% der Patienten mit okulärer Myasthenie. Die Antikörperspiegel im Serum korrelieren nicht mit der Schwere der Krankheit. Bis zu 50% der Patienten ohne AChR-Antikörper werden positiv auf Anti-MuSK-Antikörper getestet.

Ein EMG unter Einsatz repetitiver elektrischer Stimulation (2–3/s) zeigt ein Dekrement > 10% in der Amplitude des muskulären Summenaktionspotenzials bei 60% der Patienten. Einzelfaser-EMG können in > 95% der Fälle eine abnorme neuromuskuläre Übertragung erfassen.

Weitere Tests

Wenn eine Myasthenie diagnostiziert ist, sollte eine CT oder MRT des Thorax zum Ausschluss oder Nachweis einer Thymushyperplasie und eines Thymoms erfolgen.

Weitere Untersuchungen sollten als Screening auf Autoimmunkrankheiten, die häufig mit einer Myasthenie assoziiert sind (z. B. perniziöse Anämie, autoimmuner Hyperthyreoidismus, rheumatoide Arthritis, SLE), durchgeführt werden.

Patienten in einer myasthenen Krise sollten auf einen infektiösen Auslöser überprüft werden.

Pulmonale Lungenfunktionstests am Krankenbett (z. B. forcierte Vitalkapazität) tragen dazu bei, eine drohende Ateminsuffizienz rechtzeitig zu erkennen.

Behandlung

  • Cholinesterasehemmer zur Linderung der Symptome

  • Kortikosteroide, immunmodulierende Behandlungen (z. B. i.v. Immunglobuline, Plasmaaustausch), Immunsuppressiva und Thymektomie, um die Autoimmunreaktion zu verringern

  • Unterstützende Behandlung

Bei Patienten mit kongenitaler Myasthenie sind Cholinesterasehemmer und immunmodulatorische Behandlungen nicht von Nutzen und sollten vermieden werden. Patienten mit Ateminsuffizienz benötigen eine Intubation und mechanische Beatmung.

Symptomatische Behandlung

Cholinesterasehemmer sind die Hauptstütze der symptomatischen Behandlung, verändern jedoch nicht den zugrunde liegenden Krankheitsprozess. Mehr noch, sie bessern kaum alle Symptome, und die Myasthenie kann gegenüber diesen Medikamenten refraktär werden.

Pyridostigmin wird mit 60 mg p.o. alle 3–4 h begonnen und bis zu einem Maximum von 120 mg/Dosis je nach den Symptomen auftitriert. Wenn eine parenterale Therapie notwendig ist (z. B. wegen einer Dysphagie), kann Neostigmin (1 mg = 60 mg Pyridostigmin) substituiert werden. Cholinesterasehemmer können abdominale Krämpfe und Diarrhöen verursachen, die mit oralem Atropin 0,4–0,6 mg (Gabe zusammen mit Pyridostigmin oder Neostigmine) oder mit Propanthelin 15 mg 3- bis 4-mal täglich behandelt werden.

Patienten, die bereits gut auf die Behandlung angesprochen hatten und sich dann verschlechtern, brauchen wegen einer möglichen cholinergen Krise eine Atemunterstützung, und die Cholinesterasehemmer müssen mehrere Tage lang abgesetzt werden.

Immunmodulierende Behandlung

Immunsuppressiva unterbrechen die Autoimmunreaktion und verlangsamen den Krankheitsverlauf, jedoch erreichen sie keine schnelle Symptombesserung. Nach der Gabe von IVIG 400 mg/kg einmal täglich über 5 Tage i.v. zeigen 70% der Patienten nach 1–2 Wochen eine Besserung. Die Effekte können 1–2 Monate lang anhalten. Ein Plasmaaustausch (z. B. 5 Austausche von 3–5 l Plasma über 7–14 Tage) kann ähnliche Auswirkungen haben.

Viele Patienten brauchen Kortikosteroide als Erhaltungstherapie, diese haben jedoch wenig unmittelbare Wirkung auf eine myasthene Krise. Über die Hälfte der Patienten verschlechtert sich akut nach Beginn einer Hochdosistherapie mit Kortikosteroiden. Initial wird Prednison 10 mg einmal täglich p.o. gegeben; die Dosis wird um 10 mg wöchentlich bis auf 60 mg gesteigert und ca. 2 Monate lang gegeben, dann wird langsam ausgeschlichen. Eine klinische Besserung kann mehrere Monate dauern; dann sollte die Dosis auf das zur Kontrolle der Symptome notwendige Minimum herabgesetzt werden.

Azathioprin 2,5–3,5 mg/kg p.o. einmal täglich kann etwa so wirksam wie Kortikosteroide sein, wenn auch ein signifikanter Nutzen oft erst nach Monaten eintritt. Ciclosporin 2–2,5 g/kg p.o. kann eine Reduktion der Kortikosteroiddosis ermöglichen. Diese Medikamente erfordern die üblichen Vorsichtsmaßnahmen.

Andere Medikamente, die von Nutzen sein können, sind Methotrexat, Cyclophosphamid und Mycophenolat Mofetil. Bei Patienten mit refraktärer Erkrankung können monoklonale Antikörper (z. B. Rituximab, Eculizumab) vorteilhaft sein, sind aber teuer.

Eine Thymektomie kann bei Patienten mit generalisierter Myasthenie < 80 Jahre indiziert sein; sie sollte bei allen Patienten mit einem Thymom durchgeführt werden. In der Folge erreichen 80% eine Remission, oder die Erhaltungsdosis kann verringert werden.

Plasmaaustausch oder IVIG sind nützlich bei myasthener Krise und bei allen Patienten vor einer Thymektomie, die nicht auf Arzneimittel ansprechen.

Wichtige Punkte

  • Erwägen Sie Myasthenia gravis bei Patienten mit Ptosis, Diplopie und Muskelschwäche nach Gebrauch des betroffenen Muskels.

  • Bestimmen Sie zur Bestätigung der Diagnose die AChR-Antikörper-Serumspiegel (die üblicherweise bei Myasthenia gravis vokommen) und führen Sie eine Elektromyographie (EMG) oder beides durch.

  • Testen Sie, nachdem die Diagnose bestätigt ist, auf Thymushyperplasie, Thymome, Hyperthyreose und Autoimmunerkrankungen, die häufig eine Myasthenia gravis begleiten.

  • Verwenden Sie bei den meisten Patienten Cholinesterasehemmer, um die Symptome zu lindern, und eine immunmodulierende Behandlung, um den Krankheitsverlauf zu verlangsamen und den Rückgang der Symptome zu unterstützen; wenden Sie diese Behandlungen nicht bei Patienten mit kongenitaler Myasthenie an.

  • Wenn Patienten, die gut auf die Behandlung angesprochen hatten, eine plötzliche Verschlechterung zeigen, stellen Sie Atemunterstützung bereit und setzen Sie die Cholinesterasehemmer mehrere Tage lang ab, weil sie eine cholinerge Krise haben können.

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