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Neurotransmission

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The Manual's Editorial Staff

Last full review/revision February 2018 by The Manual's Editorial Staff

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Quellen zum Thema

Ein Neuron generiert ein Aktionspotenzial und leitet es an seinem Axon entlang weiter, dann wird dieses Signal über eine Synapse durch Freisetzung eines Neurotransmitters übertragen, der eine Reaktion in einem anderen Neuron oder einer Effektorzelle (z. B. Muskelzellen, die meisten exokrinen und endokrinen Zellen) triggert. In Abhängigkeit vom beteiligten Neurotransmitter und vom Rezeptor kann das Signal die nachgeschaltete Zelle stimulieren oder inhibieren.

Im ZNS sind die Verknüpfungen komplex. Ein Impuls von einem Neuron zum anderen kann vom Axon zum Zellkörper, vom Axon zum Dendriten (einem afferenten Ast eines Neurons), von Zellkörper zu Zellkörper oder von Dendrit zu Dendrit übertragen werden. Ein Neuron erhält gleichzeitig viele–exzitatorische und inhibitorische–Impulse von anderen Neuronen und integriert diese zu verschiedenen Entladungsmustern. (Anmerkung der Redaktion: Ein Neuron kann gleichzeitig viele – exzitatorische und inhibitorische – Impulse von anderen Neuronen erhalten und diese zu verschiedenen Entladungsmustern integrieren.)

Weiterleitung

Die Fortleitung eines Aktionspotenzials entlang einem Axon erfolgt elektrisch durch den Austausch von Na+- und K+-Ionen über die Axonmembran. Ein bestimmtes Neuron generiert nach jedem Stimulus immer dasselbe Aktionspotenzial und leitet es mit konstanter Geschwindigkeit über das Axon weiter. Die Geschwindigkeit hängt vom Axondurchmesser und vom Grad der Myelinisierung ab und variiert von 1–4 m/s in dünnen unmyelinisierten bis zu 75 m/s in großen myelinisierten Fasern. Die Ausbreitungsgeschwindigkeit ist in myelinisierten Fasern höher, denn die Myelinscheide weist regelmäßige Einschnürungen (Ranvier-Schnürring) auf, an denen das Axon unbedeckt ist. Der elektrische Impuls springt von einem Schnürring zum nächsten und überspringt dabei den myelinisierten Abschnitt des Axons. Deshalb stören Krankheiten, die die Myelinscheide betreffen (z. B. multiple Sklerose), die Impulsweiterleitung und verursachen verschiedene neurologische Symptome.

Synaptische Transmission

Die Impulsübertragung erfolgt chemisch durch die Freisetzung spezifischer Neurotransmitter aus der Nervenendigung (Axonterminale). Neurotransmitter diffundieren durch den synaptischen Spalt und binden kurzfristig an spezifische Rezeptoren des angrenzenden Neurons oder der Effektorzelle. Je nach Rezeptor kann die Antwort exzitatorisch oder inhibitorisch sein.

Ein Synapsentyp, die elektrische Synapse, arbeitet ohne Neurotransmitter. Über Ionenkanäle ist das Zytoplasma des präsynaptischen mit dem des postsynaptischen Neurons direkt verbunden. Diese Art der Übertragung ist die schnellste.

Die Nervenzellkörper produzieren Enzyme, die die meisten Neurotransmitter synthetisieren; diese werden in Vesikeln in der Nervenendigung gespeichert ( Neurotransmission.). Die Transmittermenge in einem Vesikel (üblicherweise mehrere tausend Moleküle) entspricht einem Quantum. Ein Aktionspotenzial, das am Axonende ankommt, öffnet axonale Kalziumkanäle; durch den Kalziumeinstrom werden die Neurotransmittermoleküle aus vielen Vesikeln freigesetzt, indem die Vesikelmembran jeweils mit der Membran der Axonterminale fusioniert. Dadurch wird eine Öffnung generiert, sodass die Moleküle durch Exozytose in den synaptischen Spalt abgegeben werden können.

Neurotransmission.

Durch ankommende Aktionspotenziale werden die axonalen Kalziumkanäle geöffnet (nicht dargestellt). Ca++ aktiviert die Freisetzung von Neurotransmittern (NT) aus den Vesikeln, in denen sie gespeichert sind. Die Neurotransmittermoleküle gelangen in den synaptischen Spalt. Einige binden an postsynaptische Rezeptoren und leiten damit eine Antwort der nachgeschalteten Zelle ein. Die anderen werden zurück in das Axon gepumpt und gespeichert oder diffundieren in das umliegende Gewebe.

Neurotransmission.

Die Neurotransmittermenge in der Axonterminale ist typischerweise unabhängig von der neuronalen Aktivität. Sie wird durch Modifikation der Aufnahme von Neurotransmittervorstufen oder durch die Aktivität von Enzymen, die an der Synthese oder dem Abbau der Neurotransmitter beteiligt sind, relativ konstant gehalten. Die Stimulation präsynaptischer Rezeptoren kann die präsynaptische Neurotransmittersynthese vermindern, eine Blockade kann sie verstärken.

Die Neurotransmitter-Rezeptor-Interaktion muss schnell beendet werden, um eine sehr schnelle und repetitive Aktivierung der Rezeptoren zu ermöglichen. Neurotransmitter können nach Interaktion mit Rezeptoren wie folgt verarbeitet werden:

  • Sie werden entweder mithilfe von aktiven, ATP-abhängigen Prozessen zügig in die präsynaptischen Nervenendigungen zurücktransportiert (Wiederaufnahme);

  • oder sie werden durch Enzyme in der Nähe der Rezeptoren abgebaut;

  • oder sie diffundieren in die Umgebung und werden entfernt.

Neurotransmittermoleküle, die wieder in die Nervenendigung aufgenommen werden, werden in Vesikeln zum erneuten Gebrauch gespeichert.

Rezeptoren

Neurotransmitterrezeptoren sind Proteinkomplexe, die die Zellmembran überspannen. Sie bestimmen, ob ein Neurotransmitter exzitatorisch oder inhibitorisch wirkt. Werden Rezeptoren kontinuierlich von Neurotransmittern oder Arzneimitteln stimuliert, werden sie unempfindlich (herabreguliert); Rezeptoren, die nicht von ihrem Neurotransmitter stimuliert oder aber chronisch durch Arzneimittel inhibiert werden, werden hypersensitiv (hochreguliert). Die Herab- bzw. Hochregulation von Rezeptoren beeinflusst maßgeblich die Entwicklung von Toleranz und körperlicher Abhängigkeit. Diese Konzepte sind besonders wichtig bei der Organ- oder Gewebetransplantation, bei der den Rezeptoren durch Denervierung ihre Neurotransmitter entzogen werden. Entzugssymptome können zumindest teilweise durch ein Rebound-Phänomen aufgrund von veränderter Rezptoraffinität oder -dichte erklärt werden.

Die meisten Neurotransmitter interagieren primär mit postsynaptischen Rezeptoren, einige Rezeptoren sind jedoch präsynaptisch lokalisiert und vermitteln eine Feinabstimmung der Neurotransmitterfreisetzung.

Eine Rezeptorklasse, die ionotropen Rezeptoren (z. B. N-Methyl-D-Aspartat-, Kainat-, Quisqualat-, nikotinische Acetylcholin-, Glycin- und γ-Aminobuttersäure [GABA]-Rezeptoren), sind Ionenkanäle, die sich öffnen, wenn ein Neurotransmitter an sie bindet, und eine sehr schnelle Reaktion vermitteln. (Anmerkung der Redaktion: Anstatt "Quisqualat-Rezeptoren" ist die Bezeichnung jetzt vermutlich "AMPA-Rezeptoren".) Bei der zweiten Rezeptorklasse, den metabotropen Rezeptoren (z. B. serotonerge, α- und β-adrenerge und dopaminerge Rezeptoren), erfolgt die Interaktion über rezeptorgekoppelte G-Proteine, wodurch ein weiteres Molekül (ein Second Messenger wie cAMP) aktiviert wird, das in der Zelle über Proteinphosphorylierung und/oder Kalzium-Freisetzung eine Kaskade von Ereignissen in Gang setzt; durch Second Messenger vermittelte zelluläre Veränderungen erfolgen langsamer und ermöglichen ein Feintuning der schnellenionotropen Neurotransmitterantwort. (Anmerkung/Korrektur der Redaktion: Da der Rezeptor mit dem G-Protein verbunden ist, findet eine direkte Interaktion mit dem Neurotransmitter nicht statt.) Die überwiegende Mehrzahl der Neurotransmitter aktiviert einen spezifischen Rezeptor und keinen Second Messenger.

Wichtige Neurotransmitter und Rezeptoren

Mindestens 100 Substanzen können als Neurotransmitter wirken; etwa 18 sind von größerer Bedeutung. Etliche kommen in leicht abweichenden Formen vor.

Glutamat und Aspartat

Diese Aminosäuren sind die wesentlichen exzitatorischen Neurotransmitter im ZNS. Sie kommen in Kortex, Kleinhirn und Rückenmark vor. In den Neuronen nimmt die Synthese von Stickstoffmonoxid (NO) als Antwort auf Glutamat zu. Exzessive Glutamatstimulation kann toxisch sein durch Erhöhung von intrazellulärem Kalzium, freien Radikalen und der Proteinaseaktivität. Diese Neurotransmitter können zur Toleranzentwicklung bei Opioidtherapie beitragen und eine Hyperalgesie vermitteln.

Glutamatrezeptoren werden in NMDA(N-Methyl-d-Aspartat)-Rezeptoren und Nicht-NMDA-Rezeptoren eingeteilt. Phenylcyclidin (PCP, auch bekannt als "Angel Dust") und Memantin (wird in der Demenztherapie eingesetzt) binden an NMDA-Rezeptoren.

GABA

GABA ist der wichtigste inhibitorische Neurotransmitter im Gehirn. Es handelt sich um eine Aminosäure, die sich von Glutamat durch Decarboxylierung mithilfe der Glutamatdecarboxylase ableitet. Nach Rezeptorinteraktion wird GABA aktiv in die Nervenendigung zurücktransportiert und metabolisiert. Glycin, das GABA in seiner Aktivität ähnelt, kommt hauptsächlich in Interneuronen (Renshaw-Zellen) des Rückenmarks und in Schaltkreisen, die antagonistische Muskeln entspannen, vor.

GABA-Rezeptoren werden klassifiziert als GABAA (aktivieren Chloridkanäle) und GABAB (metabotroper Rezeptor). An GABAA-Rezeptoren setzen verschiedene neuroaktive Substanzen an, zu denen Benzodiazepine, Barbiturate, Picrotoxin und Muscimol gehören. GABAB-Rezeptoren werden aktiviert durch Baclofen, was zur Behandlung von Muskelspasmen eingesetzt wird (z. B. bei multipler Sklerose).

Serotonin

Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT) wird in den Raphe-Kernen und Mittellinienneuronen der Pons und des oberen Hirnstamms synthetisiert. Tryptophan wird mithilfe der Tryptophanhydroxylase zu 5-Hydroxytryptophan hydroxyliert und dann zu Serotonin decarboxyliert. Die Serotoninspiegel werden kontrolliert durch die Aufnahme von Tryptophan und intraneuronaler Monoaminoxidase (MAO), die Serotonin abbaut. Letztlich wird Serotonin im Urin als 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES) ausgeschieden.

Serotonerge (5-HT-)Rezeptoren (mit mindestens 15 Subtypen) werden klassifiziert als 5-HT1- (4 Subtypen), 5-HT2- und 5-HT3-Rezeptoren. Selektive Serotoninrezeptoragonisten (z. B. Sumatriptan) können Migräneanfälle durchbrechen.

Acetylcholin

Acetylcholin ist der wichtigste Transmitter der bulbospinalen Motoneuronen, der autonomen präganglionären Fasern, der postganglionären cholinergen (parasympathischen) Fasern und vieler Neuronen im ZNS (z. B. Basalganglien, motorischer Kortex). Es wird durch Acetylcholintransferase aus Cholin und Acetyl-CoA synthetisiert. Seine Aktivität wird schnell beendet durch die lokale Hydrolyse zu Cholin und Acetat durch die Acetylcholinesterase. Die Acetylcholinspiegel werden durch die Acetylcholintransferase und die Cholinaufnahme reguliert. Bei Patienten mit der Alzheimer-Demenz sind die Spiegel dieses Neurotransmitters vermindert.

Cholinerge Rezeptoren werden klassifiziert als nikotinisch N1 (in Nebennierenmark und autonomen Ganglien) oder N2 (im Skelettmuskel) oder muskarinisch M1–M5 (weit verbreitet im ZNS). M1-Rezeptoren kommen vor im autonomen Nervensystem, in Striatum, Kortex und Hippokampus; M2-Rezeptoren finden sich im autonomen Nervensystem, im Herzen, in der intestinalen glatten Muskulatur, im Rhombenzephalon und im Kleinhirn.

Dopamin

Dopamin interagiert mit Rezeptoren an einigen peripheren Nervenfasern und mit vielen zentralen Neuronen (z. B. in Substantia nigra, Mittelhirn, ventralem Tegmentum und Hypothalamus). Die Aminosäure Tyrosin wird von dopaminergen Neuronen aufgenommen und mithilfe der Tyrosinhydroxylase umgewandelt zu 3,4-Dihydroxyphenylalanin (Dopa); dieses wird durch die aromatische l -Aminosäuredecarboxylase zu Dopamin decarboxyliert. Nach Freisetzung und Interaktion mit Rezeptoren wird Dopamin aktiv in die Nervenendigung wiederaufgenommen (Reuptake). Tyrosinhydroxylase und MAO (die Dopamin abbaut) regulieren die Dopaminspiegel in den Nervenendigungen.

Dopaminerge Rezeptoren werden klassifiziert als D1–D5. D3- und D4-Rezeptoren spielen eine Rolle in der Gedankenkontrolle (und sind von Bedeutung z. B. bei der Schizophrenie), die D2-Rezeptor-Aktivierung kontrolliert das extrapyramidale System. Allerdings bedeutet Rezeptoraffinität nicht das Vorhersagen der funktionalen Antwort (intrinsische Aktivität). Z. B. weist Ropinirol mit einer starken Affinität zum D3-Rezeptor eine intrinsische Aktivität durch Aktivierung von D2-Rezeptoren auf.

Noradrenalin

Noradrenalin ist der Neurotransmitter der meisten postganglionären sympathischen Fasern und vieler zentraler Neuronen (z. B. in Locus coeruleus und Hypothalamus). Der Vorläufer Tyrosin wird zu Dopamin umgewandelt, das durch die Dopamin-β-Hydroxylase zu Noradrenalin hydroxyliert wird. Nach Freisetzung und Rezeptorinteraktion wird ein Teil des Noradrenalins mithilfe der Catechol-O-Methyltransferase (COMT) abgebaut, der Rest wird aktiv in die Nervenendigung wiederaufgenommen und durch MAO abgebaut. Tyrosinhydroxylase, Dopamin-β-Hydroxylase und MAO regulieren die intraneuronalen Noradrenalinspiegel.

Adrenerge Rezeptoren werden klassifiziert als α1 (postsynaptisch im sympathischen System), α2 (präsynaptisch im sympathischen System und postsynaptisch im Gehirn), β1 (im Herzen) oder β2 (in anderen sympathisch innervierten Strukturen).

Endorphine und Enkephaline

Endorphine und Enkephaline sind Opioide. Endorphine sind große Polypeptide, die viele zentrale Neuronen aktivieren können (z. B. in Hypothalamus, Amygdala, Thalamus und Locus coeruleus). Der Zellkörper enthält das große Polypeptid Pro-Opiomelanokortin, den Vorläufer von α-, β- und γ-Endorphinen. Dieses Polypeptid wird entlang dem Axon transportiert und in Fragmente gespalten; eines davon ist das β-Endorphin, das in Neuronen enthalten ist, die zum periaquäduktalen Grau, zu limbischen Strukturen und den meisten Katecholamine enthaltenden Neuronen im Gehirn projizieren. Nach Freisetzung und Interaktion mit den Rezeptoren wird β-Endorphin von Peptidasen hydrolysiert.

Met-Enkephalin und Leu-Enkephalin sind kleine Polypeptide, die in vielen zentralen Neuronen vorkommen (z. B. in Globus pallidus, Thalamus, Nucleus caudatus und dem zentralen Höhlengrau). Ihr Vorläufer, Proenkephalin, wird im Zellkörper synthetisiert und dann von spezifischen Peptidasen in aktive Peptide gespalten. Diese Substanzen sind auch im Rückenmark lokalisiert, wo sie Schmerzsignale modulieren. Die Neurotransmitter für Schmerzsignale im Hinterhorn des Rückenmarks sind Glutamat und Substanz P. Enkephaline vermindern die Zahl freigesetzter Neurotransmitter und hyperpolarisieren die postsynaptische Membran, sie reduzieren dabei die Generierung von Aktionspotenzialen und die Schmerzwahrnehmung auf der Ebene des Gyrus postcentralis. Nach Freisetzung und Interaktion mit den peptidergen Rezeptoren werden Enkephaline in kleinere, inaktive Peptide und Aminosäuren hydrolysiert. Da exogene Enkephaline sehr schnell inaktiviert werden, sind diese Substanzen klinisch nicht nutzbar. Stabilere Moleküle (z. B. Morphin) werden stattdessen als Analgetika genutzt.

Endorphin-Enkephalin(Opioid)-Rezeptoren werden klassifiziert als μ1 und μ2 (Beeinflussung von sensomotorischer Integration und Analgesie), δ1 und δ2 (Beeinflussung von motorischer Integration, kognitiver Funktion und Analgesie) und κ1, κ2 und κ3 (Beeinflussung der Regulation des Wasserhaushalts, von Analgesie und Nahrungsaufnahme). σ-Rezeptoren werden zurzeit nicht als Opioidrezeptoren klassifiziert und sind meist im Hippokampus lokalisiert und binden PCP. Neue Ergebnisse lassen das Vorkommen von sehr viel mehr Rezeptorsubtypen vermuten, mit pharmakologischen Implikationen: Die molekularen Vorläuferkomponenten des Rezeptorproteins können während der Rezeptorsynthese umgruppiert werden, um verschiedene Rezeptorvarianten zu produzieren (z. B. 27 Splice-Varianten des μ-Opioidrezeptors). Ebenso können 2 Rezeptoren kombiniert werden (dimerisieren), um einen neuen Rezeptor zu bilden.

Weitere Neurotransmitter

Dynorphine sind eine Gruppe von 7 Peptiden mit ähnlichen Aminosäuresequenzen. Sie sind wie die Enkephaline Opioide.

Substanz P, ein Peptid, kommt in zentralen Neuronen (in der Habenula, der Substantia nigra, den Basalganglien, der Medulla oblongata und im Hypothalamus) vor und ist hochkonzentriert in den Hinterwurzelganglien. Die Freisetzung wird durch intensive afferente schmerzhafte Stimuli getriggert. Substanz P moduliert die neuronale Antwort auf Schmerz und Stimmung; sie moduliert Übelkeit und Erbrechen durch die Aktivierung von NK1A-Rezeptoren, die im Hirnstamm lokalisiert sind.

Stickstoffmonoxid (NO) ist ein unbeständiges Gas, das viele neuronale Prozesse vermittelt. Es wird mithilfe der NO-Synthase aus Arginin erzeugt. Neurotransmitter, die das intrazelluläre Ca++ erhöhen (z. B. Substanz P, Glutamat, Acetylcholin) stimulieren die NO-Synthese in Neuronen, die die NO-Synthase exprimieren. NO kann ein intrazelluläres Signalmolekül sein; es kann aus einer Zelle herausdiffundieren in ein zweites Neuron und dort physiologische Antworten auslösen (z. B. Langzeitpotenzierung [Verstärkung von prä- und postsynaptischen Antworten–eine Form des Lernens]) oder die NMDA-Rezeptor-vermittelte Neurotoxizität verstärken (z. B. bei M. Parkinson, Schlaganfall, Alzheimer-Demenz).

Substanzen mit weniger gut erforschter Rolle in der Neurotransmission sind Histamin, Vasopressin, vasoaktives intestinales Peptid, Carnosin, Bradykinin, Cholezystokinin, Bombesin, Somatostatin, Kortikotropin-Releasing-Faktor, Neurotensin und eventuell Adenosin.

Mit fehlerhafter Neurotransmission assoziierte Störungen

Störungen oder Substanzen, die Produktion, Freisetzung, Aufnahme, Abbau oder Wiederaufnahme von Neurotransmittern oder die Zahl und Affinität von Rezeptoren verändern, können neurologische oder psychiatrische Symptome hervorrufen und Krankheiten verursachen (s. Beispiele für mit fehlerhafter Neurotransmission assoziierte Störungen). Arzneimittel, die die Neurotransmission modifizieren, können viele dieser Störungen lindern (z. B. M. Parkinson, Depression).

Tabelle
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Beispiele für mit fehlerhafter Neurotransmission assoziierte Störungen

Störung

Pathophysiologie

Behandlung

Neurotransmitter-Ungleichgewichte

Alzheimer-Demenz

Extrazelluläre β-Amyloid-Ablagerungen, intrazelluläre Neurofibrillenbündel und senile Plaques, insbesondere im limbischen System (z. B. Hippokampus), im entsprechenden kortikalen Assoziationsgebiet und in cholinergen Neuronen (z. B. im Nucleus basalis Meynert und seinen Projektionen zum Kortex)

Cholinesterasehemmer (Donepezil, Rivastigmin, Galantamin) verzögern den synaptischen Abbau von Acetylcholin und erreichen damit eine moderate Verbesserung von kognitiver Funktion und Gedächtnis.

Memantin, ein NMDA-Rezeptorantagonist, kann das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen und die Autonomie des Patienten erhöhen.

Ängstlichkeit

Kann eine verringerte Aktivität von GABA widerspiegeln, evtl. aufgrund eines Ungleichgewichts von endogenen Inhibitoren und/oder Stimulatoren des GABA-Rezeptors

Kann auch Dysbalancen von Noradrenalin- und 5-HT-Antworten beinhalten

Benzodiazepine erhöhen die Wahrscheinlichkeit der Öffnung von Cl-Kanälen, die durch GABA über eine GABAA-Rezeptoraktivierung moduliert wird.

Für eine langfristige Behandlung sind SSRI (selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer) wegen der möglichen Toleranzentwicklung gegenüber Benzodiazepinen die Mittel der Wahl.

Autismus

Mögliche Hyperserotonämie, die bei 30–50% der autistischen Menschen auftritt, ohne Anzeichen zentraler 5-HT-Anomalien

SSRI und Risperidon können helfen.

Hirnverletzung

Verletzungen (z. B. Trauma, Hypoxie, prolongierte Krampfanfälle) fördern die übermäßige Freisetzung von exzitatorischen Neurotransmittern (z. B. Glutamat) und die Akkumulation von intrazellulärem Ca++, was zum neuronalen Zelluntergang beiträgt

In experimentellen Modellen zu Ischämie und Verletzungen können Kalziumkanalblocker, Glycin und ältere NMDA-Rezeptorantagonisten (z. B. Dextromethorphan, Ketamin) das Ausmaß des Verlusts von Nervenzellen verringern; diese Wirkstoffe sind beim Menschen allerdings nicht wirksam.

Memantin, eine neuerer NMDA-Rezeptorantagonist, wird derzeit geprüft.

Depression

Komplexe Anomalien in der cholinergen, katecholaminergen (noradrenerg, dopaminerg) und serotonergen (5-HT-)Übertragung

Mögliche Beteiligung anderer Hormone und Neuropeptide (z. B. Substanz P, Dopamin, Acetylcholin, GABA)

Antidepressiva regulieren Rezeptoren direkt und indirekt herunter durch Wiederaufnahmehemmung von 5-HT (wie SSRI) und Noradrenalin oder Dopamin oder durch MAO-Blockade.

Eine Blockade von 5 -HT2A/2C (ein 5-HT-Rezeptortyp, der im präfrontalen Bereich verbreitet ist) kann die Wirksamkeit von SSRI (z. B. Trazodon) erhöhen.

Anfallserkrankungen

Krampfanfälle, die aus plötzlichen synchronen hochfrequenten Entladungen von lokalisierten Neuronengruppen in bestimmten Hirnregionen bestehen, evtl. verursacht durch eine erhöhte Aktivität von Glutamat oder eine reduzierte Aktivität von GABA

Phenytoin, Lamotrigin, Carbamazepin, Valproat, Topiramat und einige andere Antikonvulsiva (z. B. Zonisamid, Oxcarbazepin) stabilisieren spannungsabhängige Natriumkanäle.

Ethosuximid und Gabapentin verringern bestimmte Kalziumströme.

Phenytoin reduziert auch eine überschießende Neurotransmitterfreisetzung.

Lamotrigin kann Glutamat- und Aspartatspiegel senken.

Phenobarbital und Benzodiazepine verstärken eine Aktivierung von GABA durch Beeinflussung des GABAA-Rezeptor-Chloridionenkanal-Komplexes.

Tiagabin blockiert die Aufnahme von GABA in Gliazellen.

Valproat erhöht die GABA-Spiegel.

Topiramat erhöht die GABA-Aktivität.

Chorea Huntington

Erhebliche neuronale Schädigung in Kortex und Striatum aufgrund von Polyglutamin-Expansion (kodiert durch CAG-Repeat), die auf einem veränderten Gen auf Chromosom 4 beruht (das veränderte Gen bedingt die Überprodution des Proteins Huntingtin; dieses kann sich mit Molekülen verbinden, die eine übermäßige Stimulation von Zellen durch exzitatorische Aminosäure-Transmitter wie Glutamat induzieren)

Es gibt keine spezifische Behandlung; Arzneimittel, die NMDA-Rezeptoren blockieren, können jedoch die toxischen Wirkungen von überschüssigem Glutamat hemmen.

GABA-mimetische Arzneimittel sind unwirksam.

Manie

Erhöhte Noradrenalin- und Dopaminaktivität, erniedrigte 5-HT-Spiegel und abnorme Transmission von Glutamat

Lithium ist traditionell Mittel der ersten Wahl. Es reduziert die Noradrenalinfreisetzung und erhöht 5-HT-Synthese.

Valproat und Lamotrigin sind günstig, möglicherweise indem sie die Transmission von Glutamat normalisieren.

Topiramat blockiert spannungsabhängige Natriumkanäle, verstärkt die GABA-Aktivität bei einigen GABAA-Rezeptorsubtypen, antagonisiert den AMPA-/Kainat-Subtyp des Glutamatrezeptors und hemmt das Enzym Carboanhydrase, insbesondere die Isoenzyme II und IV.

Gabapentin bindet vermutlich an die α2δ-Untereinheit (1 und 2) des spannungsabhängigen Kalziumkanals im ZNS.

Carbamazepin und Oxcarbazepin stabilisieren spannungsabhängige Na+-Kanäle.

Malignes neuroleptisches Syndrom

Blockade von Dopamin-(D2-)Rezeptoren durch Arzneimittel (z. B. Antipsychotika, Methylphenidat) oder abruptes Absetzen eines dopaminergen Agonisten führt zu Muskelsteifigkeit, Fieber, verändertem mentalem Status und autonomer Instabilität

Die Behandlung mit einem D2-Agonisten (z. B. Bromocriptin) macht die gestörte Neurotransmission rückgängig.

Weitere Arzneimittel werden auch nach Bedarf verwendet (z. B. Dantrolen, ein direkter Muskelblocker, wird eingesetzt, um die Muskelkrämpfe zu hemmen). (Anmerkung der Redaktion: Es handelt sich hierbei um einen Kalziumkanal-Blocker und wohl eher nicht um einen Muskelblocker.)

Schmerz

Gewebeschädigung, die die Freisetzung von Substanz P und Glutamat im Hinterhorn des Rückenmarks und von anderen Schmerzsignale vermittelnden Makromolekülen verursacht, wie Calcitonin-Gene-Related-Protein, Neurokinin A, Bradykinin, welche in erster Linie in Lamina II und IV des Rückenmarks lokalisiert sind

Weitere Modulation dieser Signale durch Endorphine (im Rückenmark) und durch 5-HT und Noradrenalin (in den absteigenden Bahnen mit Ursprung im Gehirn)

NSAR hemmen die Prostaglandinsynthese selektiv (mit COX-2-Inhibitoren–z. B. Celecoxib, Parecoxib) oder nichtselektiv (mit COX-1- und -2 Inhibitoren–z. B. Ibuprofen, Naproxen) und reduzieren die Bildung von Schmerzimpulsen.

Opioidanalgetika (z. B. Morphin) aktivieren Opioidrezeptoren (μ, δ und κ)-Rezeptoren und reduzieren die Übertragung von Schmerzimpulsen.

Parkinsonismus

Hemmung des dopaminergen Systems durch Blockade der dopaminergen Rezeptoren durch Antipsychotika

Anticholinergika verringern die cholinerge Aktivität und stellen das Gleichgewicht zwischen cholinergem und dopaminergem System wieder her.

M. Parkinson

Verlust von dopaminergen Neuronen der Pars compacta in der Substantia nigra und in anderen Bereichen, mit reduzierten Dopamin- und Metenkephalin-Spiegeln, die das Dopamin-Acetylcholin-Gleichgewicht verändern und zur Überaktivität von Acetylcholin im Striatum führen

l-Dopa erreicht den synaptischen Spalt, wird durch das Axon aufgenommen und zu Dopamin decarboxyliert, das dann in den synpatischen Spalt abgegeben wird, um dendritische Dopaminrezeptoren zu aktivieren. Amantadin erhöht die präsynaptische Freisetzung von Dopamin; Dopaminagonisten stimulieren Dopaminrezeptoren, allerdings binden Bromocriptin, Pramipexol und Ropinirol nur an D2-, D3-, und D4-Dopaminrezeptorsubtypen.

Anticholinergika reduzieren die Aktivität des cholinergen Systems, so stellen sie das Gleichgewicht von Dopamin und Acetylcholin wieder her.

MAO-B-Hemmer verhindern die Wiederaufnahme von Dopamin, indem sie die Dopaminspiegel erhöhen. Selegilin, ein MAO-B-Hemmer, blockiert den Dopaminabbau und verlängert somit die Antwort auf Levodopa und ermöglicht eine reduzierte Dosierung von Carbidopa/Levodopa.

Inhibitoren der Catechol-O-Methyltransferase (COMT) hemmen ebenfalls den Dopaminabbau.

Schizophrenie

Erhöhung von präsynaptischer Dopaminfreisetzung, Dopaminsynthese, Sensitivität oder Dichte postsynaptischer Dopaminrezeptoren oder eine Kombination davon

Antipsychotika blockieren Dopaminrezeptoren und reduzieren die dopaminerge Überaktivität auf ein normales Niveau.

Haloperidol blockiert vorzugsweise D2- und D3-Rezeptoren (hohe Affinität) sowie D4-Rezeptoren (geringe Affinität) in mesokortikalen Bereichen.

Clozapin bindet mit hoher Affinität D4- und 5-HT2-Rezeptoren, was eine Beteiligung des 5-HT-Systems an der Pathogenese der Schizophrenie und der Response auf die Behandlung nahelegt. Clozapin birgt ein signifikantes Leukopenierisiko.

Olanzapin und Risperidon haben, ähnlich wie Haloperidol, ebenfalls eine hohe Affinität zu 5-HT2- und D2-Rezeptoren. (Anmerkung der Redaktion: Die Gleichsetzung von Haldol [klassisches Neuroleptikum] mit atypischen Neuroleptikern [Olanzapin und Risperdal] bezüglich der Affinität muss hier als nicht korrekt vermerkt werden, denn hier besteht ja gerade der Unterschied!)

Spätdyskinesien

Hypersensitive Dopaminrezeptoren aufgrund einer chronischen Blockade durch Antipsychotika

Eine Dosisreduktion von Antipsychotika kann die Hypersensitivität der Dopaminrezeptoren verringern; in einigen Fällen können die Veränderungen jedoch irreversibel sein.

Normale Neurotransmitter aber nicht funktionale Rezeptoren.

Myasthenia gravis

Spiegelt die Inaktivierung von Acetylcholinrezeptoren und postsynaptischen histochemischen Veränderungen an der neuromuskulären Endplatte durch Autoimmunreaktionen wider

Anticholinergika hemmen die Acetylcholinesterase, erhöhen die Acetylcholinspiegel an der Endplatte, stimulieren indirekt verbliebene Rezeptoren und verstärken somit die Muskelaktivität.

Abnahme der neuronalen Aufnahme von Neurotransmittern

Amyotrophe Lateralsklerose

Zerstörung der oberen und unteren Motoneuronen, möglicherweise teilweise verursacht durch Glutamatneurotoxizität

Riluzol, das die glutamaterge Übertragung hemmt, verlängert ihr Überleben moderat.

Normale Neurotransmitter bei Ionenkanaldefekten

Episodische Ataxie

Defekte spannungsabhängige Kaliumkanäle, die distale Muskelwogen und Koordinationsstörungen verursachen (Myokymie)

Die Behandlung mit Acetazolamid ist bei einigen Formen von episodischer Ataxie wirksam.

Hyperkaliämische periodische Paralyse

Natriumkanalinaktivierung

Schwere Anfälle können durch Kalziumglukonat, Glukose und Insulin beendet werden.

Hypokaliämische periodische Paralyse

Defekte spannungsabhängige Kalziumkanäle

Akute Anfälle können durch Kaliumsalze beendet werden.

Acetazolamid ist zur Prävention wirksam.

Lambert-Eaton-Syndrom*

Antikörper, die die präsynaptische Freisetzung von Acetylcholin verringern

Kortikosteroide, 3,4-Diaminopyridin (DAP), Guanidin, IVIG und Plasmapherese können helfen.

Paramyotonia congenita

Defekte spannungsabhängige Natriumkanäle verursachen kälteinduzierte Myotonie und episodische Schwäche

Mexiletin (ein Natriumkanalblocker) und Acetazolamid (ein Carboanhydrase-Inhibitor) können helfen.

Rasmussen-Enzephalitis

Postvirale Produktion von Antikörpern gegen Glutamatrezeptoren beeinflussen glutamatgesteuerte Kanäle

Markanteste Form von Epilepsia partialis continua

Kortikosteroide und antivirale Arzneimittel sind in der Regel unwirksam.

Funktionale Hemispherektomie kann Anfälle kontrollieren, wenn keine spontane Remission auftritt.

Startle-Krankheit (Hyperekplexie, Stiff-Baby-Syndrom)

Mutation im Gen für die α1-Untereinheit des Glycin-gesteuerten Kanals

Charakteristika sind Steifigkeit, nächtliche Myoklonien und eine exzessive Schreckreaktion mit Hyperreflexie und plötzlichem Umfallen

Clonazepam oder bestimmte andere Antiepileptika (z. B. Phenytoin, Phenobarbital, Diazepam, Valproat) können zu einer Besserung führen.

Vergiftung

Botulismus

Hemmung der Acetylcholinfreisetzung aus Motoneuronen durch das Toxin aus Clostridium botulinum

Es gibt keine spezifische Pharmakotherapie.

Winzige Mengen des Toxins werden verwendet, um bestimmte Dystonien, Spastik, neuropathischen Schmerz und Migräne zu behandeln oder um kosmetisch Hautfalten zu glätten.

Pilzvergiftung

Amanita muscaria (Fliegenpilz): Enthält Ibotensäure (mit Glutamat-ähnlichen Wirkungen) und einen Muscimol-ähnlichen Metaboliten (die Wirkungen ähneln denen von GABA)

Inocybe (Trichterling) und Clitocybe (Risspilz) spp.: Stimulation von Muskarinrezeptoren durch Muskarin und verwandte Verbindungen

Die Behandlung ist unterstützend, da kein Arzneimittel die Auswirkungen auf die Neurotransmission umkehren kann.

Atropin hilft, muskarinische Erscheinungen umzukehren.

Organophosphate

Irreversible Hemmung der Acetylcholinesterase und deutlicher Anstieg der Acetylcholinspiegel im synaptischen Spalt

Pralidoxim entfernt das Toxin von der Acetylcholinesterase und unterstützt die Umkehr von nikotinischen und muskarinischen Erscheinungen. (Anmerkung der Redaktion: Im deutschsprachigem Raum wird eher Obidoxim verwendet.)

Atropin hilft, muskarinische Effekte schnell umzukehren.

Schlangengift von Bungarus multicinctus (Taiwanesischer gebänderter Krait)

Blockiert Acetylcholinrezeptoren an der neuromuskulären Endplatte durch α-Bungarotoxin

Ein Gegengift scheint wirksam zu sein und ist verfügbar.

* Das Lambert-Eaton-Syndrom ist ein antikörpervermitteltes paraneoplastisches Syndrom, das in der Regel bei kleinzelligem Bronchialkarzinom auftritt. Es kann bereits vorliegen, bevor sich der Tumor manifestiert.

CRF = Kortikotropin(ACTH)-Releasing-Faktor; GABA =γ-Aminobuttersäure, 5-HT = Serotonin; IVIG = i.v.-Immunglobuline; MAO = Monoaminoxidase; MAO-B = MAO Typ B; NMDA = N-Methyl-d-Aspartat; PIP2= Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat.

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