Ein Neuron generiert ein Aktionspotenzial und leitet es an seinem Axon entlang weiter, dann wird dieses Signal über eine Synapse durch Freisetzung eines Neurotransmitters übertragen, der eine Reaktion in einem anderen Neuron oder einer Effektorzelle (z. B. Muskelzellen, die meisten exokrinen und endokrinen Zellen) triggert. In Abhängigkeit vom beteiligten Neurotransmitter und vom Rezeptor kann das Signal die nachgeschaltete Zelle stimulieren oder inhibieren.
Im ZNS sind die Verknüpfungen komplex. Ein Impuls von einem Neuron zum anderen kann vom Axon zum Zellkörper, vom Axon zum Dendriten (einem afferenten Ast eines Neurons), von Zellkörper zu Zellkörper oder von Dendrit zu Dendrit übertragen werden. Ein Neuron erhält gleichzeitig viele–exzitatorische und inhibitorische–Impulse von anderen Neuronen und integriert diese zu verschiedenen Entladungsmustern. (Anmerkung der Redaktion: Ein Neuron kann gleichzeitig viele – exzitatorische und inhibitorische – Impulse von anderen Neuronen erhalten und diese zu verschiedenen Entladungsmustern integrieren.)
Weiterleitung
Die Fortleitung eines Aktionspotenzials entlang einem Axon erfolgt elektrisch durch den Austausch von Na+- und K+-Ionen über die Axonmembran. Ein bestimmtes Neuron generiert nach jedem Stimulus immer dasselbe Aktionspotenzial und leitet es mit konstanter Geschwindigkeit über das Axon weiter. Die Geschwindigkeit hängt vom Axondurchmesser und vom Grad der Myelinisierung ab und variiert von 1–4 m/s in dünnen unmyelinisierten bis zu 75 m/s in großen myelinisierten Fasern. Die Ausbreitungsgeschwindigkeit ist in myelinisierten Fasern höher, denn die Myelinscheide weist regelmäßige Einschnürungen (Ranvier-Schnürring) auf, an denen das Axon unbedeckt ist. Der elektrische Impuls springt von einem Schnürring zum nächsten und überspringt dabei den myelinisierten Abschnitt des Axons. Deshalb stören Krankheiten, die die Myelinscheide betreffen (z. B. multiple Sklerose), die Impulsweiterleitung und verursachen verschiedene neurologische Symptome.
Synaptische Transmission
Die Impulsübertragung erfolgt chemisch durch die Freisetzung spezifischer Neurotransmitter aus der Nervenendigung (Axonterminale). Neurotransmitter diffundieren durch den synaptischen Spalt und binden kurzfristig an spezifische Rezeptoren des angrenzenden Neurons oder der Effektorzelle. Je nach Rezeptor kann die Antwort exzitatorisch oder inhibitorisch sein.
Ein Synapsentyp, die elektrische Synapse, arbeitet ohne Neurotransmitter. Über Ionenkanäle ist das Zytoplasma des präsynaptischen mit dem des postsynaptischen Neurons direkt verbunden. Diese Art der Übertragung ist die schnellste.
Die Nervenzellkörper produzieren Enzyme, die die meisten Neurotransmitter synthetisieren; diese werden in Vesikeln in der Nervenendigung gespeichert ( Neurotransmission.). Die Transmittermenge in einem Vesikel (üblicherweise mehrere tausend Moleküle) entspricht einem Quantum. Ein Aktionspotenzial, das am Axonende ankommt, öffnet axonale Kalziumkanäle; durch den Kalziumeinstrom werden die Neurotransmittermoleküle aus vielen Vesikeln freigesetzt, indem die Vesikelmembran jeweils mit der Membran der Axonterminale fusioniert. Dadurch wird eine Öffnung generiert, sodass die Moleküle durch Exozytose in den synaptischen Spalt abgegeben werden können.
Neurotransmission.
Die Neurotransmittermenge in der Axonterminale ist typischerweise unabhängig von der neuronalen Aktivität. Sie wird durch Modifikation der Aufnahme von Neurotransmittervorstufen oder durch die Aktivität von Enzymen, die an der Synthese oder dem Abbau der Neurotransmitter beteiligt sind, relativ konstant gehalten. Die Stimulation präsynaptischer Rezeptoren kann die präsynaptische Neurotransmittersynthese vermindern, eine Blockade kann sie verstärken.
Die Neurotransmitter-Rezeptor-Interaktion muss schnell beendet werden, um eine sehr schnelle und repetitive Aktivierung der Rezeptoren zu ermöglichen. Neurotransmitter können nach Interaktion mit Rezeptoren wie folgt verarbeitet werden:
Neurotransmittermoleküle, die wieder in die Nervenendigung aufgenommen werden, werden in Vesikeln zum erneuten Gebrauch gespeichert.
Rezeptoren
Neurotransmitterrezeptoren sind Proteinkomplexe, die die Zellmembran überspannen. Sie bestimmen, ob ein Neurotransmitter exzitatorisch oder inhibitorisch wirkt. Werden Rezeptoren kontinuierlich von Neurotransmittern oder Arzneimitteln stimuliert, werden sie unempfindlich (herabreguliert); Rezeptoren, die nicht von ihrem Neurotransmitter stimuliert oder aber chronisch durch Arzneimittel inhibiert werden, werden hypersensitiv (hochreguliert). Die Herab- bzw. Hochregulation von Rezeptoren beeinflusst maßgeblich die Entwicklung von Toleranz und körperlicher Abhängigkeit. Diese Konzepte sind besonders wichtig bei der Organ- oder Gewebetransplantation, bei der den Rezeptoren durch Denervierung ihre Neurotransmitter entzogen werden. Entzugssymptome können zumindest teilweise durch ein Rebound-Phänomen aufgrund von veränderter Rezptoraffinität oder -dichte erklärt werden.
Die meisten Neurotransmitter interagieren primär mit postsynaptischen Rezeptoren, einige Rezeptoren sind jedoch präsynaptisch lokalisiert und vermitteln eine Feinabstimmung der Neurotransmitterfreisetzung.
Eine Rezeptorklasse, die ionotropen Rezeptoren (z. B. N-Methyl-D-Aspartat-, Kainat-, Quisqualat-, nikotinische Acetylcholin-, Glycin- und γ-Aminobuttersäure [GABA]-Rezeptoren), sind Ionenkanäle, die sich öffnen, wenn ein Neurotransmitter an sie bindet, und eine sehr schnelle Reaktion vermitteln. (Anmerkung der Redaktion: Anstatt "Quisqualat-Rezeptoren" ist die Bezeichnung jetzt vermutlich "AMPA-Rezeptoren".) Bei der zweiten Rezeptorklasse, den metabotropen Rezeptoren (z. B. serotonerge, α- und β-adrenerge und dopaminerge Rezeptoren), erfolgt die Interaktion über rezeptorgekoppelte G-Proteine, wodurch ein weiteres Molekül (ein Second Messenger wie cAMP) aktiviert wird, das in der Zelle über Proteinphosphorylierung und/oder Kalzium-Freisetzung eine Kaskade von Ereignissen in Gang setzt; durch Second Messenger vermittelte zelluläre Veränderungen erfolgen langsamer und ermöglichen ein Feintuning der schnellenionotropen Neurotransmitterantwort. (Anmerkung/Korrektur der Redaktion: Da der Rezeptor mit dem G-Protein verbunden ist, findet eine direkte Interaktion mit dem Neurotransmitter nicht statt.) Die überwiegende Mehrzahl der Neurotransmitter aktiviert einen spezifischen Rezeptor und keinen Second Messenger.
Wichtige Neurotransmitter und Rezeptoren
Mindestens 100 Substanzen können als Neurotransmitter wirken; etwa 18 sind von größerer Bedeutung. Etliche kommen in leicht abweichenden Formen vor.
Glutamat und Aspartat
Diese Aminosäuren sind die wesentlichen exzitatorischen Neurotransmitter im ZNS. Sie kommen in Kortex, Kleinhirn und Rückenmark vor. In den Neuronen nimmt die Synthese von Stickstoffmonoxid (NO) als Antwort auf Glutamat zu. Exzessive Glutamatstimulation kann toxisch sein durch Erhöhung von intrazellulärem Kalzium, freien Radikalen und der Proteinaseaktivität. Diese Neurotransmitter können zur Toleranzentwicklung bei Opioidtherapie beitragen und eine Hyperalgesie vermitteln.
Glutamatrezeptoren werden in NMDA(N-Methyl-d-Aspartat)-Rezeptoren und Nicht-NMDA-Rezeptoren eingeteilt. Phenylcyclidin (PCP, auch bekannt als "Angel Dust") und Memantin (wird in der Demenztherapie eingesetzt) binden an NMDA-Rezeptoren.
GABA
GABA ist der wichtigste inhibitorische Neurotransmitter im Gehirn. Es handelt sich um eine Aminosäure, die sich von Glutamat durch Decarboxylierung mithilfe der Glutamatdecarboxylase ableitet. Nach Rezeptorinteraktion wird GABA aktiv in die Nervenendigung zurücktransportiert und metabolisiert. Glycin, das GABA in seiner Aktivität ähnelt, kommt hauptsächlich in Interneuronen (Renshaw-Zellen) des Rückenmarks und in Schaltkreisen, die antagonistische Muskeln entspannen, vor.
GABA-Rezeptoren werden klassifiziert als GABAA (aktivieren Chloridkanäle) und GABAB (metabotroper Rezeptor). An GABAA-Rezeptoren setzen verschiedene neuroaktive Substanzen an, zu denen Benzodiazepine, Barbiturate, Picrotoxin und Muscimol gehören. GABAB-Rezeptoren werden aktiviert durch Baclofen, was zur Behandlung von Muskelspasmen eingesetzt wird (z. B. bei multipler Sklerose).
Serotonin
Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT) wird in den Raphe-Kernen und Mittellinienneuronen der Pons und des oberen Hirnstamms synthetisiert. Tryptophan wird mithilfe der Tryptophanhydroxylase zu 5-Hydroxytryptophan hydroxyliert und dann zu Serotonin decarboxyliert. Die Serotoninspiegel werden kontrolliert durch die Aufnahme von Tryptophan und intraneuronaler Monoaminoxidase (MAO), die Serotonin abbaut. Letztlich wird Serotonin im Urin als 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES) ausgeschieden.
Serotonerge (5-HT-)Rezeptoren (mit mindestens 15 Subtypen) werden klassifiziert als 5-HT1- (4 Subtypen), 5-HT2- und 5-HT3-Rezeptoren. Selektive Serotoninrezeptoragonisten (z. B. Sumatriptan) können Migräneanfälle durchbrechen.
Acetylcholin
Acetylcholin ist der wichtigste Transmitter der bulbospinalen Motoneuronen, der autonomen präganglionären Fasern, der postganglionären cholinergen (parasympathischen) Fasern und vieler Neuronen im ZNS (z. B. Basalganglien, motorischer Kortex). Es wird durch Acetylcholintransferase aus Cholin und Acetyl-CoA synthetisiert. Seine Aktivität wird schnell beendet durch die lokale Hydrolyse zu Cholin und Acetat durch die Acetylcholinesterase. Die Acetylcholinspiegel werden durch die Acetylcholintransferase und die Cholinaufnahme reguliert. Bei Patienten mit der Alzheimer-Demenz sind die Spiegel dieses Neurotransmitters vermindert.
Cholinerge Rezeptoren werden klassifiziert als nikotinisch N1 (in Nebennierenmark und autonomen Ganglien) oder N2 (im Skelettmuskel) oder muskarinisch M1–M5 (weit verbreitet im ZNS). M1-Rezeptoren kommen vor im autonomen Nervensystem, in Striatum, Kortex und Hippokampus; M2-Rezeptoren finden sich im autonomen Nervensystem, im Herzen, in der intestinalen glatten Muskulatur, im Rhombenzephalon und im Kleinhirn.
Dopamin
Dopamin interagiert mit Rezeptoren an einigen peripheren Nervenfasern und mit vielen zentralen Neuronen (z. B. in Substantia nigra, Mittelhirn, ventralem Tegmentum und Hypothalamus). Die Aminosäure Tyrosin wird von dopaminergen Neuronen aufgenommen und mithilfe der Tyrosinhydroxylase umgewandelt zu 3,4-Dihydroxyphenylalanin (Dopa); dieses wird durch die aromatische l -Aminosäuredecarboxylase zu Dopamin decarboxyliert. Nach Freisetzung und Interaktion mit Rezeptoren wird Dopamin aktiv in die Nervenendigung wiederaufgenommen (Reuptake). Tyrosinhydroxylase und MAO (die Dopamin abbaut) regulieren die Dopaminspiegel in den Nervenendigungen.
Dopaminerge Rezeptoren werden klassifiziert als D1–D5. D3- und D4-Rezeptoren spielen eine Rolle in der Gedankenkontrolle (und sind von Bedeutung z. B. bei der Schizophrenie), die D2-Rezeptor-Aktivierung kontrolliert das extrapyramidale System. Allerdings bedeutet Rezeptoraffinität nicht das Vorhersagen der funktionalen Antwort (intrinsische Aktivität). Z. B. weist Ropinirol mit einer starken Affinität zum D3-Rezeptor eine intrinsische Aktivität durch Aktivierung von D2-Rezeptoren auf.
Noradrenalin
Noradrenalin ist der Neurotransmitter der meisten postganglionären sympathischen Fasern und vieler zentraler Neuronen (z. B. in Locus coeruleus und Hypothalamus). Der Vorläufer Tyrosin wird zu Dopamin umgewandelt, das durch die Dopamin-β-Hydroxylase zu Noradrenalin hydroxyliert wird. Nach Freisetzung und Rezeptorinteraktion wird ein Teil des Noradrenalins mithilfe der Catechol-O-Methyltransferase (COMT) abgebaut, der Rest wird aktiv in die Nervenendigung wiederaufgenommen und durch MAO abgebaut. Tyrosinhydroxylase, Dopamin-β-Hydroxylase und MAO regulieren die intraneuronalen Noradrenalinspiegel.
Adrenerge Rezeptoren werden klassifiziert als α1 (postsynaptisch im sympathischen System), α2 (präsynaptisch im sympathischen System und postsynaptisch im Gehirn), β1 (im Herzen) oder β2 (in anderen sympathisch innervierten Strukturen).
Endorphine und Enkephaline
Endorphine und Enkephaline sind Opioide. Endorphine sind große Polypeptide, die viele zentrale Neuronen aktivieren können (z. B. in Hypothalamus, Amygdala, Thalamus und Locus coeruleus). Der Zellkörper enthält das große Polypeptid Pro-Opiomelanokortin, den Vorläufer von α-, β- und γ-Endorphinen. Dieses Polypeptid wird entlang dem Axon transportiert und in Fragmente gespalten; eines davon ist das β-Endorphin, das in Neuronen enthalten ist, die zum periaquäduktalen Grau, zu limbischen Strukturen und den meisten Katecholamine enthaltenden Neuronen im Gehirn projizieren. Nach Freisetzung und Interaktion mit den Rezeptoren wird β-Endorphin von Peptidasen hydrolysiert.
Met-Enkephalin und Leu-Enkephalin sind kleine Polypeptide, die in vielen zentralen Neuronen vorkommen (z. B. in Globus pallidus, Thalamus, Nucleus caudatus und dem zentralen Höhlengrau). Ihr Vorläufer, Proenkephalin, wird im Zellkörper synthetisiert und dann von spezifischen Peptidasen in aktive Peptide gespalten. Diese Substanzen sind auch im Rückenmark lokalisiert, wo sie Schmerzsignale modulieren. Die Neurotransmitter für Schmerzsignale im Hinterhorn des Rückenmarks sind Glutamat und Substanz P. Enkephaline vermindern die Zahl freigesetzter Neurotransmitter und hyperpolarisieren die postsynaptische Membran, sie reduzieren dabei die Generierung von Aktionspotenzialen und die Schmerzwahrnehmung auf der Ebene des Gyrus postcentralis. Nach Freisetzung und Interaktion mit den peptidergen Rezeptoren werden Enkephaline in kleinere, inaktive Peptide und Aminosäuren hydrolysiert. Da exogene Enkephaline sehr schnell inaktiviert werden, sind diese Substanzen klinisch nicht nutzbar. Stabilere Moleküle (z. B. Morphin) werden stattdessen als Analgetika genutzt.
Endorphin-Enkephalin(Opioid)-Rezeptoren werden klassifiziert als μ1 und μ2 (Beeinflussung von sensomotorischer Integration und Analgesie), δ1 und δ2 (Beeinflussung von motorischer Integration, kognitiver Funktion und Analgesie) und κ1, κ2 und κ3 (Beeinflussung der Regulation des Wasserhaushalts, von Analgesie und Nahrungsaufnahme). σ-Rezeptoren werden zurzeit nicht als Opioidrezeptoren klassifiziert und sind meist im Hippokampus lokalisiert und binden PCP. Neue Ergebnisse lassen das Vorkommen von sehr viel mehr Rezeptorsubtypen vermuten, mit pharmakologischen Implikationen: Die molekularen Vorläuferkomponenten des Rezeptorproteins können während der Rezeptorsynthese umgruppiert werden, um verschiedene Rezeptorvarianten zu produzieren (z. B. 27 Splice-Varianten des μ-Opioidrezeptors). Ebenso können 2 Rezeptoren kombiniert werden (dimerisieren), um einen neuen Rezeptor zu bilden.
Weitere Neurotransmitter
Dynorphine sind eine Gruppe von 7 Peptiden mit ähnlichen Aminosäuresequenzen. Sie sind wie die Enkephaline Opioide.
Substanz P, ein Peptid, kommt in zentralen Neuronen (in der Habenula, der Substantia nigra, den Basalganglien, der Medulla oblongata und im Hypothalamus) vor und ist hochkonzentriert in den Hinterwurzelganglien. Die Freisetzung wird durch intensive afferente schmerzhafte Stimuli getriggert. Substanz P moduliert die neuronale Antwort auf Schmerz und Stimmung; sie moduliert Übelkeit und Erbrechen durch die Aktivierung von NK1A-Rezeptoren, die im Hirnstamm lokalisiert sind.
Stickstoffmonoxid (NO) ist ein unbeständiges Gas, das viele neuronale Prozesse vermittelt. Es wird mithilfe der NO-Synthase aus Arginin erzeugt. Neurotransmitter, die das intrazelluläre Ca++ erhöhen (z. B. Substanz P, Glutamat, Acetylcholin) stimulieren die NO-Synthese in Neuronen, die die NO-Synthase exprimieren. NO kann ein intrazelluläres Signalmolekül sein; es kann aus einer Zelle herausdiffundieren in ein zweites Neuron und dort physiologische Antworten auslösen (z. B. Langzeitpotenzierung [Verstärkung von prä- und postsynaptischen Antworten–eine Form des Lernens]) oder die NMDA-Rezeptor-vermittelte Neurotoxizität verstärken (z. B. bei M. Parkinson, Schlaganfall, Alzheimer-Demenz).
Substanzen mit weniger gut erforschter Rolle in der Neurotransmission sind Histamin, Vasopressin, vasoaktives intestinales Peptid, Carnosin, Bradykinin, Cholezystokinin, Bombesin, Somatostatin, Kortikotropin-Releasing-Faktor, Neurotensin und eventuell Adenosin.
Mit fehlerhafter Neurotransmission assoziierte Störungen
Störungen oder Substanzen, die Produktion, Freisetzung, Aufnahme, Abbau oder Wiederaufnahme von Neurotransmittern oder die Zahl und Affinität von Rezeptoren verändern, können neurologische oder psychiatrische Symptome hervorrufen und Krankheiten verursachen (s. Beispiele für mit fehlerhafter Neurotransmission assoziierte Störungen). Arzneimittel, die die Neurotransmission modifizieren, können viele dieser Störungen lindern (z. B. M. Parkinson, Depression).
