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Verteilung des Arzneimittels in die Gewebe

Von

Jennifer Le

, PharmD, MAS, BCPS-ID, FIDSA, FCCP, FCSHP, Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, University of California San Diego

Inhalt zuletzt geändert Dez 2017
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Nachdem ein Arzneimittel in den großen Kreislauf eingetreten ist, wird es in die Körpergewebe verteilt. Die Verteilung ist im Allgemeinen ungleich, da Unterschiede hinsichtlich der Durchblutung, Gewebebindung (z. B. aufgrund des Fettgehalts), des lokalen pH-Wertes und der Permeabilität der Zellmembranen bestehen.

Die Eintrittsrate des Arzneimittels in ein Gewebe hängt von der Rate des Blutflusses zum Gewebe, der Gewebemasse und den Verteilungscharakteristika zwischen Blut und Gewebe ab. An gefäßreichen Orten wird das Verteilungsgleichgewicht zwischen Blut und Gewebe (wenn die Eintritts- und Austrittsraten gleich sind) schneller erreicht, es sei denn, die Diffusion durch die Zellmembranen ist der geschwindigkeitsbestimmende Faktor. Nachdem sich ein Gleichgewicht eingestellt hat, spiegelt die Plasmakonzentration die Arzneimittelkonzentrationen in Geweben und extrazellulären Flüssigkeiten wider. Metabolismus und Exkretion erfolgen gleichzeitig, was den Prozess dynamisch und komplex macht.

Wenn eine Substanz in das Gewebe eingedrungen ist, wird die Verteilungsrate in der interstitiellen Flüssigkeit in erster Linie durch die Durchblutung bestimmt. In schlecht durchbluteten Geweben (z. B. Muskeln, Fettgewebe) erfolgt die Verteilung sehr langsam, insbesondere wenn das Gewebe eine hohe Affinität zum Arzneimittel aufweist.

Verteilungsvolumen

Das apparente Verteilungsvolumen ist das theoretische Flüssigkeitsvolumen, in dem die gesamte verabreichte Arzneimittelmenge gelöst werden müsste, um die Plasmakonzentration zu erreichen. Wenn beispielsweise 1000 mg eines Arzneimittels gegeben werden und die daraufhin ermittelte Plasmakonzentration 10 mg/l beträgt, scheinen 1000 mg in 100 l gelöst zu sein (Dosis/Volumen = Konzentration; 1000 mg/x l = 10 mg/l; somit gilt x= 1000 mg/10 mg/l = 100 l).

Das Verteilungsvolumen hat mit dem tatsächlichen Volumen des Körpers oder seiner flüssigen Kompartimente nichts zu tun, sondern bezieht sich eher auf die Verteilung des Arzneimittels innerhalb des Körpers. Bei einem Arzneimittel, das stark gewebegebunden ist, verbleibt ein vergleichsweise kleiner Arzneimittelanteil im Kreislauf, daher ist die Plasmakonzentration gering und das Verteilungsvolumen hoch. Arzneimittel, die im Kreislauf verbleiben, neigen dazu, ein geringes Verteilungsvolumen zu haben.

Das Verteilungsvolumen liefert einen Vergleichswert für die erwartete Plasmakonzentration bei einer bestimmten Dosis, liefert aber wenig Information über das spezifische Verteilungsmuster. Jedes Arzneimittel verteilt sich ganz individuell im Körper. Einige Arzneimittel verteilen sich überwiegend im Fett, andere verbleiben in der extrazellulären Flüssigkeit und andere binden sich in hohem Maße an bestimmte Gewebe.

Viele saure Arzneimittel (z. B. Warfarin, Aspirin [Acetylsalicylsäure]) sind sehr stark proteingebunden und haben daher ein geringes apparentes Verteilungsvolumen. Zahlreiche basische Arzneimittel (z. B. Amphetamin, Meperidin [entspricht Pethidin]) werden in großem Umfang vom Gewebe aufgenommen und haben daher ein apparentes Verteilungsvolumen, das größer als das Volumen des gesamten Körpers ist.

Bindung

Das Ausmaß der Arzneimittelverteilung in bestimmten Geweben hängt vom Grad der Plasmaprotein- und Gewebebindung ab. Im Blutstrom werden Arzneimittel teilweise gelöst als freie (ungebundene) Arzneimittel und teilweise reversibel an Blutbestandteile gebunden (z. B. Plasmaproteine, Blutzellen) transportiert. Von den zahlreichen Plasmaproteinen, die mit dem Arzneimittel in Wechselwirkung treten können, sind die wichtigsten Albumin, alpha-1-saures Glykoprotein und Lipoproteine. Saure Arzneimittel sind gewöhnlich in größerem Umfang an Albumin gebunden. Basische Arzneimittel sind gewöhnlich in größerem Umfang an alpha-1-saures Glykoprotein, Lipoproteine oder beide gebunden.

Nur das ungebundene Arzneimittel steht für die passive Diffusion an extravaskuläre oder solche Gewebeorte zur Verfügung, wo pharmakologische Reaktionen des Arzneimittels erfolgen. Daher bestimmt die Konzentration des ungebundenen Arzneimittels im großen Kreislauf typischerweise die Arzneimittelkonzentration am Wirkungsort und somit die Wirksamkeit.

Bei hohen Arzneimittelkonzentrationen erreicht die Menge des gebundenen Arzneimittels eine Obergrenze, die durch die Anzahl der verfügbaren Bindungsstellen bestimmt wird. Eine Sättigung der Bindungsstellen ist die Basis für Verdrängungswechselwirkungen unter Arzneimitteln (s. Arzneimittel-Rezeptor-Wechselwirkungen).

Arzneimittel binden sich an zahlreiche Substanzen, die keine Proteine sind. Die Bindung erfolgt gewöhnlich, wenn ein Arzneimittel in wässrigem Milieu mit einem Makromolekül assoziiert, kann aber auch erfolgen, wenn das Arzneimittel in das Körperfett eingelagert wird. Da Fett schlecht durchblutet wird, ist die Zeitspanne, bis sich ein Gleichgewicht einstellt, lang, insbesondere wenn das Arzneimittel stark lipophil ist.

Eine Anreicherung des Arzneimittels in Geweben oder Körperkompartimenten kann die Arzneimittelwirkung verlängern, da Gewebe das gespeicherte Arzneimittel freisetzen, sobald die Plasmakonzentration abnimmt. Diese Wirkung endet innerhalb weniger Minuten, da das Arzneimittel zum geringer durchbluteten Fettgewebe umverteilt wird. Beispielsweise ist Thiopental stark fettlöslich, tritt nach einer einzigen i.v. Injektion rasch ins Gehirn über und hat eine deutliche und schnelle anästhetische Wirkung. Thiopental wird dann langsam aus dem Fettspeicher freigesetzt und bleibt auf einem subanästhetischen Plasmaspiegel. Diese Spiegel können signifikant werden, wenn weitere Thiopentaldosen gegeben werden, was zu großen Mengen führt, die im Fett gespeichert sind. Somit verkürzt die Speicherung im Fett zunächst die Wirksamkeit des Arzneimittels, verlängert sie dann aber.

Einige Arzneimittel reichern sich in den Zellen an, da sie Bindungen mit Proteinen, Phospholipiden oder Nukleinsäuren eingehen. Beispielsweise kann die Konzentration von Chloroquin in den weißen Blutkörperchen und Leberzellen mehrere tausend Mal höher als im Plasma sein. Das Arzneimittel in den Zellen steht im Gleichgewicht mit dem Arzneimittel im Plasma und geht ins Plasma über, sobald das Arzneimittel aus dem Körper eliminiert wird.

Blut-Hirn-Schranke

Arzneimittel erreichen das ZNS über die Hirnkapillaren und die Zerebrospinalflüssigkeit. Obwohl das Gehirn ungefähr ein Sechstel des Herzzeitvolumens erhält, ist die Aufnahme von Arzneimitteln aufgrund der Permeabilitätseigenschaften des Gehirns eingeschränkt. Obwohl einige fettlösliche Arzneimittel (z. B. Thiopental) leicht ins Hirn übertreten, ist dies bei polaren Verbindungen nicht der Fall. Der Grund ist die Blut-Hirn-Schranke, die aus dem Endothel der Hirnkapillaren und der Astrozytenscheide besteht. Die Endothelzellen der Hirnkapillaren, die miteinander enger verbunden zu sein scheinen als jene der meisten Kapillaren, verlangsamen die Diffusion von wasserlöslichen Arzneimitteln. Die Astrozytenscheide besteht aus einer Schicht von Glia-Bindegewebszellen (Astrozyten) nahe der Basalmembran des Kapillarendothels. Mit zunehmendem Alter kann die Blut-Hirn-Schranke weniger effektiv werden und somit einen erhöhten Übertritt von Verbindungen in das Gehirn ermöglichen.

Arzneimittel können direkt über die Plexus choroidei in die ventrikuläre Zerebrospinalflüssigkeit eintreten und dann aus der Zerebrospinalflüssigkeit passiv ins Hirngewebe diffundieren. In den Plexus choroidei werden zudem auch organische Säuren (z. B. Penicillin) von der Zerebrospinalflüssigkeit aktiv ins Blut transportiert.

Die Rate, mit der Arzneimittel in die Zerebrospinalflüssigkeit übertreten, wird ähnlich wie bei anderen Gewebezellen hauptsächlich durch das Ausmaß der Proteinbindung, den Ionisationsgrad und den Lipid-Wasser-Verteilungskoeffizienten des Arzneimittels bestimmt. Die Rate für den Übertritt ins Gehirn ist für stark proteingebundene Arzneimittel gering, für die ionisierte Form von schwachen Säuren oder Basen nahezu nicht existent. Da das zentrale Nervensystem so gut durchblutet ist, wird die Verteilungsrate in erster Linie durch die Permeabilität bestimmt.

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