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Anthrax

Von

Larry M. Bush

, MD, FACP, Charles E. Schmidt College of Medicine, Florida Atlantic University;


Maria T. Perez

, MD, Wellington Regional Medical Center, West Palm Beach

Inhalt zuletzt geändert Jul 2019
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Quellen zum Thema

Anthrax wird durch Bacillus anthracis verursacht, welche toxinbildende, bekapselte, fakultativ anaerobe Organismen sind. Anthrax ist eine bei Tieren oft tödliche Krankheit, die durch den Kontakt mit infizierten Tieren oder tierischen Produkten auf den Menschen übertragen werden kann. Menschen infizieren sich typischerweise durch eine Hautverletzung. Eine Infektion über die Atemwege kommt seltener vor; oropharyngeale, meningeale und gastrointestinale Infektionen sind selten. Bei inhalativen und gastrointestinalen Infektionen kommt es nach unspezifischen lokalen Symptomen meist nach mehreren Tagen zu schweren systemischen Symptomen, Schock und oft auch Tod. Empirisch wird Ciprofloxacin oder Doxyzyklin angewendet. Ein Impfstoff steht zur Verfügung.

(Siehe auch "the Centers for Disease Control and Prevention Emergency Preparedness regarding Anthrax.)

Ätiologie

Anthrax ist eine wichtige Haustierkrankheit, die bei Ziegen, Rindern, Schafen und Pferden vorkommt. Anthrax kommt auch bei Wildtieren wie z. B. Nilpferden, Elefanten und dem Kapbüffel vor. Bei Menschen ist er eher selten und kommt hauptsächlich in Ländern vor, die eine industrielle oder landwirtschaftliche Exposition gegenüber infizierten Tieren oder deren Produkten nicht verhindern (z. B. Fell, Kadaver, Haare) Die Häufigkeit der natürlich erworbenen Infektion ist zurückgegangen, insbesondere in den Industrienationen.

Besorgniserregend ist jedoch die potenzielle Anwendung von Anthraxsporen als biologische Waffe. Sporen wurden in sehr fein pulverisierte Form (waffentauglich) hergestellt, um als Mittel der biologischen Kriegsführung und für bioterroristische Zwecke eingesetzt zu werden; In den Milzbrand Bioattacken von 2001 wurden Sporen über Umschläge, die durch den United States Postal Service zugestellt wurden, verbreitet.

Pathophysiologie

Bacillus anthracis bilden leicht Sporen, wenn sie trocknen-ein ökologischer Zustand, der ungünstig für das Wachstum ist. Sporen sind sehr widerstandsfähig gegen Umwelteinflüsse und können in Erdreich, Wolle und Tierfellen nachweisbar und über Jahrzehnte versteckt bleiben. Die Sporen keimen aus und beginnen sich rasch zu vermehren, wenn sie in eine Umgebung gelangen, die reich an Aminosäuren und Glukose ist (z. B. Gewebe, Blut).

Eine Infektion des Menschen kann erfolgen durch

  • Hautkontakt (am häufigsten)

  • Nahrungsaufnahme

  • Einatmen

Einekutane Infektion wird in der Regel durch Kontakt mit infizierten Tieren oder sporenkontaminierten tierischen Produkten erworben oder, selten, von kontaminiertem Heroin bei injizierenden Drogenkonsumenten. Offene Wunden oder Abschürfungen erhöhen die Anfälligkeit, aber Infektionen können auch auftreten, wenn die Haut intakt ist. Hautinfektionen können von Mensch zu Mensch durch direkten Kontakt oder auch Gegenstände übertragen werden.

Gastrointestinale (einschließlich oropharyngealen)-Infektionen können nach der Einnahme von nicht ausreichend gegartem Fleisch, das vegetativen Formen des Organismus enthält, auftreten, gewöhnlich dann, wenn ein Bruch in der Rachen-oder Darmschleimhaut die Invasion erleichtert. Bei der Aufnahme können Anthraxsporen von der Mundhöhle bis zum Zäkum Läsionen hervorrufen. Freigesetztes Toxin verursacht hämorrhagische nekrotische Ulzera und eine mesenteriale Lymphadenitis, die zu Darmblutungen, Verstopfung oder Perforation führen kann.

Pulmonale Infektionen (Lungenmilzbrand), verursacht durch das Einatmen von Sporen, ist fast immer auf die Exposition gegenüber kontaminierten tierischen Produkten (z. B. Leder/Fell) zurückzuführen, und verläuft häufig tödlich.

Gastrointestinal- und Inhalationsmilzbrand werden nicht von Mensch zu Mensch übertragen.

Nach dem Eindringen in den Körper keimen die Sporen innerhalb von Makrophagen aus, die in regionale Lymphknoten einwandern, wo sich die vegetativen Bakterienformen vermehren. Bei Lungenmilzbrand werden die Sporen in den Alveolen deponiert, wo sie von Alveolarmakrophagen phagozytiert werden, die zu den mediastinalen Lympfknoten wandern und meist eine hämorrhagische Mediastinitis verursachen.

Eine Bakteriämie kann bei jeder Form eines Anthrax auftreten und tritt praktisch immer bei tödlichen Verläufen auf; ein meningealer Befall ist häufig

Virulenzfaktoren

Die Virulenz von B. anthracis ist aufgrund seiner

  • Antiphagozytische Kapsel

  • Toxins (Faktoren)

  • Schnelle Replikationsfunktion

Die wichtigsten Toxine sind der Ödemfaktor und der Letalfaktor. Ein zellbindendes Protein, genannt Schutzantigen (PA), bindet sich an Zielzellen und erleichtert den Eintritt des Ödemfaktors und des Letalfaktors in die Zelle. Der Ödemfaktor führt zu einem massiven lokalen Ödem. Der Letalfaktor triggert eine massive Freisetzung von Zytokinen aus Makrophagen, die für den bei Anthraxinfektionen häufigen plötzlichen Tod verantwortlich sind.

Symptome und Beschwerden

Die meisten Patienten mit Milzbrand zeigen 1-6 Tage nach der Exposition Symptome, bei Lungenmilzbrand kann die Inkubationszeit jedoch > 6 Wochen betragen.

Hautmilzbrand beginnt als schmerzlose, juckende, rot-braunen Papel 1-10 Tage nach der Exposition gegenüber infektiösen Sporen. Die Papel vergrößert sich, in der Umgebung kommt es zu einem indurierten Erythem und abgegrenzten Ödem. Auch eine Blasenbildung und Induration ist vorhanden. Es folgen eine zentrale Ulzeration mit serös-blutigem Exsudat und die Bildung eines schwarzen Schorfes, der malignen Pustel. Häufig kommt es zu einer lokalen Lymphadenopathie, gelegentlich mit Krankheitsgefühl, Kopfschmerzen, Fieber, Übelkeit und Erbrechen. Es kann mehrere Wochen dauern bis die Wunde heilt und das Ödem verschwindet.

Der gastrointestinale Milzbrand kann asymptomatisch bis letal verlaufen. Fieber, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen und blutiger Durchfall sind häufig. Eine Aszites kann bestehen. Intestinale Nekrose und Sepsis mit potenziell tödlicher Toxizität sind die Folge.

Oropharyngealer Milzbrand manifestiert sich als ödematöse Läsionen mit zentralen nekrotischen Geschwüren an den Tonsillen, der Rachenhinterwand oder dem harten Gaumen. Weichteilschwellung am Hals tritt auf, und die zervikalen Lymphknoten sind vergrößert. Zu den Symptomen gehören Heiserkeit, Halsschmerzen, Fieber und Dysphagie. Es kann zu einer Obstruktion der Atemwege kommen.

Lungenmilzbrand beginnt schleichend als grippeähnliche Erkrankung. Innerhalb von wenigen Tagen verschlimmert sich das Fieber und es entwickeln sich Thoraxschmerzen und schwere Atemstörungen, gefolgt von Zyanose, Schock und Koma. Eine schwere hämorrhagische nekrotisierende Lymphadenitis entwickelt sich und breitet sich in benachbarte mediastinale Strukturen aus. Serös-blutige Transsudate, Lungenödem und blutiger Pleuraerguss kommen vor. Charakteristischerweise kommt es nicht zu Bronchopneumonie. Eine hämorrhagische Meningoenzephalitis oder Darmmilzbrand können sich entwickeln.

Diagnose

  • Gram-Färbung und Kultur

  • Direkt fluoreszierender Antikörper (DFA)-Test und Polymerase-Kettenreaktion-Test

Wichtig sind die Erhebung einer Berufsanamnese sowie die Frage nach einer möglichen Exposition.

Kulturen und Gram-Färbung aus Proben von klinisch identifizierten Stellen, einschließlich Haut- oder Schleimhautläsionen, Pleuraflüssigkeit, Liquor, Aszites oder Stuhl sollten durchgeführt werden. Sputummikroskopie und -Gram-Färbung sind nur bedingt geeignet, um Lungenmilzbrand zu diagnostizieren, weil eine airspace disease meistens nicht vorliegt. Ein Polymerase-Kettenreaktion-Test und immunhistochemische Methoden (z. B. DFA) können helfen.

Nasenabstriche auf Sporen bei Personen, die potenziell gegenüber Lungenmilzbrand exponiert waren, werden aufgrund des unbekannten prädiktiven Wertes nicht empfohlen.

Tipps und Risiken

  • Sputummikroskopie und -Gram-Färbung sind zur Diagnose des Lungenmilzbrandes nur bedingt geeignet; weil eine airspace disease meistens nicht vorliegt.

Bei Vorhandensein pulmonaler Symptome sollte eine Thoraxröntgenaufnahme (oder CT) durchgeführt werden. Diese zeigt typischerweise eine Erweiterung des Mediastinums (aufgrund vergrößerter hämorrhagischer Lymphknoten) und Pleuraergüsse, Pulmonale Infiltrate sind eher ungewöhnlich.

Wenn bei Patienten Meningismuszeichen oder einer Veränderung des mentalen Status auftreten, sollte eine Lumbalpunktion durchgeführt werden.

Ein Enzym-linked Immunosorbent Assay (ELISA) kann Antikörper im Serum nachweisen, aber die Bestätigung erfordert eine 4-fache Veränderung des Antikörpertiters von akuten zu rekonvaleszenten Proben.

Prognose

Die Sterblichkeitsrate bei unbehandeltem Milzbrand variiert je nach Infektionstyp:

  • Lungen- und meningealer Milzbrand: 100%

  • Hautmilzbrand: 10-20%

  • Gastrointestinalmilzbrand: Über 50%

  • Oropharyngealer Milzbrand: 12-50%

Bei frühzeitiger Diagnose, Behandlung und intensiver Unterstützung, einschließlich mechanischer Beatmung, Flüssigkeiten und Vasopressoren, kann die Sterblichkeit auf weniger als die Rate in bisher dokumentierten Fällen (45% bei den Anthrax-Anschläge in den USA 2001 und 90% in den Fällen vor diesen Attacken) reduziert werden.

Therapie

  • Antibiotika

  • Weitere Medikamente

Wenn die Behandlung von Milzbrand verzögert wird (meist aufgrund von Fehldiagnosen), ist der Tod wahrscheinlicher.

Antibiotika

Hautmilzbrand ohne signifikante Ödeme oder systemische Symptome wird mit einem der folgenden Antibiotika behandelt:

  • Ciprofloxacin 500 mg (10 bis 15 mg/kg für Kinder) p.o. alle 12 h

  • Levofloxacin 500 mg p.o. alle 24 h

  • Doxycyclin 100 mg (2,5 mg/kg für Kinder) p.o. alle 12 h

Amoxicillin 500 mg alle 8 Stunden kann noch verwendet werden, wenn man davon ausgeht, dass die Infektion natürlich erworbenen wurde.

Hautmilzbrand ohne signifikante Ödeme, systemische Symptome oder das Risiko einer inhalativen Exposition wird mit Antibiotika für 7 bis 10 Tage behandelt. Die Therapie wird auf 60 Tage verlängert, wenn eine gleichzeitige inhalative Exposition bestand.

Kindern und schwangeren oder stillenden Frauen, die in der Regel nicht Ciprofloxacin oder Doxycyclin erhalten sollten, sollte dennoch eines dieser Arzneimittel gegeben werden; wenn eine längere Behandlung erforderlich ist, kann auf Amoxicillin 500 mg (15-30 mg/kg für Kinder) umgestellt werden, dreimal täglich nach 14-21 Tagen, wenn es sich gezeigt hat, dass der Organismus anfällig für Penicillin ist. Bei Behandlung kommt es selten zu Todesfällen, die Läsion vergrößert sich jedoch während der Schorfphase.

Inhalation und andere Formen von Anthrax, einschließlich Hautmilzbrand mit erheblichen Ödemen oder systemische Symptome erfordern eine Therapie mit 2 oder 3 Antibiotika. Die Antibiotika-Therapie sollte ≥ 1 Antibiotikum mit bakterizider Aktivität umfassen und ≥ 1 sollte ein Proteinsyntheseinhibitor sein, der die Toxinproduktion blockieren könnte (z. B. Ciprofloxacin und Clindamycin).

Antibiotika mit bakteriziden Aktivität umfassen

  • Ciprofloxacin 400 mg (10 bis 15 mg/kg für Kinder) i.v. alle 12 h

  • Levofloxacin 750 mg i.v. alle 24 h

  • Moxifloxacin 400 mg i.v. alle 24 h

  • Meropenem 2 g IV alle 8 h

  • Imipenem 1 g IV alle 6 h

  • Vancomycin i.v. Dosierung, um den Serum-Talspiegel von 15 bis 20 mcg/ml zu erhalten

  • Penicillin G 4 Millionen Einheiten i.v. alle 4 Stunden (bei Penicillin-empfänglichen Stämmen) (Anmerkung der Redaktion: In Deutschland abweichende Empfehlungen der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie!)

  • Ampicillin 3 g i.v. alle 4 h (für Penicillin-empfindlichen Flecken)

Antibiotika, die die Proteinsynthese hemmen, umfassen

  • Linezolid 600 mg i.v. alle 12 h

  • Clindamycin 900 mg i.v. alle 8 h

  • Doxycyclin 200 mg i.v. initial, dann 100 mg alle 12 h

  • Chloramphenicol 1 g i.v. alle 6 bis 8 h

Linezolid sollte mit Vorsicht bei Patienten mit Myelosuppression verwendet werden; es kann nicht für längere Zeit wegen seiner neurologischen Nebenwirkungen eingenommen werden.

Chloramphenicol hat eine gute Durchdringung des Zentralnervensystems und wurde zur erfolgreichen Behandlung von Milzbrand eingesetzt (1).

Rifampin, obwohl kein Proteinsyntheseinhibitor, kann in dieser Kapazität genutzt werden, da es einen synergistischen Effekt mit dem primären Antibiotikum aufweist.

Wenn eine Meningitis vermutet wird, sollte Meropenem mit anderen Antibiotika verwendet werden, da es das zentrale Nervensystem gut durchdringt. Wenn Meropenem nicht verfügbar ist, ist Imipenem/Cilastatin eine gleichwertige Alternative. Die anfängliche i.v. Kombinationstherapie sollte für ≥ 2 Wochen befolgt werden oder bis die Patienten klinisch stabil sind, je nachdem was länger ist. Wenn Patienten vernebelten Sporen ausgesetzt wurden, sollte die Behandlung für 60 Tage fortgesetzt werden, um einen Rückfall aufgrund irgendwelcher nicht gekeimter Sporen, die nach der ersten Exposition in ihren Lungen überlebt haben, zu verhindern.

Sobald die i.v. Kombinationstherapie abgeschlossen ist, sollte die Therapie auf ein einziges orales Antibiotikum umgeschaltet werden.

Weitere Medikamente

Kortikosteroide können hilfreich sein, wurden bisher jedoch nicht ausreichend evaluiert.

Raxibacumab und Obiltoxaximab sind monoklonale Antikörper, die sich an das schützende Antigenprotein binden und in Kombination mit Antibiotika zur Behandlung von Inhalationsmilzbrand eingesetzt werden können. Beide monoklonalen Antikörper haben in Tiermodellen von Inhalationsmilzbrand Wirksamkeit gezeigt, insbesondere bei frühzeitiger Verabreichung.

Humane Anthrax-Immunglobuline (i.v.) können auch in Kombination mit Antibiotika zur Behandlung von Inhalationsmilzbrand eingesetzt werden.

Medikamentenresistenz

Antibiotikaresistenz ist eine theoretische ÜBerlegung Obwohl gewöhnlich Penicillinsensitivität besteht, bildet B. anthracis induzierbare Beta-Lactamasen, daher wird eine Monotherapie mit Penicillin oder einem Cephalosporin in der Regel nicht empfohlen.

Es besteht die Möglichkeit, dass Wissenschaftler zum Zwecke der biologischen Kriegsführung Anthraxstämme entwickelt haben, die gegen multiple Antibiotika resistent sind, diese Stämme sind bisher jedoch nicht in einer klinischen Situation angetroffen worden.

Behandlungshinweise

  • 1. Hendricks KA, Wright ME, Shadomy SV, et al: Centers for Disease Control and Prevention Expert Panel meetings on prevention and treatment of anthrax in adults. Emerg Infect Dis 20(2), 2014. doi: 10.3201/eid2002.130687.

Vorbeugung

Für Personen mit hohem Risiko (z. B. Soldaten, Tierärzte, Labormitarbeiter, Angestellte von Textilfabriken, die importiertes Ziegenhaar verarbeiten) ist ein Impfstoff gegen Milzbrand verfügbar, der aus zellfreiem Kulturfiltrat besteht. Um einen ausreichenden Impfschutz zu gewährleisten, ist eine wiederholte Impfung erforderlich. Es kann zu lokalen Reaktionen aufgrund des Impfstoffes kommen. Es ist auch ein separater veterinärmedizinischer Impfstoff verfügbar.

Limitierte Daten weisen darauf hin, dass ein Hautmilzbrand nicht zu einer erworbenen Immunität führt, insbesondere wenn eine früher effektive antimikrobielle Therapie durchgeführt wurde. Lungenmilzbrand kann bei Patienten, die ihn überleben, evtl. eine gewisse Immunität hinterlassen, die Daten hierzu sind jedoch sehr limitiert.

Postexpositionsprophylaxe

Postexpositionelle Maßnahmen umfassen

  • Antibiotika

  • Impfungen

  • Monoklonale Antikörper

Asymptomatische Personen (einschließlich schwangere Frauen und Kinder) mit Exposition gegenüber Lungenmilzbrand müssen präventiv mit einem der oral verabreichten Antibiotika über 60 Tage behandelt werden.

  • Ciprofloxacin 500 mg (10 bis 15 mg/kg für Kinder) alle 12 h

  • Doxycyclin 100 mg (2,5 mg/kg für Kinder) alle 12 h

  • Levofloxacin 750 mg alle 24 h

  • Moxifloxacin 400 mg alle 24 h

Wenn der Organismus empfindlich für Penicillin ist, kann alternativ Amoxicillin 500 mg (25-30 mg/kg bei Kindern) 3-mal täglich verwendet werden, wenn Ciprofloxacin und Doxyzyklin kontraindiziert sind.

Lebensfähige Sporen wurden in der Lunge für ≥ 60 Tage nach der Aerosol-Exposition nachgewiesen. Weil Menschen, die vernebelten B. anthracis-Sporen ausgesetzt sind, wahrscheinlich ein Risiko besitzen, Milzbrand aufgrund von nicht gekeimten Sporen, die in ihren Lungen nach der ersten Exposition verblieben sind, einzuatmen, wird die Antibiotika-Therapie für 60 Tage fortgesetzt, um die keimenden Organismen zu löschen.

Die Centers for Disease Control and Prevention (CDC) empfehlen die Verabreichung des Milzbrandimpfstoffs mit Antibiotikaprophylaxe an Patienten, die mit Milzbrandsporen in Kontakt gekommen sind. Die Centers for Disease Control and Prevention empfehlen eine Impfserie mit 3 Dosen, die subkutan nach 0, 2 und 4 Wochen mit antimikrobieller Therapie über mindestens 60 Tage verabreicht wird. Während eines Notfalls (z. B. eines Bioterrorismus-Angriffs) sind die einzigen Personen, denen der Impfstoff nach der Exposition nicht verabreicht werden sollte, diejenigen, die eine schwere allergische Reaktion auf eine frühere Anthrax-Impfstoffdosis hatten (1).

Raxibacumab und Obiltoxaximab sind zur Prophylaxe von Inhalationsmilzbrand indiziert, wenn alternative Therapien nicht verfügbar oder nicht geeignet sind.

Hinweis zur Prävention

  • 1. CDC: Anthrax: Prävention. Aufgerufen am 03.04.19.

Wichtige Punkte

  • Anthrax wird in der Regel von infizierten Tieren erworben, aber wurde auch als biologische Waffe eingesetzt.

  • Potente Toxine, einschließlich Ödemfaktor und Leitfaktor, sind verantwortlich für die meisten schweren Erscheinungsformen.

  • Die wichtigsten klinischen Formen von Milzbrand sind kutan (am häufigsten), oropharyngeal, GI, meningeal und Inhalationsmilzbrand (meist tödlich).

  • Gastrointestinal- und Inhalationsmilzbrand werden nicht von Mensch zu Mensch übertragen.

  • Behandlung mit Ciprofloxacin oder Doxycyclin plus, bei Inhalationsmilzbrand, einem monoklonalen Antikörper gegen protektives Antigen oder Anthrax-Immunglobulin.

  • Geben Sie Personen, die Inhalations-Milzbrand ausgesetzt sind, eine Postexpositionsprophylaxe mit Ciprofloxacin, Levofloxacin oder Doxycyclin, Milzbrandimpfstoff und manchmal monoklonalen Antikörpern.

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