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Immuntherapie von malignen Tumoren

Von

Dmitry Gabrilovich

, MD, PhD, The Wistar Institute

Inhalt zuletzt geändert Jul 2017
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Es gibt verschiedene passive wie auch aktive immunologische Therapien, die gegen Tumorzellen gerichtet sind.

Passive zelluläre Immuntherapie

Bei der passiven zellulären Immuntherapie werden spezifische Effektorzellen direkt infundiert und nicht im Patienten selbst induziert oder vermehrt.

Lymphokin-aktivierte Killerzellen (LAK-Zellen) werden aus patienteneigenen T-Zellen hergestellt, indem sie extrahiert und in einem Zellkultursystem unter Einfluss von Lymphokin-Interleukin-2 (IL-2) vermehrt werden. Die proliferierten LAK-Zellen werden dem Patienten dann über eine intravenöse Transfusion zurückgegeben. Tierexperimente konnten zeigen, dass LAK-Zellen effektiver gegen Tumorzellen sind als die ursprünglichen endogenen T-Zellen, möglicherweise aufgrund ihrer größeren Anzahl. Derzeit werden klinische Studien mit LAK-Zellen beim Menschen durchgeführt.

Tumorinfiltrierende Lymphozyten (TIL) haben unter Umständen eine größere tumorizide Aktivität als LAK-Zellen. Diese Zellen werden in Kulturen auf gleiche Weise vermehrt wie LAK-Zellen. Jedoch bestehen hierbei die Vorläuferzellen aus T-Zellen, die aus reseziertem Tumorgewebe gewonnen wurden. Dieser Weg führt theoretisch zu einer T-Zell-Population, die eine größere Tumorspezifität hat als solche, die aus dem Blut gewonnen wurden. Neuere klinische Studien haben viel versprechende Ergebnisse gezeigt.

Genetisch modifizierte T-Zellen können ausdrücken

  • T-Zell-Rezeptoren (TCR), die Tumor-assoziierte Antigene (TAAs) mit hoher Spezifität für Tumorzellen erkennen.:Dieser Ansatz wird derzeit untersucht und bietet möglicherweise signifikanten klinischen Nutzen. Die Ergebnisse der ersten Versuche sind ermutigend.

  • Chimäre Antigen-Rezeptoren (CAR), die spezifische Proteine auf der Oberfläche von Tumorzellen erkennen: Dieser Ansatz hat in klinischen Studien bei Patienten mit B-Zell-Leukämie großes Potenzial unter Beweis gestellt.

Im Gegensatz zu TCR-T-Zellen, erkennen CAR-T-Zellen erkennen nur relativ große Proteine auf der Oberfläche von Tumorzellen. Daher können CAR T-Zellen und TCR-T-Zellen komplementäre Ansätze zur Krebstherapie repräsentieren.

Die gleichzeitige Verwendung von Interferon verstärkt die Expression von (MHC)-Antigenen auf Tumorzellen und verstärkt hierdurch die Zerstörung von Tumorzellen durch die infundierten Effektorzellen.

Passive humorale Immuntherapie

Die passive humorale Immuntherapie zeichnet sich durch die Verabreichung von exogenen Antikörpern aus. Antilymphozytenserum wurde zur Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie sowie von T- und B-Zell-Lymphomen eingesetzt und hat zu einem temporären Rückgang der Lymphozytenzahlen oder der Lymphknotengröße geführt.

Monoklonale Antitumor-Antikörper können darüber hinaus mit Toxinen (z. B. Ricin, Diphtherietoxin) oder Radioisotopen konjugiert werden, die spezifisch zu den Tumorzellen transportiert werden. Eine andere Technik verwendet bispezifische Antikörper oder miteinander verknüpfte Antikörper, wobei ein Antikörper mit der Tumorzelle reagiert und ein zweiter mit einer zytotoxischen Effektorzelle. Dieses Verfahren bringt die Effektorzelle nahe an die Tumorzelle und führt so zu einer Erhöhung der Aktivität gegen die Tumorzellen. Beide Techniken befinden sich aber noch in einem frühen Stadium der klinischen Prüfung, sodass der potenzielle klinische Nutzen unsicher ist.

Aktive spezifische Immuntherapie

Um eine zelluläre Immunität (unter Beteiligung von zytotoxischen T-Zellen) bei einem Wirt, bei dem sich spontan keine effektive Antwort gegen einen Tumor gebildet hat, hervorzurufen, sind Methoden erforderlich, die eine Verstärkung der Präsentation von Tumorantigenen gegenüber Wirtseffektorzellen hervorrufen. Eine zelluläre Immunität kann gegen spezifische, genau definierte Antigene induziert werden. Es gibt verschiedene Möglichkeiten, eine Antwort des Wirtes zu stimulieren, einschließlich die Gabe von Peptiden, DNA oder Tumorzellen (des Wirtes oder eines anderen Patienten). Peptide und DNA werden oft zusammen mit antigenpräsentierende Zellen (dendritische Zellen) gegeben. Diese dendritischen Zellen können auch genetisch verändert werden, um zusätzliche Immunstimulanzien (z. B. Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor [GM-CSF]) zu bilden.

Peptid-basierte Impfstoffe verwenden Peptide aus definierten tumorassoziierten Antigenen. Immer mehr tumorassoziierte Antigene wurden als Ziele von T-Zellen bei Tumorpatienten identifiziert, die nun in klinischen Studien getestet werden. Unlängst durchgeführte Studien haben gezeigt, dass sich die stärksten Antworten erzielen lassen, wenn tumorassoziierte Antigene unter Verwendung von dendritischen Zellen verabreicht werden. Diese Zellen werden dem Patienten entnommen, mit dem gewünschten tumorassoziierten Antigen zusammengebracht und dann intrakutan zurückgegeben, um eine endogene T-Zell-Antwort gegen das tumorassoziierten Antigen auszulösen. Peptide können auch durch gleichzeitige Gabe von immunogenen Adjuvanzien verabreicht werden.

DNA-Impfstoffe verwenden rekombinante DNA, die ein spezifisches (definiertes) antigenes Protein kodiert. Die DNA wird in Viren eingebracht, die entweder direkt dem Patienten injiziert oder – häufiger – in dendritische Zellen des Patienten eingeschleust werden, die dann dem Patienten zurückgegeben werden. Die DNA exprimiert das Ziel-Antigen und induziert oder verstärkt die Immunantwort des Patienten.

Autochthone Tumorzellen (Zellen, die dem Patient entnommen wurden) werden nach einer Ex-vivo-Behandlung (z. B. Bestrahlungen, Behandlungen mit Neuraminidase, Haptenkonjugation, Hybridisierung mit anderen Zelllinien) dem Patient zurückgegeben. Durch diese Ex-vivo-Behandlung wird das maligne Potenzial reduziert und die antigene Aktivität gesteigert. Gelegentlich wird eine genetische Modulation von Tumorzellen durchgeführt, um immunstimulatorische Moleküle (z. B. Zytokine wie GM-CSF oder Interleukin-2 (IL-2)), kostimulatorische Moleküle wie B7-1 und allogene MHC-Moleküle der Klasse I zu produzieren. Diese Veränderungen dienen der Anlockung von Effektormolekülen und verstärken die systemische Tumorantwort. Klinische Studien mit GM-CSF-modifizierten Tumorzellen haben ermutigende vorläufige Resultate gezeigt.

Allogene Tumorzellen (Zellen, die anderen Patienten entnommen wurden) wurden bei Patienten mit akuter lymphatischer Leukämieoder akuter myeloischer Leukämie eingesetzt. Hierbei wird eine Remission durch intensive Chemotherapie und Strahlentherapie induziert. Die bestrahlten allogenen Tumorzellen werden dann nach einer genetischen oder chemischen Modifizierung (zur Steigerung des immunogenen Potenzials) dem Patienten injiziert. Gelegentlich werden Patienten auch Calmette-Guérin-Bazillus-Vakzine (BCG) oder andere Adjuvanzien ( Immuntherapie von malignen Tumoren: Unspezifische Immuntherapie) verabreicht, um eine Immunantwort gegen den Tumor zu verstärken. In einigen Untersuchungen, jedoch nicht in der Mehrzahl, wurden verlängerte Remissionsdauern und verbesserte Reinduktionsraten berichtet.

Ein neuer Ansatz zur Behandlung von Tumoren besteht in der Kombination von Immuntherapie und konventioneller Chemotherapie, die erste Erfolge (gegenüber historischen Kontrollen) in randomisierten Phase-I- und Phase-II-Studien mit verschiedenen Tumoren, Impfstoffen und Chemotherapien gezeigt hat.

Immuntherapie und Ziel-Inhibitoren von Immunantworten

Immun-Kontrollpunkt-Blocker sind Antikörper, die auf die Moleküle abzielen, die an der natürlichen Hemmung der Immunantwort beteiligt sind. Zu diesen Zielmolekülen gehören:

  • Cytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Protein 4 (CTLA4)

  • Programmiertes Zelltod-Protein 1 (PD1) sowie programmierte Zelltod-Liganden 1 (PD-L1) und 2 (PD-L2)

  • Sonstige

Cytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Protein 4 (CTLA-4) kann die Aktivierung von CD4 + - und CD8 + -T-Zellen herunterregulieren, die durch antigenpräsentierende Zellen (APCs) ausgelöst werden. Der Mechanismus könnte die höhere Affinität von CTL4 für CD80 und CD86 (kostimulatorische Rezeptoren) sein als der kostimulatorische Rezeptor CD28 an APCs. CTLA-4 wird durch Aktivierung des T-Zell-Rezeptors und durch Zytokine wie Interferon-Gamma und Interleukin-12 hochreguliert. Der CTLA-4-Inhibitor Ipilimumab verlängert das Überleben bei metastasiertem Melanom und kann als Alternative zu Interferon als adjuvante Behandlung bei Hochrisiko-Melanomen verwendet werden. Tremelimumab, ein weiterer CTLA-4-Hemmer, wird bei Mesotheliom und anderen Tumoren untersucht.

PD-1 und PD-Liganden 1 und 2-Inhibitoren können bestimmten immunhemmenden Wirkungen entgegenwirken, die durch die Wechselwirkung von PD-1 und PD-L1 oder PD-L2 ausgelöst werden. PD-1 (exprimiert auf T-Zellen, B-Zellen, natürlichen Killerzellen (NK) und einigen anderen (z. B. Monozyten, dendritischen Zellen) bindet an PD-L1 (exprimiert auf vielen Tumorzellen, hämatopoetischen Zellen und einigen anderen Zellen) und PD-L2 (hauptsächlich auf hämatopoetischen Zellen exprimiert). Diese Bindung hemmt die Apoptose von Tumorzellen und erleichtert die T-Zell-Erschöpfung und die Umwandlung von T-Zell-cytotoxischen und Helfer-T-Zellen in regulatorische T-Zellen. PD-1 und PD-L1/2 werden durch Zytokine wie Interleukin-12 und Interferon-gamma hochreguliert. Nivolumab und Pembrolizumab sind IgG4 PD-1-Hemmer, die das Überleben bei Patienten mit metastasiertem Melanom und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs verlängern. Sie befinden sich auch in klinischen Phase-III-Studien zur Behandlung anderer Krebsarten (z. B. Lymphome, Kopf- und Halskrebs, Nierenzellkarzinom, bestimmte kolorektale Karzinome).

Andere werden untersucht und sind in der Regel in früheren Stadien der klinischen Entwicklung. Dazu gehören beispielsweise B- und T-Zell-Lymphozyten-Attenuator (BTLA, der die Produktion von Zytokinen und CD4-Zellproliferation verringert), Lymphozyten-Aktivator-Gen 3 (LAG3, das die T-Zell-Regulatoraktivität erhöht), T-Zell-Immunglobulin und Muzin-Domäne 3 (TIM -3, die Helfer-Th1-Zellen abtötet) und V-Domänen-Ig-Suppressor der T-Zell-Aktivierung (VISTA, deren Inhibierung die T-Zell-Aktivität in Tumoren erhöht).

Unspezifische Immuntherapie

Interferone (IFN-alpha, -beta, -gamma) sind Glykoproteine mit antitumoraler und antiviraler Aktivität. In Abhängigkeit von der Dosis können Interferone entweder die zelluläre und humorale Immunantwort verstärken oder dämpfen. Interferone hemmen außerdem die Teilung und verschiedene Syntheseprozesse bei einer Vielzahl von Zellen. Klinische Studien haben gezeigt, dass Interferone Antitumoraktivität bei verschiedenen Tumoren haben, z. B. bei der Haarzellleukämie, der chronischen myeloischen Leukämie, beim AIDS-assoziierten Kaposi-Sarkom, Non-Hodgkin-Lymphomen, multiplen Myelom und Ovarialkarzinom. Jedoch können Interferone bedeutende Nebenwirkungen aufweisen, wie z. B. Fieber, Unwohlsein, Leukopenie, Alopezie und Myalgien.

Bestimmte bakterielle Adjuvanzien (BCG und verwandte Substanzen, Suspensionen von abgetötetem Corynebacterium parvum) haben tumorzerstörende Eigenschaften. Sie wurden mit oder ohne zusätzliche Tumorantigene eingesetzt, um verschiedene Tumorarten, üblicherweise parallel zu einer intensiven Chemo- oder Strahlentherapie, zu behandeln. Beispielsweise hat die direkte Injektion von BCG in Tumorgewebe zu einer Regression von Melanomen und einer Verlängerung von krankheitsfreien Intervallen bei oberflächlichen Harnblasenkarzinomen geführt. Auch die Dauer von chemotherapieinduzierten Remissionen bei akuter myeloischer Leukämie, Ovarialkarzinomen und Non-Hodgkin-Lymphomen könnte dadurch verlängert werden.

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HINWEIS: Dies ist die Ausgabe für medizinische Fachkreise. LAIEN: Hier klicken, um zur Ausgabe für Patienten zu gelangen.
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