Immuntherapie von malignen Tumoren

Bei der passiven zellulären Immuntherapie werden spezifische Effektorzellen direkt infundiert und nicht im Patienten selbst induziert.

Lymphokin-aktivierte Killerzellen (LAK-Zellen) werden aus den T-Zellen des Patienten hergestellt, die aus dem Tumor entnommen und in einem Zellkultursystem mit dem Lymphokin Interleukin-2 (IL-2) gezüchtet werden. Die produzierten LAK-Zellen (Lymphokin-aktivierten Killerzellen) werden dann in den Blutkreislauf des Patienten zurückgeführt. Tierexperimente konnten zeigen, dass LAK-Zellen effektiver gegen Tumorzellen sind als die ursprünglichen endogenen T-Zellen, möglicherweise aufgrund ihrer größeren Anzahl. Klinische Versuche mit LAK-Zellen am Menschen werden derzeit durchgeführt, aber dieser Ansatz ist noch nicht weit verbreitet und wird allgemein als weniger wirksam als andere Zelltherapien angesehen.

Tumorinfiltrierende Lymphozyten (TIL) haben unter Umständen eine größere tumorizide Aktivität als LAK-Zellen. Diese Zellen werden in Kulturen auf gleiche Weise vermehrt wie LAK-Zellen. Die Vorläuferzellen bestehen jedoch aus T-Zellen, die aus reseziertem Tumorgewebe isoliert wurden. Dieses Verfahren liefert theoretisch eine T-Zell-Population mit größerer Tumorspezifität als die aus dem Blut gewonnenen Zellen. Klinische Studien haben sich als vielversprechend erwiesen (1).

Genetisch modifizierte T-Zellen können ausdrücken

• T-Zell-Rezeptoren (TCR), erkennen Tumor-assoziierte Antigene (TAAs) mit hoher Spezifität für Tumorzellen. Dieser Ansatz ist im Allgemeinen der CAR-T-Zelle gewichen (siehe unten)

• Chimäre Antigen-Rezeptoren (CAR), erkennen spezifische Proteine auf der Oberfläche von Tumorzellen. CAR-T-Zellen werden bei Patienten mit B-Zell-Lymphomen, akuter lymphoblastischer Leukämie, und Plasmazellmyelom (2, 3) eingesetzt.

Im Gegensatz zu TCR-T-Zellen, erkennen CAR-T-Zellen erkennen nur relativ große Proteine auf der Oberfläche von Tumorzellen. Daher können CAR T-Zellen und TCR-T-Zellen komplementäre Ansätze zur Krebstherapie repräsentieren.

Die gleichzeitige Verwendung von Interferon verstärkt die Expression von (MHC)-Antigenen auf Tumorzellen und verstärkt hierdurch die Zerstörung von Tumorzellen durch die infundierten Effektorzellen.

Die passive humorale Immuntherapie zeichnet sich durch die Verabreichung von exogenen Antikörpern aus. Obwohl bei der Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie und der T-Zell- und B-Zell-Lymphome ein Antilymphozytenserum eingesetzt wurde, das zu einem vorübergehenden Rückgang der Lymphozytenzahl oder der Lymphknotengröße führte, wurden neuere humorale immuntherapeutische Verfahren entwickelt.

T-Zell-Engager sind bispezifische Antikörper, die zytotoxische T-Zellen rekrutieren, um Tumorzellen abzutöten. Die am häufigsten verwendeten Engager sind Antikörper, die auf ein Tumorantigen und ein Molekül auf T-Zellen (meist CD3) abzielen. Es werden Antikörper getestet, die auf zwei Tumorantigene und CD3 abzielen. T-Zell-Engager sind wirksam bei Patienten mit B-Zell-Vorläufer-akuter lymphoblastischer Leukämie und einigen anderen hämatologischen Krebsarten. Die Wirksamkeit bei soliden Tumoren wird untersucht (1).

Es können Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC) verwendet werden. Monoklonale Antitumor-Antikörper können auch mit verschiedenen zelltoxischen Wirkstoffen oder mit Radioisotopen konjugiert werden, so dass die Antikörper diese toxischen Medikamente selektiv an die Tumorzellen abgeben. So hat beispielsweise eine Phase-III-Studie mit einem Antikörper, der auf den humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2; ERB2B) abzielt und mit einem Topoisomerase-I-Inhibitor konjugiert ist, klinische Vorteile bei Patienten mit HER2-positivem metastasierendem Brustkrebs gezeigt (2). Weitere Antikörper-Wirkstoff-Konjugate sind Gemtuzumab Ozogamicin (akute myeloische Leukämie), Brentuximab Vedotin (Hodgkin-Krankheit), Inotuzumab Ozogamicin (akute lymphatische Leukämie, chronische lymphatische Leukämie) und Polatuzumab Vedotin (Lymphom) (3, 4).

Um eine zelluläre Immunität (unter Beteiligung von zytotoxischen T-Zellen) bei einem Wirt, bei dem sich spontan keine effektive Antwort gegen einen Tumor gebildet hat, hervorzurufen, sind Methoden erforderlich, die eine Verstärkung der Präsentation von Tumorantigenen gegenüber Wirtseffektorzellen hervorrufen. Eine zelluläre Immunität kann gegen spezifische, genau definierte Antigene induziert werden. Es gibt verschiedene Möglichkeiten, eine Antwort des Wirtes zu stimulieren, einschließlich die Gabe von Peptiden, DNA oder Tumorzellen (des Wirtes oder eines anderen Patienten). Peptide und DNA können direkt, transkutan an myeloische oder dendritische Zellen durch Elektroporation oder Injektion mit Adjuvantien oder indirekt durch Antigen-präsentierende Zellen (dendritische Zellen) verabreicht werden. Diese dendritischen Zellen können auch genetisch verändert werden, um zusätzliche Immunstimulanzien (z. B. Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor [GM-CSF]) zu bilden.

Peptid-basierte Impfstoffe verwenden Peptide aus definierten tumorassoziierten Antigenen. Immer mehr tumorassoziierte Antigene wurden als Ziele von T-Zellen bei Tumorpatienten identifiziert, die nun in klinischen Studien getestet werden. Unlängst durchgeführte Studien haben gezeigt, dass sich die stärksten Antworten erzielen lassen, wenn die tumorassoziierte Antigene unter Verwendung von dendritischen Zellen verabreicht werden. Diese Zellen werden dem Patienten entnommen, mit dem gewünschten tumorassoziierten Antigen zusammengebracht und dann intrakutan zurückgegeben, um eine endogene T-Zell-Antwort gegen das tumorassoziierten Antigen auszulösen. Peptide können auch durch gleichzeitige Gabe von immunogenen Adjuvanzien verabreicht werden (1).

DNA-Impfstoffe verwenden rekombinante DNA, die ein spezifisches (definiertes) antigenes Protein kodiert. Die DNA wird direkt durch transkutane Elektroporation abgegeben, in Viren eingebaut, die den Patienten direkt injiziert werden, oder in dendritische Zellen eingebracht, die von den Patienten gewonnen und dann wieder in diese injiziert werden. Die DNA exprimiert das Ziel-Antigen und induziert oder verstärkt die Immunantwort des Patienten. Klinische Studien mit DNA-Impfstoffen haben vielversprechende Ergebnisse gezeigt (2).

Allogene Tumorzellen Zellen, die anderen Patienten entnommen wurden) wurden bei Patienten mit akuter lymphoblastisch Leukämie oder akuter myeloischer Leukämie eingesetzt. Hierbei wird eine Remission durch intensive Chemotherapie und Strahlentherapie induziert. Die bestrahlten allogenen Tumorzellen werden dann nach einer genetischen oder chemischen Modifizierung (zur Steigerung des immunogenen Potenzials) dem Patienten injiziert. Gelegentlich werden Patienten auch Calmette-Guérin-Bazillus-Vakzine oder andere Adjuvanzien (ein therapeutischer Ansatz, der unspezifische Immuntherapie genannt wird) verabreicht, um eine Immunantwort gegen den Tumor zu verstärken. In einigen Untersuchungen, jedoch nicht in der Mehrzahl, wurden verlängerte Remissionsdauern und verbesserte Reinduktionsraten berichtet (3).

Impfstoffe auf der Basis von Messenger-RNA (mRNA) wurden erfolgreich während der SARS-CoV-2-Pandemie eingesetzt, was das Interesse an ihrer Entwicklung als immuntherapeutische Behandlung von Krebs geweckt hat (3).

Immun-Kontrollpunkt-Blocker sind Antikörper, die auf die Moleküle abzielen, die an der natürlichen Hemmung der Immunantwort beteiligt sind. Zu diesen Zielmolekülen gehören:

• Cytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Protein 4 (CTLA4)

• Programmiertes Zelltod-Protein 1 (PD1) sowie programmierte Zelltod-Liganden 1 (PD-L1) und 2 (PD-L2)

• Sonstige

Cytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Protein 4 (CTLA-4) kann die Aktivierung von CD4+ - und CD8+ -T-Zellen herunterregulieren, die durch antigenpräsentierende Zellen (APCs) ausgelöst werden. Der Mechanismus könnte die höhere Affinität von CTL4 für CD80 und CD86 (kostimulatorische Rezeptoren) sein als der kostimulatorische Rezeptor CD28 an APCs. CTLA-4 wird durch Aktivierung des T-Zell-Rezeptors und durch Zytokine wie Interferon-Gamma und Interleukin-12 hochreguliert. Der CTLA-4-Inhibitor Ipilimumab verlängert das Überleben bei metastasiertem Melanom und kann als Alternative zu Interferon als adjuvante Behandlung bei Hochrisiko-Melanomen verwendet werden (1). Tremelimumab, ein weiterer CTLA-4-Inhibitor, ist für die Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) und anderen Tumoren verfügbar (2).

PD-1 und PD-Liganden 1 und 2-Inhibitoren können bestimmten immunhemmenden Wirkungen entgegenwirken, die durch die Wechselwirkung von PD-1 und PD-L1 oder PD-L2 ausgelöst werden. PD-1 wird auf T-Zellen, B-Zellen, natürlichen Killerzellen (NK) und einigen anderen (z. B. Monozyten, dendritischen Zellen) exprimiert. Es bindet an PD-L1 (wird auf vielen Tumorzellen, hämatopoetischen Zellen und einigen anderen Zellen exprimiert) und PD-L2 (wird hauptsächlich auf hämatopoetischen Zellen exprimiert). Diese Bindung hemmt die Apoptose von Tumorzellen und erleichtert die T-Zell-Erschöpfung und die Umwandlung von T-Zell-cytotoxischen und Helfer-T-Zellen in regulatorische T-Zellen. PD-1 und PD-L1/2 werden durch Zytokine wie Interleukin-12 und Interferon-gamma im Mikromilieu des Tumors hochreguliert und verhindern die Aktivierung von T-Zellen und die Erkennung von Tumorzellen.

Nivolumab und Pembrolizumab sind IgG4-PD-1-Inhibitoren, die die T-Zell-Aktivierung und Infiltration von Tumoren erhöhen und das Überleben bei metastasierendem Melanom, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich, Nierenkrebs, Blasenkrebs, und Hodgkin-Lymphom verlängern (3, 4).

Der Lymphozyten-Aktivator-Gen 3 (LAG-3) erhöht die T-Zell-Regulatoraktivität durch Interaktion mit MHC auf Tumorzellen. Die Blockade von LAG3 mit monoklonalen Antikörpern hat bei Patienten mit inoperablem metastasiertem Melanom einen starken klinischen Nutzen gezeigt (5).

Andere untersuchte Targeting-Inhibitoren befinden sich in der Regel in früheren Stadien der klinischen Entwicklung. Dazu gehören z. B.

• B- und T-Zell-Lymphozyten-Attenuator (BTLA), der die Produktion von Zytokinen und die CD4-Zellproliferation verringert (6)

• T-Zell-Immunglobulin und Mucin-Domäne 3 (TIM-3), die Th1-Helferzellen abtötet (7)

• V-Domänen-Ig-Suppressor der T-Zell-Aktivierung (VISTA), dessen Hemmung die T-Zell-Aktivität in Tumoren erhöht (8)

Bispezifische Antikörper, die auf mehrere dieser Moleküle gleichzeitig abzielen, wurden entwickelt und werden derzeit in klinischen Studien getestet (9).

Kombinationen von Immun-Checkpoint-Blockern (z. B. Blockade von CTLA-4 und PD-1 bei metastasiertem Melanom oder fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom) werden derzeit untersucht. Klinische Studien haben einen erheblichen klinischen Nutzen gezeigt, aber Kombinationen von Immun-Checkpoint-Inhibitoren sind mit einer höheren Toxizität verbunden als eine Monotherapie (2).

Die Kombination von Immuntherapie und konventioneller Chemotherapie ist ein neuartiger Ansatz in der Krebsbehandlung. In nicht-randomisierten klinischen Studien der Phasen I und II mit verschiedenen Krebsarten, Impfstoffen und Chemotherapien hat es einige Erfolge (im Vergleich zu historischen Kontrollen) gezeigt. Die Kombination des Checkpoint-Inhibitors Pembrolizumab mit einer Chemotherapie wird zur Erstlinienbehandlung von metastasierendem, squamösem, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs eingesetzt (10). Die Kombination des Checkpoint-Inhibitors Atezolizumab mit einer Chemotherapie kann zur Behandlung von Patienten mit dreifach negativem Brustkrebs angewendet werden (11). Der PD-L1-Checkpoint-Inhibitor Durvalumab hat in Kombination mit einer Chemotherapie bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs und nach einer konventionellen Chemotherapie bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs Wirksamkeit gezeigt (10).

Interferone (IFN-alpha, -beta, -gamma) sind Glykoproteine mit antitumoraler und antiviraler Aktivität. In Abhängigkeit von der Dosis können Interferone entweder die zelluläre und humorale Immunantwort verstärken oder dämpfen. Interferone hemmen auch die Zellteilung und bestimmte synthetische Prozesse in einer Vielzahl von Zellen, einschließlich hämatopoetischer Stammzellen.

Interferone haben eine antitumorale Wirkung bei verschiedenen Krebsarten, z. B. bei der Haarzellleukämie, der chronischen myeloischen Leukämie, den myeloproliferativen Neoplasien beim AIDS-assoziierten Kaposi-Sarkom, Non-Hodgkin-Lymphomen, multiplen Myelom und Ovarialkarzinom (1). Interferone können jedoch erhebliche unerwünschte Wirkungen haben, wie z.B. Fieber, Unwohlsein, Leukopenie, Alopezie, Myalgien, kognitive und depressive Effekte, Herzrhythmusstörungen und Hypothyreose.

Bestimmte bakterielle Adjuvanzien (z. B. Bacille Calmette-Guérin und verwandte Substanzen, Suspensionen von abgetötetem Corynebacterium parvum) haben tumorzerstörende Eigenschaften. Sie wurden mit oder ohne zusätzliche Tumorantigene eingesetzt, um verschiedene Tumorarten, üblicherweise parallel zu einer intensiven Chemo- oder Strahlentherapie, zu behandeln. Beispielsweise hat die direkte Injektion von Bacille Calmette-Guérin in Tumorgewebe zu einer Regression von Melanomen und einer Verlängerung von krankheitsfreien Intervallen bei oberflächlichen Harnblasenkarzinomen geführt. Auch die Dauer von chemotherapieinduzierten Remissionen bei akuter myeloischer Leukämie, Ovarialkarzinomen und Non-Hodgkin-Lymphomen könnte dadurch verlängert werden (2).