Das Antiphospholipid-Syndrom ist eine Autoimmunerkrankung, die durch venöse und arterielle Thrombosen oder Schwangerschaftskomplikationen (z. B. wiederholte Fehlgeburten) und persistierende Autoantikörper gegen phospholipidgebundene Proteine gekennzeichnet ist. Die Pathophysiologie ist nicht genau bekannt. Die Diagnose wird durch Bluttests gestellt. Antikoagulation wird oft zur Vorbeugung und Behandlung verwendet.
(Siehe auch Thrombotische Krankheiten im Überblick.)
Das Antiphospholipid-Syndrom (APS) ist ein Autoimmunerkrankung die durch arterielle, venöse oder mikrovaskuläre Thrombosen oder wiederkehrende Schwangerschaftsverluste gekennzeichnet ist, die durch Antikörper verursacht werden, die gegen ein oder mehrere phospholipidgebundene Proteine (z. B. Beta-2-Glykoprotein 1, Prothrombin, Annexin A5) gerichtet sind. Im klinischen Labor ist das Antiphospholipid-Syndrom mit Antikardiolipin-Antikörpern, Beta-2-Glykoprotein-1-Antikörpern und dem Lupus-Antikoagulans (oder Lupus-Inhibitor) assoziiert, was zu einer Verlängerung von phospholipidabhängigen Gerinnungstests wie der PTT oder dem Diluted-Russel-Viper-Venom-Test (dRVVT) führt. Die Antikörper, die eine Verlängerung der Gerinnungstests verursachen, wurden ursprünglich als Lupus-Antikoagulanzien bezeichnet, da sie ursprünglich bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) entdeckt wurden. Diese Terminologie wird jedoch nicht mehr verwendet, da diese Antikörper auch bei Patienten ohne SLE auftreten können (wie es bei primärem APS der Fall ist).
Die Pathogenese der Thrombose beim Antiphospholipid-Syndrom ist unklar. Beta-2-Glykoprotein 1 im Plasma bindet an phospholipidreiche Oberflächen. Antikörper gegen Beta-2-Glykoprotein 1 regulieren zelluläre Adhäsionsproteine wie E-Selektin und gerinnungsfördernde Proteine wie den Gewebefaktor hoch. Der Gewebefaktor ist ein Rezeptor und Kofaktor für Faktor VII und wird auf Epithelzellen exprimiert, um die Bildung einer hämostatischen Barriere zu unterstützen. Darüber hinaus verringern Antikörper gegen Beta-2-Glykoprotein 1 die Expression von Tissue Factor Pathway Inhibitor, einem körpereigenen gerinnungshemmenden Protein. Antiphospholipid-Antikörper aktivieren auch neutrophile Granulozyten und Monozyten, die wiederum den Gewebefaktor, die Thrombozyten und das Komplement aktivieren. Jede dieser Störungen kann zu dem mit dem Antiphospholipid-Syndrom assoziierten hyperkoagulablen Zustand beitragen.
Zu den klinischen Manifestationen von APS gehören arterielle oder venöse Thrombose, wiederkehrender Schwangerschaftsverlust, Thrombozytopenie, hämolytische Anämie oder thrombotische Mikroangiopathie, die renale oder neurologische Funktionsstörungen verursachen kann.
Katastrophales Antiphospholipid-Syndrom
Bei einem kleinen Teil der APS-Patienten treten ausgedehnte Thrombosen in kleinen Gefäßen auf, die mehrere Organe versorgen, oft auch das Gehirn (was zu neurologischen Störungen führt). Dieses Syndrom wird als katastrophales APS (CAPS) bezeichnet und kann mit disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC), Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) und thrombotische Mikroangiopathie (TMA) verwechselt werden.
Die Diagnose CAPS sollte bei Patienten mit Multiorganversagen (Funktionsstörung von drei oder mehr Organen) in Betracht gezogen werden, die positive Labortestergebnisse für APS aufweisen. Akute Nierenschädigung, Enzephalopathie, Nebennierenblutung (aufgrund von Thrombose), Hautnekrose und diffuse alveoläre Hämorrhagie sind bekannte Manifestationen.
Die Behandlung umfasst hochdosierte Kortikosteroide, Antikoagulation, Plasmapherese und manchmal Rituximab, einen monoklonalen Anti-CD20-Antikörper, oder Eculizumab, einen monoklonalen Antikörper gegen die Komplementärkomponente 5 (C5).
Diagnose des Antiphospholipid-Syndroms
Labortests, beginnend mit partieller Thromboplastinzeit (PTT) und dem Diluted-Russel-Viper-Venom-Test (DRVVT)
Bei Patienten mit klinischen Ereignissen (Thrombose oder Schwangerschaftsverlust), die auf APS hindeuten, sollten Labortests durchgeführt werden, um die Diagnose zu bestätigen.
Bei Vorliegen von Antiphospholipid-Antikörpern ist die partielle Thromboplastinzeit (PTT) verlängert und korrigiert sich nicht bei einer 1:1 oder 4:1-Mischung mit normalem Plasma. Die Korrektur der PTT nach Zugabe von überschüssigen gereinigten Phospholipiden steht im Einklang mit dem Vorhandensein eines Antiphospholipid-Antikörpers.
Die verdünnte Russell-Viperngift-Zeit (DRVVT) ist ein weiterer Test zum Nachweis des Lupus-Inhibitors. Er ist empfindlicher als der partielle Thromboplastinzeit-Wert für das Vorhandensein von Antiphospholipid-Antikörpern. Das Gift bewirkt die Gerinnung durch Aktivierung des Faktor X. Das Vorhandensein von Lupus-Antikoagulans verlängert den Gerinnungsprozess. Normales Plasma hat keinen Einfluss auf die Gerinnungszeit, aber die Zugabe von überschüssigem Phospholipid kehrt die Verlängerung um.
Immunoassays für IgG- und IgM-Antikörper gegen Cardiolipin und Beta-2-Glykoprotein 1 werden ebenfalls durchgeführt. Es ist wichtig, dass bei der Diagnose von APS sowohl Immunoassays als auch Gerinnungstests durchgeführt werden, da bei manchen Patienten nur einer der Tests positiv ausfällt.
Zur Bestätigung der Diagnose sollten die positiven Tests 12 Wochen nach dem ersten Test wiederholt werden, um auffällige Ergebnisse zu bestätigen.
Behandlung des Antiphospholipid-Syndroms
Antikoagulation
Bei Patienten mit thrombotischem APS ist eine unbefristete Behandlung mit Warfarin der Standardansatz (1). Bei DOACs wurde eine höhere Rate an rezidivierenden Thromboembolien festgestellt, weshalb diese Medikamente nicht zur Behandlung von thrombotischem APS eingesetzt werden sollten.
Unfraktioniertes Heparin oder niedermolekulares Heparin plus niedrig dosiertes Aspirin wird während der Schwangerschaft eingesetzt, um wiederholte Schwangerschaftsverluste bei Frauen mit APS zu verhindern. Nach der Entbindung wird unfraktioniertes Heparin oder niedermolekulares Heparin für 6 Wochen zur Thromboseprophylaxe weitergegeben.
Literatur zur Therapie
1. Garcia D, Erkan D. Diagnosis and Management of the Antiphospholipid Syndrome. N Engl J Med. 2018;378(21):2010-2021. doi:10.1056/NEJMra1705454