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Myelodysplastisches Syndrom

Von

Jerry L. Spivak

, MD, Center for the Chronic Myeloproliferative Disorders, Johns Hopkins University School of Medicine

Inhalt zuletzt geändert Feb 2017
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Quellen zum Thema

Unter dem myelodysplastischen Syndromen (MDS) wird eine Gruppe von Krankheiten zusammengefasst, die durch periphere Zytopenie, dysplastische hämatopoetische Vorläuferzellen, hyperzelluläres Knochenmark und ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer akuten myeloischen Leukämie (AML) charakterisiert sind. Die klinischen Symptome richten sich nach der am meisten betroffenen Zelllinie und können Müdigkeit, Schwäche, Blässe (als Folge der Anämie), erhöhte Infektionsneigung und Fieber (als Folge der Neutropenie) sowie Neigung zu Blutungen und Hämatomen (als Folge der Thrombozytopenie) umfassen. Die Diagnose wird anhand von Blutbild, peripheren Ausstrichen und Knochenmarkaspirat/-biopsie gestellt. Zur Behandlung kann Azacytidin eingesetzt werden. Beim Übergang in eine AML sollte die Behandlung gemäß den üblichen AML-Protokollen erfolgen.

Pathophysiologie

MDS ist eine Gruppe von klonalen hämatopoetischen Stammzell-Erkrankungen, die durch die Anwesenheit von bestimmten Mutationen hämatopoetischer Stammzellen, am häufigsten in Genen, die am RNA-Spleißen beteiligt sind, vereinheitlicht sind. Myelodysplastische Syndrome zeichnen sich durch eine ineffektive und dysplastische Hämatopoese aus und umfassen Folgendes:

  • Refraktäre Anämie

  • Sideroblastäre Anämie

  • Philadelphia-Chromosom–negative chronische myeloische Leukämie

  • Chronische myelomonozytäre Leukämie

  • Chronische neutrophile Leukämie

ihre Ätiologie ist oft unbekannt. Das Risiko steigt mit zunehmendem Alter durch den Erwerb von somatischen Mutationen, die die klonale Expansion und Dominanz einer bestimmten hämatopoetischen Stammzelle fördern können, und möglicherweise durch die Exposition gegenüber Umweltgifte wie Benzol, Strahlung und Chemotherapeutika (besonders lange oder intensive Therapien und solche mit Alkylierungsmitteln und/oder Epipodophyllotoxinen). Chromosomenanomalien (z. B. Deletionen, Duplikationen, strukturelle Anomalien) sind oft vorhanden.

Das Knochenmark kann hypozellulär oder hyperzellulär sein. Die ineffektive Hämatopoese verursacht Anämie (am häufigsten), Neutropenie, Thrombozytopenie oder eine Kombination von diesen, sogar bis zu dem Punkt der Markaplasie. Patienten mit signifikanter Anämie können eine Eisenüberladung durch Transfusionen und/oder eine erhöhte Eisenabsorption aus dem Darm entwickeln.

Aufgrund der gestörten Zellproduktion zeigen sich im Knochenmark und im peripheren Blut morphologische Veränderungen der Zellen. Im Falle einer extramedullären Blutbildung kann es zu einer Hepato- oder Splenomegalie kommen. Myelofibrose kann sich im Verlauf der MDS entwickeln. Die Klassifikation richtet sich nach den Befunden im Blut und Knochenmark (siehe Tabelle: Myelodysplastisches Syndrom: Knochenmarkbefunde und Überlebenszeiten) und auch nach Karyotyp und Mutation. Der MDS-Klon ist instabil und neigt zum Übergang in eine akute myeloische Leukämie.

Tabelle
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Myelodysplastisches Syndrom: Knochenmarkbefunde und Überlebenszeiten

Klassifikation

Kriterien

Medianes Überleben (Jahre)

Refraktäre Anämie

Anämie mit Retikulozytopenie

Normo- oder hyperzelluläres Knochenmark mit Hyperplasie der Erythropoese und Dyserythropoese

Blasten 5% der NMC

5

Refraktäre Anämie mit Sideroblasten

Befunde wie bei refraktärer Anämie, jedoch mit Ringsideroblasten > 15% der NMC

5

Refraktäre Anämie mit Blastenexzess

Zytopenie in 2 Zelllinien mit morphologischen Veränderungen der Blutzellen

Hyperzelluläres Knochenmark mit Dyserythropoese und Dysgranulopoese

Blasten 5–20% der NMC

1,5

Chronische myelomonozytäre Leukämie

Befunde wie bei refraktärer Anämie mit Blastenexzess und absoluter Monozytose im Blut

Signifikante Vermehrung von Monozytenvorläuferzellen im Knochenmark

1,5

Refraktäre Anämie mit Blastenexzess in Transformation (Anmerkung der Redaktion: Bitte die weiterentwickelte und allgemein übliche Klassifikation nach WHO beachten!)

Befunde wie bei refraktärer Anämie mit Blastenexzess und mit 1 der folgenden Kriterien:

  • 5% Blasten im Blut

  • 20–30% Blasten im Knochenmark

  • Auer-Stäbchen in den Granulozytenvorläuferzellen

0,5

NMC = kernhaltige Knochenmarkzellen.

Symptome und Beschwerden

Die Symptome sind Ausdruck der am schwersten betroffenen Zelllinie und können Blässe, Schwäche, Müdigkeit (Anämie), Fieber und Infektionen (Neutropenie) sowie Neigung zu Hämatomen, petechialen Blutungen, Nasenbluten oder Schleimhautblutungen (Thrombozytopenie) umfassen. Häufig treten eine Spleno- und Hepatomegalie auf.

Bestehende Symptome können aber auch anderen Begleiterkrankungen zuzuordnen sein. Beispielsweise kann es bei älteren Patienten mit vorbestehender kardiovaskulärer Erkrankung und Anämie durch das MDS zu einer Zunahme der pektanginösen Beschwerden und zu Herzinsuffizienz kommen.

Diagnose

  • Blutbild

  • Peripherer Blutausstrich

  • Knochenmarkuntersuchung

Der Verdacht auf ein MDS ergibt sich, insbesondere bei älteren Patienten, beim Vorliegen von refraktärer Anämie, Leukopenie oder Thrombozytopenie. Zytopenien nach Autoimmunerkrankungen, Vitaminmangel, idiopathische aplastische Anämie, paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie oder Arzneimittelwirkungen müssen ausgeschlossen werden. Die Diagnose wird durch das Auffinden von morphologischen Anomalien des peripheren Blutes und des Knochenmarks in 10 bis 20% der Zellen einer bestimmten Linie nahegelegt, wird aber durch das Zeigen spezifischer zytogenetischer Anomalien und somatischer Mutationen festgestellt.

Anämie ist das häufigste Merkmal, das meist mit Makrozytose und Anisozytose verbunden ist. Meist liegt eine makrozytäre Anämie mit Anisozytose vor, die durch den automatischen Zellzähler als erhöhtes MCV und Verbreiterung der Erythrozytenverteilung angezeigt wird.

Häufig tritt eine Thrombozytopenie unterschiedlicher Ausprägung auf. Im peripheren Blutausstrich variieren die Thrombozyten hinsichtlich ihrer Größe; einige erscheinen hypogranulär.

Die Gesamtleukozytenzahl kann normal, erhöht oder vermindert sein. Die zytoplasmatische Granulation der Neutrophilen ist abnorm und mit einer Anisozytose sowie variablen Anzahl von Granula verbunden. Ebenso können abnorm granulierte Eosinophile oder Pseudo-Pelger-Huët-Kernanomalien (hyposegmentierte Neutrophile) gefunden werden.

Die Monozytose (> 1000/µL) ist für die Unterform der chronisch myelomonozytären Leukämie charakteristisch. Unreife myeloische Zellen können bei weniger gut differenzierten Subtypen auftreten. Zytogenetische Untersuchungen zeigen meist pathologische Befunde. Häufig liegen eine oder mehrere klonale zytogenetische Anomalien vor, oft unter Beteiligung der Chromosomen 5 oder 7. Das 5q-Syndrom ist eine einzigartige Form von MDS, die hauptsächlich bei Frauen auftritt, bei denen typischerweise eine makrozytäre Anämie und Thrombozytose vorliegt. Diese Form reagiert sehr gut auf Lenalidomid.

Prognose

Die Prognose hängt in hohem Maße von der Klassifikation und den vorliegenden Begleiterkrankungen ab. Patienten mit 5q-Syndrom, refraktärer Anämie oder refraktärer Anämie mit Ringsideroblasten haben ein geringeres Risiko für eine Progredienz in eine aggressive Form und sterben eventuell an anderen Ursachen.

Therapie

  • Milderung der Symptome

  • Supportive Behandlung

  • Möglicherweise Stammzelltransplantation

Azacytidin verbessert die Symptome, reduziert die Rate der Transformationen in eine Leukämie und die Transfusionsbedürftigkeit sowie das Überleben. Andere Therapiestrategien sind rein supportiv und umfassen Erythrozyten- und Thrombozytentransfusionen sowie Antibiotika bei bakteriellen Infektionen. Das demethylierende Desoxyazacytidin (Decitabin) ist gelegentlich wirksam, auch bei Patienten, die nicht auf Azacitidin ansprechen.

Medikamente, die hämatopoetische Unterstützung bieten, können Zytopenien bei einigen Patienten verbessern, haben aber das Überleben nicht erhöht:

  • Anämie: Erythropoietin, entweder allein oder mit Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (nur wirksam, wenn der Serum-Erythropoietin-Spiegel < 5 mU/ml ist,

  • Granulozytopenie (schwer, symptomatisch): Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor

  • Thrombozytopenie (schwer): Ein Thrombopoietin-Mimetikum

Thrombopoietin kann auch die Knochenmarkfunktion im Allgemeinen verbessern.

Eine Kombinationstherapie mit Azacitidin oder Decitabin plus einem Immunmodulator wie Lenalidomid wird derzeit untersucht. Lenalidomid alleine ist besonders nützlich bei Patienten mit dem 5q-Syndrom und scheint auch bei 25% der anämischen MDS-Patienten, die nicht das 5q-Syndrom aufweisen, wirksam zu sein. Bei Patienten mit hypoplastischem MDS war Cyclosporin mit oder ohne Antithymozytenglobulin erfolgreich.

Die allogene Stammzelltransplantation ist bei jungen Patienten die Therapie der Wahl. Derzeit werden nicht-myeloablative allogene Transplantationsregime für Patienten > 50 Jahren untersucht. Das Ansprechen des MDS auf eine Chemotherapie (normalerweise ähnliche Regime, wie sie bei AML eingesetzt werden) ist unter Berücksichtigung von Alter und Karyotyp mit dem der AML vergleichbar.

Wichtige Punkte

  • Das myelodysplastische Syndrom ist eine Störung der hämatopoetischen Zellproduktion mit klonaler Proliferation einer abnormen hämatopoetischen Stammzelle.

  • Patienten leiden für gewöhnlich an einem Mangel an roten Blutkörperchen (kommt am häufigsten vor), an weißen Blutkörperchen und/oder an Thrombozyten.

  • Die Transformation in eine akute myeloische Leukämie kommt häufig vor.

  • Azacitidin kann die Symptome verbessern und die Rate der Transformationen in eine akute Leukämie reduzieren.

  • Bei jungen Patienten ist die Stammzelltransplantation die Therapie der Wahl.

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