Ovarielle Funktionsstörung

Gewöhnlich wird die chronische Anovulation, die nicht durch eine Hyperprolaktinämie verursacht ist, primär mit dem Antiöstrogen Clomifencitrat behandelt.

Clomifen ist am wirksamsten, wenn die Ursache ein polyzystisches Ovarialsyndrom ist. Zwischen dem 3. und 5. Tag nach Einsetzen der Blutung wird Clomifen 50 mg p.o. 1-mal/Tag begonnen; die Blutung kann spontan eingesetzt haben oder induziert worden sein (z. B. durch Rückgang von Progesteron). Clomifen wird 5 Tage fortgesetzt. Die Ovulation tritt dann meistens 5–10 Tage (im Mittel 7 Tage) nach der letzten Clomifendosis ein. Wenn es zur Ovulation kommt, folgt eine Blutung innerhalb von 35 Tagen nach der induzieren Periodenblutung.

Wenn die Menstruation ausbleibt, wird ein Schwangerschaftstest durchgeführt. Wenn die Frau nicht schwanger wird, wird der Behandlungszyklus wiederholt. Je nachdem, wie viel für eine Ovulationsinduktion benötigt wird, kann die tägliche Dosis bei jedem Zyklus um bis zu 50 mg auf bis zu maximal 200 mg/Dosis erhöht werden. Nach Erfordernis wird die Behandlung über bis zu 4 ovulatorische Zyklen fortgeführt. Die meisten Frauen, die schwanger werden, werden spätestens im vierten Zyklus schwanger, in dem der Eisprung stattfindet. Bei 75–80% der mit Clomifen behandelten Frauen kommt es zu einem Eisprung, aber die Schwangerschaftsrate beträgt höchstens 40–50%.

Zu den unerwünschten Nebenwirkungen von Clomifen gehören vasomotorisches Erröten (10%), Blähungen (6%), Spannungsgefühl in der Brust (2%), Übelkeit (3%), Sehstörungen (1–2%) und Kopfschmerzen (1–2%). Eine Mehrlingsschwangerschaft (in erster Linie Zwillinge) tritt in ca. 5% und ein ovarielles Überstimulationssyndrom in ≤ 1% der Fälle auf. Ovarialzysten sind häufig. Ein früher angenommener Zusammenhang zwischen der Anwendung von > 12 Clomifenzyklen und dem Auftreten eines Ovarialkarzinoms hat sich nicht bestätigt.

Clomifen sollte nicht an Frauen vergeben werden, die schwanger sind, weil theoretisch kann es Genitalgeburtsfehler verursachen.

Letrozol ist ein Aromatasehemmer, der anstelle von Clomifen verwendet werden kann. Letrozol hat eine viel kürzere Halbwertszeit im Plasma als Clomifen. Es gibt Hinweise darauf, dass bei adipösen Frauen mit Polyzystisches Ovarialsyndrom Letrozol (ein Aromatasehemmer) den Eisprung eher auslöst als Clomifen (1). Die Daten deuten darauf hin, dass dieser Effekt auch bei dünnen Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom (PCOS) auftreten kann. Es gibt keine Hinweise darauf, dass Letrozol bei anderen Ursachen der Anovulation als dem Polyzystisches Ovarialsyndrom wirksamer ist als Clomifen.

Letrozol wird wie Clomifen zwischen dem 3. und 5. Tag nach Beginn der Menstruationsblutung eingesetzt. Zunächst werden Frauen 2,5 mg p.o. einmal/Tag für 5 Tage. Wenn die Ovulation nicht eintritt, kann die Dosis von 2,5 mg pro Zyklus bis zu einem Maximum von 7,5 mg/Dosis erhöht werden.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Letrozol sind Müdigkeit und Schwindel.

Letrozol sollte nicht an Frauen vergeben werden, die schwanger sind, weil es theoretisch einen Genitalgeburtsfehler verursachen kann.

Für Frauen mit Polyzystisches Ovarialsyndrom kann Metformin (750–1000 mg p.o. 2-mal/Tag) eine sinnvolle Ergänzung zur Ovulationsauslösung sein, vor allem bei der häufig bei PCOS-Patientinnen vorkommenden Insulinresistenz. Allerdings ist Clomifen allein wirksamer als Metformin allein und genauso wirksam wie Metformin und Clomifen zusammen (2). Metformin ist keine First-Line-Therapie bei Frauen, die Polyzystisches Ovarialsyndrom haben und schwanger werden wollen.

Metformin kann bei Frauen mit einem Body-Mass-Index > 35 kg/m2 hilfreich sein und sollte bei Frauen mit PCOS und Glukoseintoleranz in Betracht gezogen werden.

Bei allen Frauen mit Ovulationsstörungen, die nicht auf Clomifen (oder Letrozol, falls verwendet) ansprechen, können menschliche Gonadotropine (d. h. Präparate, die gereinigtes oder rekombinantes follikelstimulierendes Hormon [FSH] und variable Mengen luteinisierendes Hormon [LH] enthalten) verwendet werden. Es sind mehrere i.m. und subkutan zu verabreichende Präparate mit vergleichbarem Wirksamkeitsprofil im Handel; typischerweise enthalten sie 75 I.E. FSH-Aktivität mit oder ohne LH-Aktivität. Sie werden normalerweise 1-mal/Tag gegeben, beginnend am 3.–5. Tag einer induzierten oder spontanen Blutung. Im Idealfall stimulieren sie die Ausreifung von 1–3 Follikeln, die innerhalb von 7–14 Tagen sonographisch dokumentiert werden.

Nach der Follikelreifung wird die Ovulation typischerweise mit humanem Choriongonadotropin (hCG) 5000–10.000 I.E. i.m. ausgelöst. Die Kriterien zur Verwendung von hCG variieren, aber üblicherweise sollte wenigstens 1 Follikel > 16 mm im Durchmesser betragen. Alternativ kann ein Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) -Agonist verwendet werden, um den Eisprung auszulösen, insbesondere bei Frauen mit einem hohen Risiko für ein ovarielles Hyperstimulationssyndrom.

Obwohl das Risiko für ein ovarielles Hyperstimulationssyndrom bei Frauen mit hohem Risiko niedriger ist, wenn ein GnRH-Agonist zur Ovulationsauslösung verwendet wird, ist es sicherer, keinen Eisprung auszulösen, wenn Frauen ein hohes Risiko für ein ovarielles Hyperstimulationssyndrom oder eine multifetale Schwangerschaft haben. Risikofaktoren für diese Probleme sind

• Vorhandensein von > 3 Follikel > 16 mm Durchmesser

• Präovulatorische Serum-Estradiolspiegel > 1500 pg/ml oder auch > 1000 pg/ml bei Frauen mit mehreren kleinen Ovarialfollikeln.

Bei korrekter Anwendung exogener Gonadotropine kommt es bei > 95% der behandelten Frauen zu einem Eisprung, aber die Schwangerschaftrate beträgt nur 50–75%.

Nach einer Behandlung mit Gonadotropinen sind 10–30% der erfolgreichen Schwangerschaften Mehrlingsschwangerschaften.

Ein ovarielles Überstimulationssyndrom tritt in 10–20% der Fälle auf; die Ovarien können dabei massiv vergrößert sein und durch den Übertritt des intravasalen Flüssigkeitsvolumens in den Peritonealraum können sich ein lebensbedrohlicher Aszites und eine Hypovolämie entwickeln. (See also the American Society for Reproductive Medicine guideline Prevention and treatment of moderate and severe ovarian hyperstimulation syndrome: A guideline.)

Zugrunde liegende Erkrankungen (z. B. Hyperprolaktinämie) müssen behandelt werden.

Wenn die Ursache eine funktionale hypothalamische Amenorrhoe ist, kann Gonadorelinacetat, ein synthetischer GnRH-Agonist, der als pulsierende IV-Infusion verabreicht wird, den Eisprung auslösen. Am effektivsten sind Bolusdosen von 2,5–5,0 mcg (Pulsdosis) regelmäßig alle 60–90 Minuten. Unter Gonadorelinacetat ist eine Mehrlingsschwangerschaft eher unwahrscheinlich.

Da Gonadorelin nicht mehr in den USA verfügbar ist, ist Clomifencitrat das bevorzugte Arzneimittel zur Behandlung von funktioneller hypothalamischer Amenorrhö, gefolgt von exogenen Gonadotropinen, wenn eine Ovulationsauslösung mit Clomiphen erfolglos ist.

1. 1. Legro RS, Brzyski RG, Diamond MP, et al: Letrozole versus clomiphene for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 371:119-129, 2014.

2. 2. Legro RS, Barnhart HX, Schlaff WD, et al: Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 356 (6):551–566, 2007. doi: 10.1056/NEJMoa063971