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Reproduktive Endokrinologie der Frau

Von

Jennifer Knudtson

, MD, University of Texas Health Science Center at San Antonio;


Jessica E. McLaughlin

, MD, Medical University of South Carolina

Inhalt zuletzt geändert Aug 2016
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Quellen zum Thema

Die hormonelle Interaktion zwischen Hypothalamus, Hypophysenvorderlappen und Ovarien steuert das reproduktive System der Frau.

Der Hypothalamus sondert ein kleines Peptid ab, das Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH, auch als Luteinisierendes-Hormon-Releasing-Hormon bekannt).

GnRH steuert die Freisetzung der Gonadotropine luteinisierendes Hormon (LH) und Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) aus spezialisierten (gonadotropen) Zellen im Hypophysenvorderlappen ( Die Achse ZNS-Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Zielorgan.). Diese Hormone werden in kurzen Stößen (Pulsen) alle 1–4 Stunden ausgeschüttet. LH und FSH fördern die Ovulation und stimulieren die Freisetzung der Geschlechtshormone Estradiol (ein Östrogen) und Progesteron durch die Ovarien.

Östrogene und Progesteron im zirkulierenden Blut sind fast ausschließlich an Plasmaproteine gebunden. Offenbar sind nur die freien Östrogene und das Progesteron biologisch aktiv. Sie stimulieren die Zielorgane des reproduktiven Systems (z. B. Brustdrüsen, Uterus, Vagina). Meistens wirken sie hemmend, unter gewissen Umständen (z. B. um den Zeitpunkt der Ovulation) können sie jedoch die Freisetzung von Gonadotropinen auslösen.

Die Achse ZNS-Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Zielorgan.

Ovarielle Hormone wirken direkt und indirekt auf andere Gewebe (z. B. Knochen, Haut, Muskeln).

FSH = follikelstimulierendes Hormon, GnRH = Gonadotropin-releasing-Hormon, LH = lutenisierendes Hormon.

Die Achse ZNS-Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Zielorgan.

Pubertät

Als Pubertät wird die Abfolge von Ereignissen bezeichnet, während der ein Kind die körperlichen Merkmale eines Erwachsenen und die Fähigkeit zur Reproduktion entwickelt. Die LH- und FSH-Konzentrationen im zirkulierenden Blut sind bei der Geburt erhöht, fallen dann innerhalb von wenigen Monaten auf ein niedriges Niveau und verbleiben dort bis zur Pubertät. Bis dahin finden nur wenige qualitative Veränderungen in den reproduktiven Zielorganen statt.

Alter bei Beginn der Pubertät

Verschiedene Faktoren beeinflussen den Beginn der Pubertät und die Dauer der Entwicklungstufen. Im Laufe der vergangenen 150 Jahre ist das Menarchealter stetig zurückgegangen, vorwiegend wegen verbesserter Gesundheit und Ernährung; mittlerweile hat sich diese Tendenz stabilisiert.

Oft setzt die Pubertät bei mäßig übergewichtigen Mädchen früher und bei stark untergewichtigen und unterernährten Mädchen später als durchschnittlich ein (1). Solche Beobachtungen lassen vermuten, dass ein kritisches Körpergewicht oder Körperfettgehalt für die Pubertät erforderlich ist.

Weitere Faktoren können den Beginn der Pubertät und die Dauer der Entwicklungsphasen beeinflussen. Zum Beispiel gibt es Hinweise, dass eine intrauterine Wachstumsverzögerung, insbesondere wenn sie mit postnataler Überernährung kombiniert ist, einen früheren Beginn und eine schnellere Entwicklung der Pubertät zur Folge haben kann.

Die Pubertät beginnt früher bei Mädchen, deren Mütter frühreif waren, und (aus unbekannten Gründen) bei Mädchen, die in Städten wohnen oder blind sind.

Auch hängt der Beginn der Pubertät von der ethnischen Zugehörigkeit ab (z. B. setzt sie tendenziell früher bei Dunkelhäutigen und Lateinamerikanern als bei Asiaten und nichthispanischen Hellhäutigen ein [2]).

Körperliche Veränderungen der Pubertät

Die körperlichen Veränderungen der Pubertät stellen sich im Laufe der Adoleszenz ein ( Pubertät – Entwicklung der weiblichen Geschlechtsmerkmale.).

Das Knospen der Brüste ( Schematische Darstellung der Reifung der menschlichen Brust (Stadien I–V nach Tanner) [3])) und der Beginn des Wachstumsschubs sind gewöhnlich die ersten sichtbaren Veränderungen.

Danach erscheint die Pubes- und Achselbehaarung ( Schematische Darstellung der Stadien I–V nach Tanner für die Entwicklung der Schambehaarung bei Mädchen.), und der Wachstumsschub erreicht seinen Höhepunkt.

Die Menarche (die erste Menstruationsblutung) findet ca. 2–3 Jahre nach dem Brustknospen statt. Die Menstruationszyklen nach der Menarche sind meist unregelmäßig, und es kann bis zu 5 Jahre dauern, bis sich eine Regelmäßigkeit einstellt. Die Wachstumsrate verlangsamt sich nach der Menarche stark. Das körperliche Erscheinungsbild verändert sich; das Becken und die Hüfte werden breiter. Das Körperfett nimmt zu, insbesondere an Hüften und Oberschenkeln.

Die Mechanismen, die die Pubertät auslösen

Die Mechanismen, die die Pubertät auslösen, sind noch unklar.

Zu den zentralen Einflüssen, die die Freisetzung von GnRH regulieren, gehören Neurotransmitter und Peptide (z. B. Gamma-Aminobuttersäure [GABA], Kisspeptin). Möglicherweise hemmen diese Faktoren die GnRH-Freisetzung während der Kindheit, setzen sie dann in Gang, um die Pubertät im frühen Adoleszentenalter zu induzieren. In der Frühpubertät wird die Freisetzung des hypothalamischen GnRH gegenüber der Hemmung durch Östrogene und Progesteron weniger empfindlich. Die daraus resultierende Zunahme der GnRH-Sekretion fördert die Ausschüttung von LH und FSH, die wiederum die Produktion von Geschlechtshormonen, vorwiegend Östrogenen, stimuliert. Östrogene stimulieren die Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale.

Das Wachstum der Pubes- und Achselbehaarung kann durch die adrenalen Androgene Dehydroepiandrosteron (DHEA) und DHEA-Sulfat angeregt werden; die Produktion solcher Androgene nimmt schon einige Jahre vor der Pubertät zu; dieser Vorgang wird als Adrenarche bezeichnet.

Pubertät – Entwicklung der weiblichen Geschlechtsmerkmale.

Die Balken bezeichnen die Normalverteilungen.

Pubertät – Entwicklung der weiblichen Geschlechtsmerkmale.

Schematische Darstellung der Reifung der menschlichen Brust (Stadien I–V nach Tanner)

Aus Marshall WA, Tanner JM: Variations in patterns of pubertal changes in girls. Archives of Disease in Childhood 44:291–303, 1969; genehmigter Abdruck.

Schematische Darstellung der Reifung der menschlichen Brust (Stadien I–V nach Tanner)

Schematische Darstellung der Stadien I–V nach Tanner für die Entwicklung der Schambehaarung bei Mädchen.

Aus Marshall WA, Tanner JM: Variations in patterns of pubertal changes in girls. Archives of Disease in Childhood 44:291–303, 1969; genehmigter Abdruck.

Schematische Darstellung der Stadien I–V nach Tanner für die Entwicklung der Schambehaarung bei Mädchen.

Hinweise zur Pubertät

  • 1. Rosenfield RL, Lipton RB, Drum ML: Thelarche, pubarche, and menarche attainment in children with normal and elevated body mass index. Pediatrics 123(1):84-8, 2009. doi: 10.1542/peds.2008-0146.

  • 2. Herman-Giddens ME, Slora EJ, Wasserman RC, et al: Secondary sexual characteristics and menses in young girls seen in office practice: A study from the Pediatric Research in Office Settings network. Pediatrics 99:505–512, 1997.

  • 3. Marshall WA, Tanner JMMarshall WA, Tanner JM: Variations in patterns of pubertal changes in girls. Arch Dis Child 44:291–303, 1969.

Entwicklung der Follikel im Ovar

Ein Mädchen wird mit einer begrenzten Anzahl von Eizellvorläufern (Keimzellen) geboren. Die Keimzellen beginnen als Primordial-Oogonien, die sich bis in den 4. Gestationsmonat rege durch Mitose teilen. Während des 3. Gestationsmonats setzt bei einigen Oogonien eine meiotische Teilung ein, wodurch die Chromosomenanzahl um die Hälfte reduziert wird.

Bis zum 7. Monat entwickelt sich um alle lebensfähigen Keimzellen eine Hülle aus Granulosazellen, wodurch ein Primordialfollikel entsteht, und sie verharren in der Prophase der Meiose; diese Zellen sind die primären Oozyten. Nach dem 4. Gestationsmonat gehen viele Oogonien (und später auch Oozyten) spontan zugrunde; dieser Vorgang wird als Atresie bezeichnet. Schließlich beträgt der Verlust 99,9%. Bei älteren Müttern könnte der lange Zeitraum, während dessen die überlebenden Oozyten in der meiotischen Prophase verharren, die ansteigende Inzidenz genetisch abnormer Schwangerschaften erklären.

FSH induziert das Follikelwachstum in den Ovarien. Bei jedem Monatszyklus werden 3–30 Follikel für ein akzeleriertes Wachstum rekrutiert. Meistens kommt es in jedem Zyklus zur Ovulation eines einzigen Follikels. Dieser sog. dominante Follikel setzt seine Oozyte bei der Ovulation frei und fördert die Atresie der anderen rekrutierten Follikel.

Menstruationszyklus

Unter Menstruation versteht man den wiederkehrenden Ausfluss von Blut und abgeschilfertem Endometrium (zusammen als Menses oder Monatsblutung bezeichnet) durch die Vagina. Sie ist Folge der schnellen Abnahme des in den Ovarien gebildeten Progesterons und Östrogens, die jeden Zyklus, außer während der Schwangerschaft, begleitet. Die Menses finden, wenn keine Schwangerschaft vorliegt, während des ganzen fortpflanzungsfähigen Lebensabschnitts der Frau statt.

Als Menopause bezeichnet man das endgültige Aufhören der Menses.

Die Menses dauern durchschnittlich 5 (± 2) Tage. Der Blutverlust beträgt durchschnittlich 30 ml pro Zyklus (Normbereich 13–80 ml); meistens ist er am 2. Tag am stärksten. Eine Binde oder ein Tampon kann 5–15 ml Flüssigkeit aufnehmen. Menstruationsblut gerinnt meistens nicht (es sei denn, die Blutung ist sehr stark), wahrscheinlich, weil Fibrinolysin und andere Faktoren die Gerinnung hemmen.

Die mediane Länge des Menstruationszyklus beträgt 28 Tage (Normbereich ca. 25–36 Tage). Die Variation erreicht ein Maximum mit den längsten Intervallen in den Jahren unmittelbar nach der Menarche und vor der Menopause, wenn die Ovulation weniger regelmäßig stattfindet. Der Menstruationszyklus beginnt und endet mit dem ersten Tag der Blutung (Tag 1).

Auf Basis des ovariellen Status lässt er sich in Phasen unterteilen. Die Ovar verläuft über die folgenden Phasen:

Auch das Endometrium durchläuft Phasen.

Follikelphase

Die Dauer dieser Phase variiert stärker als die der anderen Phasen.

in der frühen Follikelphase(erste Hälfte der follikulären Phase), ist das primäre Ereignis

  • Das Wachstum der rekrutierten Follikel

Zu diesem Zeitpunkt enthalten die gonadotropen Zellen des Hypophysenvorderlappens sehr wenig LH und FSH, und die Produktion von Östrogenen und Progesteron ist gering. Dies führt zu einem leichten Anstieg der FSH-Freisetzung, wodurch das Wachstum der rekrutierten Follikel stimuliert wird. Auch die LH-Konzentrationen im Blut steigen, angefangen 1–2 Tage nach dem Anstieg des FSH, langsam an. In den rekrutierten Follikeln nimmt die Produktion von Estradiol bald zu; Estradiol stimuliert die Synthese von LH und FSH, hemmt jedoch ihre Freisetzung.

Während der lspäten Hälfte der Follikelphase (2. Hälfte der Follikelphase) reift der zur Ovulation bestimmte Follikel heran und wird von Granulosazellen umgeben, die Hormone abgeben. Das Antrum schwillt mit Follikelflüssigkeit an und erreicht vor der Ovulation eine Größe von 18–20 mm. Die FSH-Konzentrationen fallen, die LH-Spiegel sind dagegen weniger betroffen. FSH- und LH-Spiegel klaffen auseinander, z. T. weil Estradiol die Freisetzung von FSH stärker hemmt als die von LH. Außerdem produzieren Follikel, die in der Entwicklung begriffen sind, das Hormon Inhibin, welches die Freisetzung von FSH, nicht jedoch die von LH hemmt. Möglicherweise spielen andere Faktoren wie die unterschiedlichen Halbwertszeiten (20–30 Minuten für LH; 2–3 Stunden für FSH) sowie unbekannte Faktoren dabei eine Rolle. Die Östrogenspiegel, insbesondere von Estradiol, steigen exponentiell an.

Ovulationsphase

Es kommt zur Ovulation (Eisprung).

Die Estradiolspiegel gipfeln mit dem Beginn der Ovulationsphase; auch die Progesteronspiegel beginnen anzusteigen.

Gespeichertes LH wird in massiven Mengen freigesetzt (LH-Peak), meistens über einen Zeitraum von 36–48 Stunden, der Anstieg von FSH fällt geringer aus. Der LH-Peak kommt zustande, weil die hohen Estradiolkonzentrationen zu dieser Zeit eine LH-Freisetzung durch die gonadotropen Zellen auslösen (positives Feedback). Unterstützt wird der LH-Peak auch durch GnRH und Progesteron. Während des LH-Peaks fallen die Estradiolkonzentrationen ab, die von Progesteron steigen dagegen weiter an. Der LH-Peak stimuliert Enzyme, die die Auflösung der Follikelwand in Gang setzen und innerhalb von ca. 16 bis 32 Stunden die Freisetzung der inzwischen reifen Eizelle bewirken. Auch der Abschluss der ersten Reifeteilung der Eizelle innerhalb von ca. 36 Stunden wird durch den LH-Peak ausgelöst.

Lutealphase

Der dominante Follikel wandelt sich nach der Freisetzung aus dem Ovar in den Gelbkörper (Corpus luteum) um.

Die Länge der Lutealphase ist mit durchschnittlich 14 Tagen ziemlich konstant; danach geht, sofern keine Schwangerschaft vorliegt, der Gelbkörper zugrunde.

Er gibt vorwiegend Progesteron in zunehmenden Mengen ab; die Höchstmengen betragen 6–8 Tage nach dem Eisprung ca. 25 mg/Tag. Progesteron stimuliert die für die Implantation eines Embryos erforderliche Entwicklung des sekretorischen Endometriums. Da Progesteron thermogen wirkt, steigt die Basaltemperatur für die Dauer der Lutealphase um 0,5 °C an.

Aufgrund der hohen Konzentrationen von Estradiol-, Progesteron - und Inhibinspiegel im Blut während der Lutealphase nehmen die LH- und FSH-Konzentrationen ab. Sofern keine Schwangerschaft eintritt, verringern sich die Estradiol- und Progesteron spiegel am Ende dieser Phase, und das Corpus luteum degeneriert zum Corpus albicans.

Falls eine Implantation stattfindet, geht der Gelbkörper nicht zugrunde, sondern bleibt funktionell während der Frühschwangerschaft erhalten, unterstützt durch das humane Choriongonadotropin, das von dem sich entwickelnden Embryo produziert wird.

Vereinfachte Darstellung der zyklischen Veränderungen von Hypophysengonadotropinen, Estradiol (E2), Progesteron (P) und Endometrium während eines normalen Menstrualzyklus.

Tage der Menstrualblutung sind durch M gekennzeichnet.

FSH = Follikel-stimulierendes Hormon, LH = luteinisierendes Hormon. (In Anlehnung an Rebar RW: Normal physiology of the reproductive system. In: Endocrinology and Metabolism Continuing Education Program, American Association of Clinical Chemistry, November 1982. Copyright 1982 by the American Association for Clinical Chemistry; genehmigter Abdruck.)

Vereinfachte Darstellung der zyklischen Veränderungen von Hypophysengonadotropinen, Estradiol (E2), Progesteron (P) und Endometrium während eines normalen Menstrualzyklus.

Zyklische Veränderungen in anderen reproduktiven Organen

Endometrium

Das Endometrium besteht aus Drüsen- und Stromagewebe und baut sich aus 3 Schichten auf, einer Basalschicht (Zona basalis), einer Zwischenschicht (Zona spongiosa) und einer Lage kompakter Epithelzellen, die die Uterushöhle auskleiden (Zona compacta). Zusammen bilden die Spongiosa und die epithelialen Schichten die Funktionalis, eine vorübergehende Schicht, die während der Menses abgeschilfert wird.

Während des Menstruationszyklus durchläuft das Endometrium seine eigene Phasen:

  • menstruell

  • Proliferativ

  • Sekretorisch

Nach der Menstruation ist das Endometrium in der Regel dünn und aus einem dichten Stroma mit engen, geraden, mit niedrigem Zylinderepithel ausgekleideten Drüsen aufgebaut. Mit dem Anstieg der Estradiolkonzentrationen wird das Endometrium von der intakten Basalschicht aus auf ihre maximale Dicke in der späten ovarialen Follikelphase (proliferative Phase des endometrialen Zyklus) regeneriert. Die Mukosa wird höher, und die Drüsen werden länger und spiralig gewunden.

Die Ovulation findet zu Beginn der sekretorischen Phase des endometrialen Zyklus statt. In der ovarialen Lutealphase bewirkt eine Stimulierung durch Progesteron eine Dilatation der Drüsen im Endometrium, die sich mit Glykogen anfüllen und sekretorisch aktiv werden, während die Gefäßdichte des Stromas zunimmt. Mit der Abnahme der Estradiol- und Progesteron spiegel in der späten Luteal-/sekretorischen Phase wird das Stroma ödematös, und das Endometrium und seine Blutgefäße werden nekrotisch; dies führt zur Menstruationsblutung (Menstruationsphase im endometrialen Zyklus). Die fibrinolytische Aktivität des Endometriums vermindert Blutgerinnsel im Menstruationsblut.

Da die histologischen Veränderungen in jeder Phase des Menstruationszyklus charakteristisch sind, kann man die jeweilige Zyklusphase oder Gewebereaktion auf Sexualhormone durch Endometriumbiopsie akkurat bestimmen.

Zervix

Die Zervix dient als Barriere, die den Zugang in die Uterushöhle begrenzt.

Während der Follikelphase nehmen die Gefäßdichte und der Flüssigkeitsgehalt des Zervixgewebes sowie die Menge, Spinnbarkeit und Salzkonzentration (Natriumchlorid oder Kaliumchlorid) der Zervikalschleimhaut aufgrund ansteigender Estradiolspiegel zu. Zum Zeitpunkt der Ovulation öffnet sich der äußere Muttermund geringfügig und füllt sich mit Schleim.

In der Lutealphase bewirken ansteigende Progesteron spiegel, dass sich der Zervikalschleim verdickt und die Spinnbarkeit abnimmt; die günstigen Eigenschaften für einen Spermientransport nehmen ab.

Die jeweilige Zyklusphase lässt sich mikroskopisch manchmal anhand eines luftgetrockneten Objektträgerausstrichs bestimmen; das sog. Farnkrautphänomen ist ein Zeichen für erhöhte Salzkonzentrationen im Zervikalschleim. Besonders ausgeprägt ist es kurz vor der Ovulation, wenn die Östrogenkonzentrationen sehr hoch sind; in der Lutealphase ist es minimal oder gar nicht nachweisbar. Die Spinnbarkeit, d. h. die Dehnbarkeit (Elastizität) des Schleims, nimmt mit steigendem Östrogenspiegel zu (z. B. kurz vor der Ovulation); diese Veränderung kann dazu verwendet werden, um die periovulatorische (fruchtbare) Phase des Menstruationszyklus zu identifizieren.

Vagina

In der frühen Follikelphase, in der die Estradiolkonzentrationen niedrig sind, erscheint das Vaginalepithel dünn und blass. Später in der Follikelphase, bei zunehmender Estradiolkonzentration, reifen die Plattenepithelzellen und verhornen, was zur Verdickung des Epithels führt.

Während der Lutealphase nimmt die Anzahl der präkornifizierten Intermediärzellen zu; die Anzahl der Leukozyten und die Menge von Zelldetritus steigen mit der Abschilferung reifer Plattenepithelzellen an.

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