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Morbus Paget des Knochens

(Morbus Paget; Osteitis deformans)

Von

Julia F. Charles

, MD, PhD, Harvard Medical School

Inhalt zuletzt geändert Jul 2017
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Quellen zum Thema

Der Morbus Paget des Knochens ist eine chronische Erkrankung des ausgewachsenen Skeletts, bei der der Knochenumsatz in umschriebenen Arealen beschleunigt ist. Die normale Matrix wird durch weicheren und vergrößerten Knochen ersetzt. Die Erkrankung kann asymptomatisch bleiben oder zu allmählich auftretenden Knochenschmerzen oder Deformierungen führen. Die Diagnose wird durch Röntgenaufnahmen gestellt. Die Behandlung schließt symptomatische Maßnahmen und häufig Medikamente ein, gewöhnlich Bisphosphonate.

Circa 1% der erwachsenen US-Bürger (Anm. d. Red.: Die Prävalenz in Westeuropa beträgt 1–2%), die älter als 40 Jahre sind, haben einen Morbus Paget mit einer männlichen Dominanz von 3:2. Die Prävalenz der Erkrankung nimmt mit dem Alter zu. Allerdings scheint die Gesamtprävalenz rückläufig zu sein. Die Erkrankung kommt am häufigsten in Europa (mit Ausnahme Skandinavien), Australien und Neuseeland vor.

Ätiologie

Mehrere genetische Anomalien sind identifiziert worden; viele betreffen den Rezeptor-Aktivator von "nuclear factor kappa-B" (RANK-NFK B), der Impulsgeber für die Entwicklung und Aktivität der Osteoklasten ist. Mutationen des Gens SQSTM1 (Sequestosom-1), die zu einer erhöhten Kappa-B-Aktivität und damit zu einer erhöhten Osteoklastenaktivität führen, sind bei etwa 10% der Patienten mit Paget-Krankheit vorhanden (1). Das Erscheinungsbild des befallenen Knochens im Elektronenmikroskop lässt eine virale Infektion vermuten. Obwohl eine virale Ursache nicht nachgewiesen werden konnte, wird vermutet, dass bei genetisch prädisponierten Patienten ein noch nicht identifiziertes Virus eine abnorme Osteoklastenaktivität auslöst.

Hinweis zur Ätiologie

Pathophysiologie

Es kann jeder Knochen befallen werden. Die am häufigsten betroffenen Knochen sind das Becken, der Oberschenkelknochen und der Schädel. Andere weniger häufig betroffene Knochen sind Tibia, Wirbel, Schlüsselbein und Humerus.

Der Knochenstoffwechsel ist an den betroffenen Stellen erhöht. Paget-Läsionen sind metabolisch aktiv und stark vaskularisiert. Die extrem aktiven Osteoklasten sind häufig groß und enthalten viele Kerne. Die osteoblastische Reparatur ist ebenso überschießend und verursacht grob gewobene, verdickte Lamellen und Trabekel. Diese abnorme Struktur schwächt den Knochen, trotz Knochenvergrößerung und Knochensklerose.

Komplikationen

Die häufigste Komplikation der Paget-Krankheit des Knochens ist

Arthrose tritt bei bis zu 50% der Patienten auf und entwickelt sich in den Gelenken neben dem betroffenen Knochen. Eine pathologische Fraktur ist auch häufig aufgrund von fokalen Bereichen von geschwächten Knochen.

Der zu stark gewachsene Knochen kann Nerven oder andere Strukturen, die die schmalen Foramina passieren, komprimieren. Eine Spinalstenose oder Kompression des Rückenmarks kann auftreten.

Zu den seltenen Komplikationen gehört die Transformation zum Osteosarkom in bis zu 1% der Patienten. Stark vaskularisierte Knochen können während einer orthopädischen Operation übermäßig bluten. Sehr selten entwickelt sich eine Hyperkalzämie bei immobilen Patienten; eine Hyperkalzämie bei ambulanten Patienten deutet jedoch auf die Koexistenz von Hyperparathyreoidismus hin. Es wurde über eine hohe Herzinsuffizienz aufgrund von großen oder zahlreichen Läsionen berichtet.

Symptome und Beschwerden

Die Paget-Krankheit des Knochens ist gewöhnlich asymptomatisch. Wenn Symptome auftreten, entwickeln sie sich schleichend, mit Schmerzen, Steifigkeit, Müdigkeit und Knochendeformation. Knochenschmerzen sind stechend, tief und gelegentlich sehr stark, manchmal nachts stärker ausgeprägt. Der Schmerz kann auch durch eine Nervenkompression oder Arthrose entstehen. Wenn der Schädel beteiligt ist, können Kopfschmerzen und Hörminderung auftreten.

Anzeichen können eine Vergrößerung des Schädels, bitemporal und frontal (Frontalbossing), erweiterte Kopfhautvenen, Nervenschwerhörigkeit in einem oder beiden Ohren oder Schwindel und Kopfschmerzen umfassen. Deformierungen können durch die Verbiegung der langen Knochen oder durch eine sich entwickelnde Arthrose entstehen. Pathologische Frakturen können die Erstmanifestation darstellen. Das Osteosarkom wird oft durch immer stärkere Schmerzen angedeutet.

Diagnose

  • Röntgenaufnahmen

  • Serumspiegel von alkalischer Phosphatase, Kalzium und Phosphat (PO4)

  • Knochenscan, um das Ausmaß und den Ort der Krankheit festzustellen

Folgende Befunde begründen bei Patienten den Verdacht auf Morbus Paget:

  • ungeklärte Knochenschmerzen oder Deformierungen

  • verdächtige Röntgenbefunde

  • ungeklärte Erhöhung der alkalischen Phosphatase im Serum bei Laboruntersuchungen, die aus anderen Gründen erfolgten, insbesondere wenn Gamma-Glutamyl-Transpeptidase (GGT) normal ist

  • Hyperkalzämie, die sich während Bettlägrigkeit entwickelt, vor allem bei älteren Patienten

  • Knochensarkom bei älteren Patienten

Bei Verdacht auf einen Morbus Paget sollten Röntgenbilder angefertigt und im Serum die AP, Kalzium und PO4 untersucht werden. Eine Bestätigung durch Röntgenaufnahmen ist erforderlich, um die Diagnose zu sichern. Folgende Röntgenbefunde sind charakteristisch:

  • erhöhte Knochensklerose

  • eine abnormale Architektur mit groben kortikalen Trabekeln und kortikaler Verdickung

  • Verformung

  • Knochenerweiterung

In der Tibia oder im Femur können laterale Mikrofrakturen gefunden werden.

Ein Technetium-Szintigramm des Knochens sollte zu Beginn der Krankheit erfolgen, um das Ausmaß der knöchernen Beteiligung zu bestimmen.

Charakteristische Laborbefunde umfassen eine erhöhte Serum-AP (erhöhte anabole Aktivität des Knochens), aber meist normale GGT und Serum-PO4-Spiegel. Der Serumkalziumspiegel ist in der Regel normal, kann aber wegen Immobilisation oder Hyperparathyreoidismus erhöht sein. Wenn die AP nicht erhöht ist, oder unklar ist, ob die Erhöhung aus dem Knochen kommt (d. h. wenn die GGT im Verhältnis zur AP erhöht ist), kann die knochenspezifische Fraktion bestimmt werden. Serummarker des Knochenumsatzes wie Prokollagen Typ I intaktes N-terminales Propeptid (PINP) und C-Telopeptid-Cross-Links (CTX), können erhöht sein (2). Gelegentlich hilft eine erhöhte katabole Aktivität des Knochens, wie sie durch erhöhte Urinmarker des Knochenkollagenumsatzes (z.B. Pyridinolin-Vernetzungen) gezeigt wird, einen erhöhten Knochenumsatz zu bestätigen.

Tipps und Risiken

  • Bei älteren Erwachsenen mit erhöhter AP, aber normalem GGT-Spiegel ist an Morbus Paget des Knochens zu denken.

Diagnosehinweis

  • 2. Shankar S, Hosking DJ: Biochemical assessment of Paget's disease of bone. J Bone Miner Res 21 Ergänzung 2: P22-P27, 2006. doi: 10.1359/jbmr.06s204.

Therapie

  • Unterstützende Maßnahmen bei Symptomen und Komplikationen

  • Bisphosphonate, wenn die Krankheit in Knochen symptomatisch oder aktiv ist, bei denen die Gefahr von Komplikationen besteht

Die unterstützende Behandlung der Paget-Krankheit des Knochens umfasst Analgetika oder NSARs gegen Schmerzen. Orthopädische Hilfsmittel können Gangabnormalitäten durch Verbiegung der unteren Extremitäten ausgleichen. Bei manchen Patienten bedarf es der chirurgischen Intervention (z. B. Hüft- oder Kniegelenkersatz, Dekompression des Knochenmarks). Eine Gewichtsabnahme sollte angestrebt und Bettruhe vermieden werden.

Lokalisierte, asymptomatische Erkrankungen müssen möglicherweise nicht behandelt werden.

Medikamentöse Therapie

Die medikamentöse Therapie unterdrückt die Aktivität der Osteoklasten. Sie ist in folgenden Fällen indiziert:

  • um Komplikationen zu verhindern oder ihr Fortschreiten zu verzögern (z. B. Hörverlust, Deformierung, Osteoarthritis, Paraparese oder Paraplegie im Zusammenhang mit Morbus Paget der Wirbelkörper oder andere neurologische Defizite, insbesondere bei einem chirurgischen Kandidaten in schlechter Verfassung);

  • um Schmerzen zu behandeln, die eindeutig durch den Morbus Paget bedingt sind und nicht durch andere Ursachen (z. B. Arthrose);

  • um Blutungen, die während eines orthopädischen Eingriffs auftreten können, zu verhindern oder zu minimieren;

  • um eine übermäßige Osteoklastenaktivität zu unterdrücken, wenn die alkalische Phosphatase im Serum (knöchernen Ursprungs) > 2-Fache des normalen Wertes beträgt, auch bei Fehlen von Symptomen.

Obwohl das Fortschreiten der Krankheit verzögert werden kann, sind bestehende Defizite (z. B. Deformierung, Arthrose, Hörverlust, neurales Impingement) nicht reversibel.

Unterschiedliche Bisphosphonate sind erhältlich und sind Medikamente der Wahl (siehe Tabelle: Medikamentöse Therapie des Morbus Paget). Die Aminobisphosphonate (Bisphosphonate mit einem zusätzlichen Stickstoffatom), insbesondere Zolendronat, unterdrücken effektiver Marker der Krankheitsaktivität und sorgen für eine längere Ansprechzeit (3). Amino-Bisphosphonate sind die Erstlinientherapie für die Paget-Knochenkrankheit, während die einfachen Bisphosphonate (Bisphosphonate ohne ein zusätzliches Stickstoffatom) eine Zweitlinientherapie darstellen.

Synthetisches Lachscalcitonin ist eine Alternative zu den Bisphosphonaten bei Patienten mit Intoleranz oder Resistenz auf diese. Bei Patienten mit Kontraindikationen für Bisphosphonate deuten Fallberichte darauf hin, dass Denosumab auch eine Alternative zu Bisphosphonaten sein kann (4).

Da der Knochenumsatz erhöht ist, sollten die Patienten eine ausreichende Zufuhr von Kalzium und Vitamin D sicherstellen, häufig werden Nahrungsergänzungsmittel benötigt.

Tabelle
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Medikamentöse Therapie des Morbus Paget

Medikament

Dosierung

Kommentare

Alendronat*

40 mg p.o. einmal tägl. für 6 Monate

als Einzeldosis nach dem Aufstehen am Morgen, mindestens 30 min vor dem Essen

First-Line-Therapie

Etidronat

5–10 mg/kg p.o. einmal tägl. für 6 Monate; höhere Dosen (11–20 mg/kg p.o. einmal tägl. für 3 Monate) können bei hochaktiver Erkrankung erforderlich sein

als Einzeldosis auf nüchternen Magen, mindestens 2 h vor oder nach dem Essen; kann nach einer Pause von 3–6 Monaten wiederholt werden falls nötig

Second-Line-Therapie aufgrund einer gestörten Mineralisierung

Pamidronat*

30 mg i.v. einmal tägl. über 4 h an 3 aufeinanderfolgenden Tagen oder einmal90 mg i. v.

Patienten mit Intoleranz auf orale Bisphosphonate; bei Patienten mit resistenter Erkrankung kann häufiger dosiert werden

Kann bei klinischer Indikation wiederholt werden.

First-Line-Therapie

Risedronat*

30 mg p.o. einmal tägl. für 2 Monate

Einnahme wie bei Alendronat

First-Line-Therapie

Tiludronat

400 mg p.o. einmal tägl. für 3 Monate

Einnahme wie bei Alendronat

Second-Line-Therapie

Zoledronat*

5 mg i.v. als einzelne 15-minütige Infusion

Patienten mit Intoleranz auf orale Bisphosphonate

First-Line-Therapie

Synthetisches Lachscalcitonin

50–100 I.E. (0,25–0,5 ml) s.c. oder i.m. einmal tägl.

die Dosis wird gelegentlich ausgeschlichen auf 50 I.E. jeden zweiten Tag und vielleicht zwei- bis einmal wöchentliche Gaben nach einem günstigen Ansprechen (oft nach 1 Monat)

Indiziert für Patienten, die Bisphosphonate nicht vertragen.

* Zeigt ein Amino-Bisphosphonat (ein Bisphosphonat mit einem zusätzlichen Stickstoffatom) an.

In den USA ist es in intravenöser Form nicht verfügbar.

Behandlungshinweise

  • 3. Reid IR, Lyles K, Su G, et al: A single infusion of zoledronic acid produces sustained remissions in Paget disease: Data to 6.5 years. J Bone Miner Res 26(9):2261–2270, 2011. doi: 10.1002/jbmr.438.

  • 4. Reid IR, Sharma S, Kalluru R, Eagleton C: Treatment of Paget's disease of bone with denosumab: Case report and literature review. Calcif Tissue Int 99(3):322–325, 2016. doi: 10.1007/s00223-016-0150-6.

Wichtige Punkte

  • Der Morbus Paget des Knochens ist eine häufige und oft asymptomatische Anomalie, vor allem bei älteren Erwachsenen.

  • Komplikationen können Osteoarthritis, Frakturen, neurale Kompression, Osteosarkom und selten Hyperkalzämie sein.

  • Die Komplikationen der Bisphosphonatbehandlung der Paget-Knochenkrankheit schließen Hyperparathyreoidismus und Hypocalcämie ein.

  • Eine Bestätigung der Diagnose erfolgt in der Regel durch Röntgenaufnahmen, die Befunde zeigen wie Knochensklerose, grobe kortikale Trabekel oder kortikale Verdickung sowie Verformung oder Verdickung des Knochens.

  • Die Erstlinientherapie besteht in der Gabe von Zolendronat oder einem anderen neueren Bisphosphonat (Alendronat, Pamidronat oder Risedronat).

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