Leberzellkarzinom

Das hepatozelluläre Karzinom stellt in der Regel eine Komplikation einer Leberzirrhose dar.

Das Vorhandensein von HBV erhöht das Risiko eines hepatozellulären Karzinoms um > das 100-fache. Die HBV Infektion kann die maligne Transformation auch in Abwesenheit einer chronischen Hepatitis oder Zirrhose induzieren.

Jede Leberzirrhose kann ein hepatozelluläres Karzinom verursachen. Quantitativ besonders bedeutsam sind neben der Hepatitis B die Leberzirrhose in Folge einer chronischen Hepatitis C Virus (HCV)-Infektion, die Hämochromatose, die nichta-alkoholische Steatohepatitis (NASH) und die alkoholische Zirrhose. Ähnlich wie bei der HBV-Infektion kann sich bei Patienten nicht zirrhotischer nichtalkoholischer Steatohepatitis ein hepatozelluläres Karzinom entwickeln. Patienten mit einer Zirrhose als Folge anderer Erkrankungen haben ebenfalls ein erhöhtes Risiko.

Umweltkarzinogene können eine Rolle spielen, z. B. wird die Aufnahme von alfa-Toxin-kontaminierter Nahrung als zusätzlicher Risikofaktor für die hohe Inzidenz von hepatozellulärem Karzinom in den Subtropen angesehen.

In den meisten Fällen sind die Patienten asymptomatisch und die Tumoren werden bei einem Routine-Screening diagnostiziert. Patienten mit fortgeschrittenem hepatozellulären Karzinom können sich mit Bauchschmerzen, Gewichtsverlust, Raumforderung im rechten oberen Quadranten und unerklärlicher Verschlechterung vorstellen. Fieber kann auftreten. Bei einigen Patienten ist die erste Manifestation des hepatozellulären Karzinoms blutiger Aszites, Schock oder Bauchfellentzündung verursacht durch Blutung des Tumors. Selten besteht auch ein Gefäßgeräusch über der Leber.

Gelegentlich kommen systemische metabolische Komplikationen wie Hypoglykämie, Erythrozytose, Hyperkalzämie und Hyperlipidämie vor. Diese Komplikationen können klinisch manifest werden.

• Alpha-Fetoprotein (AFP)-Messung

• Imaging (Kontrastmittel gestützte Computertomographie, Ultraschall oder MRT)

Der klinische Verdacht auf ein Leberzellkarzinom besteht, wenn

• eine vergrößerte Leber tastbar ist

• sich eine ungeklärte Dekompensation einer chronischen Lebererkrankung entwickelt

• eine bildgebende Untersuchung, die aus anderen Gründen durchgeführt wird, vor allem, wenn der Patient eine Leberzirrhose hat, eine Masse im rechten oberen Quadranten des Bauches zeigt

Durch Screening-Programme können jedoch zahlreiche hepatozelluläre Karzinome noch vor Auftreten der ersten Symptome entdeckt werden.

Grundlage der Diagnose sind Kontrastmittel- gestützte bildgebende Verfahren und ggf. die Biopsie. AFP wird vor allem zur Verlaufsbeurteilung eingesetzt. Bei Erwachsenen signalisiert AFP eine Dedifferenzierung von Hepatozyten, die am häufigsten auf ein Leberzellkarzinom hindeutet; 40 bis 65% der Patienten mit dem Krebs haben hohe AFP-Spiegel (> 400 ng/mL [400 mcg/l). Hohe Werte sind ansonsten selten; Ausnahme ist das Teratokarzinom des Hodens, ein sehr viel seltenerer Tumor. Niedrigere AFP-Spiegel sind weniger spezifisch und können bei hepatozellulärer Regeneration (z. B. einer Hepatitis) auftreten. Weitere Bluttests, wie AFP-L3 (ein AFP-Isoform) und des-Gamma-Carboxyprothrombin, werden als Marker für die Früherkennung des hepatozellulären Karzinoms untersucht.

Abhängig von den lokalen Vorlieben und Möglichkeiten können die zunächst angewandten bildgebenden Verfahren eine kontrastverstärkte Computertomographie, Ultraschalluntersuchung oder MRT sein. Die Kontrastmittelaufnahme muss als Drei-Phasen-Protokoll angeordnet werden, da die dritte oder verzögerte Kontrastmittelphase für die radiologische Diagnose eines hepatozellulären Karzinoms unerlässlich ist. Eine Leberarteriographie kann gelegentlich bei unklaren Fällen weiterführen und auch dazu dienen, die Gefäßanomalie vor einer Ablation oder einem geplanten operativen Vorgehen zu analysieren.

Radiologische Kriterien, bekannt als LI-RADS (liver imaging reporting and data system), werden verwendet, um das hepatozelluläre Karzinom (HCC) mit hoher Sensitivität zu diagnostizieren. Zu den wichtigsten radiologischen Merkmalen gehören das Vorhandensein einer arteriellen Hyperanreicherung, einer Pseudokapsel um die Läsion, die Auswaschung des Kontrasts bei der verzögerten Bildgebung und das Intervallwachstum der Läsion gegenüber dem vorherigen Scan (1).

Wenn bildgebende Verfahren charakteristische Befunde liefern und eine Leberzirrhose vorliegt, wird die Diagnose als eindeutig angesehen. In seltenen Fällen ist jedoch eine Leberbiopsie, oft unter Verwendung von Ultraschall oder CT, für die endgültige Diagnose indiziert.

• Transplantation, wenn die Tumoren die Mailand-Kriterien erfüllen (ein Tumor < 5 cm oder drei Tumoren < 3 cm ohne Gefäßinvasion und Alpha-Fetoprotein < 500 mcg/l).

Die Behandlung des hepatozellulären Karzinoms hängt von seinem Stadium (1) und dem zugrunde liegenden Schweregrad der Lebererkrankung ab.

Für einzelne Tumoren < 5 cm oder ≤ 3 Tumore, die alle ≤ 3 cm sind, und die auf die Leber ohne mikrovaskuläre Invasion begrenzt sind, und wenn das AFP < 500 mcg/l ist, scheint die Lebertransplantation eine genau so gute Prognose wie eine Lebertransplantation, die nicht aufgrund einer Krebsdiagnose durchgeführt wird. Eine Lebertransplantation kann kurativ sein. Diese Mailand-Kriterien werden verwendet, um Patienten mit einem hepatozellulären Karzinom zu identifizieren, die gute Kandidaten für eine Lebertransplantation sind (2). Die Richtlinien der American Association für das Studium der Lebererkrankungen (AASLD) 2018 verwenden auch die Mailand-Kriterien für die Auswahl von Patienten für eine Lebertransplantation (3).

Bei ausgewählten Patienten mit singulären Tumoren < 5 cm und ohne portale Hypertonie ist die chirurgische Resektion potenziell kurativ, mit 5-Jahres-Überlebensraten von 60 bis 80%.

Ablative Behandlungen (z. B. transhepatische arterielle Chemoembolisation [TACE], Embolisation mit Yttrium 90 Mikrokügelchen [selektive interne Strahlentherapie oder SIRT], Radiofrequenzablation) sind wirksame palliative Ansätze, die das Tumorwachstum verlangsamen; sie werden zudem als "Bridging" bei Patienten eingesetzt, die auf eine Lebertransplantation warten. Bei kleinen Tumoren < 2 cm ist die Radiofrequenzablation (RFA) potenziell kurativ.

Ist der Tumor groß (> 5 cm), multifokal, in die Pfortader eingedrungen oder metastasiert (d. h. im Stadium III oder höher), ist eine Transplantation nicht sofort möglich. Mit einer Kombination aus lebergerichteter Therapie (z. B. transhepatische arterielle Chemoembolisation [TACE] und systemische Chemotherapie) kann jedoch eine Untergruppe von Patienten auf die Mailand-Kriterien heruntergestuft werden und kommt dann möglicherweise für eine erneute Lebertransplantation in Frage. Die Behandlung des fortgeschrittenen HCC wird am besten in einem multidisziplinären Tumorboard besprochen. Für fortgeschrittene hepatozelluläre Karzinome erfolgte die traditionelle systemische Therapie mit Sorafenib, das die Behandlungsergebnisse nur mäßig verbessert, mit einem medianen Überleben von 10,7 Monaten im Vergleich zu 7,9 Monaten mit Placebo (4). Mehrere neue Chemotherapeutika verlängern das Überleben oder verursachen weniger Nebenwirkungen als Sorafenib; dazu gehören Lenvatinib, Regorafenib und Immuntherapien wie Atezolizumab plus Bevacizumab oder Tremelimumab plus Durvalumab. Das progressionsfreie Überleben war mit Lenvatinib höher als mit Sorafenib und stellt eine alternative Erstlinientherapie dar.

Systemische Therapien, einschließlich der Immuntherapie, entwickeln sich rasch weiter und versprechen bessere Ergebnisse bei HCC. Atezolizumab und Bevacizumab stehen als Kombinationstherapie für Patienten mit fortgeschrittenem HCC zur Verfügung, die zuvor keine systemische Therapie erhalten haben. Atezolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, ein Immun-Checkpoint-Inhibitor (PD-L1), während Bevacizumab ein monoklonaler Antikörper gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) ist. Es gibt immer mehr Belege dafür, dass diese beiden Medikamente die erste Wahl für die systemische Behandlung von HCC sind (5, 6). Eine große Metaanalyse, in der 6290 Patienten mit systemischer Erstlinien-Chemotherapie verglichen wurden, ergab eine bessere Gesamtüberlebenszeit mit Bevacizumab/Atezolizumab als mit Sorafenib, Lenvatinib oder Nivolumab (6). Unerwünschte Ereignisse waren zwischen den Behandlungsgruppen ähnlich. Die Leitlinien der American Society of Clinical Oncology für 2020 empfehlen Atezolizumab und Bevacizumab als Erstbehandlung für Patienten mit einer Lebererkrankung der Child-Pugh-Klasse A und dem ECOG-Status 0–1 (7).

Wegen des erhöhten Blutungsrisikos bei Atezolizumab und Bevacizumab sollten die Patienten vor Beginn der Therapie eine Varizenligatur erhalten. Eine Immuntherapie wird bei Patienten mit einem HCC-Rezidiv nach der Transplantation nicht empfohlen, da die Stimulation des Wirtsimmunsystems zu einer höheren Abstoßungsrate führen kann (8). Ein neues Regime kombiniert Tremelimumab, ein antizytotoxisches T-Lymphozyt-Protein 4 (oder "CTLA-4") mit Durvalumab (ein Anti-PD-L1). In der Himalaya-Studie verbesserte Tremelimumab plus Durvalumab die Überlebensrate stärker als eine Sorafenib-Monotherapie in der Erstlinie (9). Diese Kombination ist jetzt für Patienten mit inoperablem HCC verfügbar und wird häufig als Alternative für Patienten mit Child-Pugh-Zirrhose der Klasse A und ausgezeichnetem Leistungsstatus eingesetzt, die Bevacizumab nicht erhalten können.

Die prophylaktische Impfung gegen HBV führt zur messbaren Verminderung der Inzidenz des hepatozellulären Karzinoms, v. a. in Endemiegebieten. Die Verhinderung der Entwicklung einer Zirrhose jeglicher Ursache (z. B. durch Behandlung der chronischen Hepatitis C, die frühzeitige Erkennung der Hämochromatose, Prävention und Behandlung des metabolischen Syndroms, oder Behandlung der Alkoholismus) kann auch eine signifikante Wirkung haben.

Die folgenden englischsprachigen Quellen können nützlich sein. Bitte beachten Sie, dass das MSD-Manual nicht für den Inhalt dieser Quellen verantwortlich ist.

1. American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) Guidelines for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma: American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) Guidelines for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma Die neuesten Leitlinien und Ziele für die Behandlung von hepatozellulärem Karzinom.